MAREVAN

Toimeained: varfariin

Ravimi vorm: tablett

Ravimi tugevus: 3mg 100TK

Retseptiravim

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Ravimi patsiendi infolehe PDF



Ravimi omaduste kokkuvõte

Ravimi omaduste kokkuvõtte PDF

1. Ravimpreparaadi nimetus

MAREVAN 3 mg tablett
MAREVAN FORTE 5 mg tablett

2. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

3 mg tablett sisaldab 3 mg varfariinnaatriumi.
5 mg tablett sisaldab 5 mg varfariinnaatriumi.

INN. Warfarinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: 3 mg tablett sisaldab laktoosmonohüdraati, mis vastab 85,1 mg
laktoosile.
5 mg tablett sisaldab laktoosmonohüdraati, mis vastab 84,6 mg laktoosile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. Ravimvorm

Tablett.

4. Kliinilised andmed

4.1. Näidustused

• Süvaveenide tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia profülaktika ja ravi.
• Müokardiinfarkti sekundaarne profülaktika ja trombemboolia tüsistuste (insult või süsteemne
trombembolism) profülaktika pärast müokardiinfarkti.
• Trombemboolia tüsistuste (insult või süsteemne trombembolism) profülaktika kodade
fibrillatsiooniga, südameklapi probleemidega või südameklapiproteesiga patsientidel.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Protrombiini aktiivsuse (INR) eesmärgilised väärtused suukaudse antikoagulantravi korral:

Trombemboolsete tüsistuste vältimine südameklappide proteesimise järgselt: INR 2,5…3,5.

Ülejäänud näidustused: INR 2,0…3,0.

Täiskasvanud:

Normkaalulistele täiskasvanutele, kelle protrombiini aktiivsuse lähteväärtus on alla 1,2, manustatakse
kolmel järjestikusel päeval 10 mg varfariini. Seejärel jätkatakse annustamist allpool toodud tabeli järgi,
lähtudes neljandal ravipäeval teostatud protrombiini aktiivsuse määramise tulemusest.

Ambulatoorsetel haigetel ja kaasasündinud C-proteiini või S-proteiini defitsiidiga haigetel (vt lõigud 4.4 4.8) on soovitatavaks algannuseks 5 mg varfariini (*) kolmel järjestikusel päeval. Seejärel jätkatakse
annustamist alltoodud tabeli järgi, lähtudes neljandal ravipäeval teostatud protrombiini aktiivsuse
määramise tulemusest.

Eakatel ja normist väiksema kehakaaluga patsientidel ning neil, kellel on INR lähteväärtus on alla 1,2 või
patsientidel, kellel esineb haigus (vt lõik 4.4) või ravi (vt lõik 4.5), mis võivad mõjutada antikoagulantravi
efektiivsust, on soovitatavaks algannuseks 5 mg varfariini (*) kahel järjestikusel päeval. Seejärel
jätkatakse annustamist alltoodud tabeli järgi, lähtudes kolmandal ravipäeval teostatud INR-mõõtmise
tulemusest.

Ravipäev
INR väärtus
Varfariini annus, mg/ööpäevas
1.
- 10 (5*)
2.
- 10 (5*)
3.
<2,0
10 (5*)
2,0 kuni 2,4
2,5 kuni 2,9
3,0 kuni 3,4
2,5
3,5 kuni 4,0
1,5
>4,0
jätke üks päev vahele
4. kuni 6.
<1,4
10
1,4 kuni 1,9
7,5
2,0 kuni 2,4
2,5 kuni 2,9
4,5
3,0 kuni 3,9
4,0 kuni 4,5
jätke üks päev vahele, seejärel 1,5
>4,5
jätke kaks päeva vahele, seejärel 1,5
7. ja edasi

Nädalane varfariini annus:
1,1 kuni 1,4
suurendage 20%
1,5 kuni 1,9
suurendage 10%
2,0 kuni 3,0
jätke annus samaks
3,1 kuni 4,5
vähendage annust 10%
>4,5
jätke annus vahele, kuni INR<4,5; seejärel
jätkake 20% väiksema annusega.

Protrombiini aktiivsust määratakse iga päev, kuni saavutatakse stabiilne soovitud väärtus, tavaliselt kulub
selleks 5 kuni 6 päeva ravi alustamisest. Seejärel pikendatakse järk-järgult INR-i määramise intervalle
kuni ühe korrani iga 4 nädala järel. Kui protrombiini aktiivsuse väärtustes esinevad suured kõikumised või
kui patsiendil on maksahaigus või haigus, mis mõjutab K-vitamiini imendumist, peab protrombiini
aktiivsuse määramise intervall olema lühem kui neli nädalat. Ka uute ravimite ordineerimisel või
varasemalt kasutatavate ravimite ärajätmisel tuleb protrombiini aktiivsust sagedamini kontrollida.
Pikaajalisel tarvitamisel korrigeeritakse eelpooltoodud tabelist lähtuvalt varfariini nädalast annust. Kui
annust on vaja muuta, tuleks protrombiini aktiivsust uuesti kontrollida 1 või 2 nädalat pärast annuse
korrigeerimist. Seejärel võib kahe määramise vahelise intervalli taas nelja nädalani pikendada.

Lapsed:

Antikoagulantravi alustamise ja järelkontrollid viivad laste puhul läbi pediaatrid.
Annustamisel tuleks lähtuda alltoodud tabelist.

I 1. päev
Kui INR-i lähteväärtus on 1,0 kuni 1,3, siis
on varfariini suukaudne küllastusannus
0,2 mg/kg
II Küllastuspäevad (2. kuni 4. päev), kui Tegevus:
INR on:

1,1 kuni 1,3
Korrata küllastusannust
1,4 kuni 1,9
50% küllastusannusest
2,0 kuni 3,0
50% küllastusannusest
3,1 kuni 3,5
25% küllastusannusest
>3,5
Jätke annus vahele kuni INR<3,5, seejärel
alustage 50% eelmisest väiksema annusest
III Säilitusannused, kui INR on:
Tegevus (nädalane annus):
1,1 kuni 1,4
Suurendage 20%
1,5 kuni 1,9
Suurendage 10%
2,0 kuni 3,0
Jätke annus samaks
3,1 kuni 3,5
Vähendage 10%
>3,5
Jätke annus vahele kuni INR<3,5, seejärel
alustage uuesti eelmisest 20% võrra väiksema
annusega

Plaaniline kirurgia

Pre-, peri- ja postoperatiivne antikoagulantravi toimub järgmise skeemi kohaselt (kui vere hüübivust on
vaja kiiresti suurendada, vt lõik 4.9):

Nädal enne plaanilist operatsiooni määrake INR.

Lõpetage varfariini manustamine 1 kuni 5 päeva enne operatsiooni. Kui patsiendil on tõsine
tromboosirisk, manustatakse profülaktiliselt subkutaanselt madalmolekulaarset hepariini.

Varfariinravi pausi kestus sõltub protrombiini aktiivsuse väärtusest. Varfariinravi lõpetada:

• 5 päeva enne operatsiooni, kui INR>4,0
• 3 päeva enne operatsiooni, kui INR = 3,0 kuni 4,0
• 2 päeva enne operatsiooni, kui INR = 2,0 kuni 3,0.

Operatsioonile eelneval õhtul määrake INR. Kui INR>1,8, manustatage suukaudselt või intravenoosselt
0,5 kuni 1 mg K-vitamiini.

Operatsioonipäeval tuleb kaaluda fraktsioneerimata hepariini infusiooni või madalmolekulaarse hepariini
profülaktilise manustamise vajadust.

5.-7. operatsioonijärgse päevani jätkatakse koos taasalustatud varfariini manustamisega ka subkutaanse
madalmolekulaarse hepariini manustamist.

Väiksemate operatsioonide korral taasalustatakse varfariini säilitusannuse manustamist operatsioonipäeva
õhtust, suuremate operatsioonide korral aga samast päevast, kui patsient saab süüa.

Eakad: Eakad patsiendid vajavad väiksemaid annuseid kui nooremad täiskasvanud. Vanus ei mõjuta
varfariini farmakokineetikat. Vajadus annuse vähendamiseks tuleneb farmakodünaamilistest muutustest.

Neerufunktsiooni kahjustus: Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid võivad vajada varfariini annuste
vähendamist või suurendamist, sõltuvalt kaasnevatest haigustest (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus: Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid võivad vajada varfariini annuste
vähendamist. Maksafunktsiooni kahjustuse korral võib varfariini toime tugevneda, kuna hüübimisfaktori
süntees on inhibeeritud ja varfariini metabolism on vähenenud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.3. Vastunäidustused

• Raseduse esimene trimester ja neli viimast rasedusnädalat (vt ka lõik 4.6)
• Kalduvus verejooksudele (von Willebrandi tõbi, hemofiiliad, trombotsütopeenia ja trombotsüütide
funktsiooni häired)
• Raske maksapuudulikkus ja maksatsirroos
• Ravimata või ravile allumatu hüpertensioon
• Hiljutine intrakraniaalne verejooks anamneesis. Haigusseisundid, mis soodustavad intrakraniaalse
verejooksu teket, näiteks ajuarterite aneurüsmid
• Tasakaaluhäired
• Neurokirurgilised või silmaoperatsioonid
• Haigusseisundid, mis soodustavad seedetrakti või urogenitaaltrakti verejooksude teket, nagu näiteks
seedetrakti verejooks anamneesis, divertikuliit, pahaloomulised kasvajad
• Infektsioosne endokardiit (vt ka lõik 4.4) või vedelik perikardiõõnes.
• Dementsus, psühhoosid, alkoholism või teised seisundid, mille korral ravijuhiste järgimine patsiendi
poolt võib olla ebaadekvaatne ja antikoagulantravi ei saa ohutult läbi viia.
• Ülitundlikkus varfariini või ravimi mõne abiaine suhtes.

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused ja ettevaatusnõud kasutamisel

Kui antitrombootiline toime on vaja saavutada kiiresti, tuleb alustada hepariinraviga. Hepariini
manustamist jätkatakse koos varfariiniga vähemalt esimese 5...7 ravipäeva vältel, kuni INR on olnud
soovitud väärtusel (vt lõik 4) vähemalt kahel järjestikusel päeval.

Varfariini võtmisel koos teiste ravimite, taimsete ravimite või toidulisanditega on suur oht koostoimete
tekkeks. Teiste ravimitega ravi alustamisel või lõpetamisel on seetõttu soovitatav intensiivsem varfariini
ravivastuse monitoorimine (vt lõik 45).

CYP2C9 ja VKORC1 alleeli geneetilised variatsioonid mõjutavad teadaolevalt varfariini ravivastust ja
annustamisvajadust. Need erinevused üksikisikute ja etniliste rühmade vahel võivad olla päris suured.
Võimalik, et annuseid tuleb kohandada vastavalt patsiendi genotüübile. Patsiendid, kes kuuluvad CYP2C9
aeglaste metaboliseerijate hulka, vajavad üldjuhul väiksemaid alg- ja säilitusannuseid (vt lõik 5.2).

Resistentsust varfariini suhtes on täheldatud vaid väga harvadel juhtudel. Nimetatud patsiendid on
raviefekti saavutamiseks vajanud 5 kuni 20-kordseid varfariiniannuseid. Kui patsiendi reaktsioon ravile
on nõrk, tuleb esmalt välistada selle tõenäolisemad põhjused - ravijuhiste mittejälgimine patsiendi poolt,
koostoimed teiste ravimite või toiduga, samuti laborivead.

Et hoida ära kumariinnekroosi (vt lõik 4.8), tuleb antitrombootiliste C-proteiini või S-proteiini defitsiidiga
haigetel alustada antikoagulantravi hepariiniga. Hepariiniga samaaegselt manustatud varfariini
küllastusannused ei tohiks ületada 5 mg. Hepariini tuleks koos varfariiniga manustada vähemalt 5 kuni
7 päeva vältel.

Eriti ettevaatlik tuleb olla eakate patsientide ravimisel varfariiniga. Enne ravi algust tuleb hinnata selliste
patsientide kuuletuvust ja võimeid järgida täpselt ravijuhiseid. Koos vanuse tõusuga väheneb ka varfariini
metabolism maksas ning verehüübimisfaktorite sünteesimise võime, mille tulemuseks võib olla varfariini
ülemäärane toime. Seetõttu tuleb eakatel patsientidel varfariinravi alustada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Kirurgiliste protseduuride läbiviimisel tuleb olla ettevaatlik, INR väärtust tuleb kohandada tasemeni, mis
sobib protseduuri läbiviimiseks.

Dieedis tuleb hoiduda drastilistest muutustest, sest toiduga saadava vitamiin K kogused võivad mõjutada
varfariinravi tulemust. Ravi võivad mõjutada taimetoitlus, ekstreemne dieedipidamine, depressioon,
oksendamine, kõhulahtisus, steatorröa ja malabsorptsioon muudel põhjustel.

Kui varfariinravi ajal tekib veritsus, siis sõltumata INR tasemest tuleb mõelda lokaalsele etioloogiale.
Seedetrakti veritsuse taga võib olla haavand või kasvaja, kuse-suguteede veritsuse põhjuseks võib olla
infektsioon või kasvaja.

Hüpertüreoos, palavik ja dekompenseeritud südamepuudulikkus võivad varfariini toimet tugevdada.
Hüpotüreoosi korral võib varfariini toime omakorda nõrgeneda. Maksafunktsiooni mõõduka languse
korral varfariini toime tugevneb. Neerupuudulikkuse ja nefrootilise sündroomi korral suureneb varfariini
vaba fraktsiooni sisaldus veres, mis sõltuvalt kaasnevatest haigustest võib viia nii varfariini toime
tugevnemisele kui ka vähenemisele. Kõigil eelpoolnimetatud juhtudel tuleb hoolikalt jälgida haige
kliinilist seisundit ja INR väärtusi.

Tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkus või
glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Varfariin on enantiomeeride segu. R-varfariini metabolism toimub peamiselt CYP1A2 ja CYP3A4
vahendusel. S-varfariin metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel.

Ravimid, mis on nende tsütokroomide substraadid või pärsivad nende aktiivsust, võivad suurendada
varfariini kontsentratsiooni plasmas ning INR väärtust, suurendades võimalikku veritsusohtu. Nende
ravimite samaaegsel manustamisel on võimalik, et varfariini annuseid tuleb vähendada ning INR taset
tuleb sagedamini kontrollida.

Teisalt ravimid, mis indutseerivad mainitud metaboolseid radasid, võivad vähendada varfariini
kontsentratsiooni plasmas ning INR väärtust, mis võib viia toime nõrgenemiseni. Nende ravimite
samaaegsel manustamisel on võimalik, et varfariini annuseid tuleb suurendada ning INR taset tuleb
sagedamini kontrollida.

Järgnevas tabelis on kokku võetud teiste ravimite oodatav mõju varfariini toimele.

Koostoimet põhjustav ravim
Mõju ravi alustamisel
Mõju ravi lõpetamisel*
CYP1A2, CYP2C9 või CYP3A4 Varfariini kontsentratsioon
Varfariini kontsentratsioon
indutseerijad
plasmas väheneb, subterapeutilise plasmas suureneb,
annustamise oht.
supraterapeutilise annustamise
oht.
CYP1A2, CYP2C9 või CYP3A4 Varfariini kontsentratsioon
Varfariini kontsentratsioon
inhibeerijad (substraadid)
plasmas suureneb,
plasmas väheneb, subterapeutilise
supraterapeutilise annustamise
annustamise oht
oht.
* Ainete puhul, mis käituvad indutseerijatena, võib toime püsida veel mitu nädalat pärast ravi lõpetamist.

Osa ravimeid, nagu näiteks kolestüramiin - mõjutavad varfariini imendumist ja enterohepaatilist
retsirkulatsiooni. Epilepsia- ja tuberkuloosiravimid intensiivistavad ning amiodaroon ja metronidasool
pärsivad varfariini metabolismi maksas. Arvesse tuleb võtta ka nimetatud ravimite ärajätmisel tekkida
võivat varfariini vähenenud või ülemäärast toimet. Varfariin võib vabaneda seotusest plasmavalkudega,
mis suurendab vaba fraktsiooni sisaldust plasmas, mistõttu varfariini metabolism maksas ja eliminatsioon
intensiivistuvad ja varfariini toime väheneb juhul kui haigel ei esine maksafunktsiooni langust. Ravimid,
mis mõjutavad trombotsüüte ja vere hüübivust (nagu näiteks atsetüülsalitsüülhape, klopidrogreel,
tiklopidiin, dipüridamool, enamik mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid) võivad koos varfariiniga
manustamisel esile kutsuda farmakodünaamilise koostoime ja soodustada tõsiste verejooksude teket. Vere
hüübivust vähendavad ka suurtes annustes manustatud penitsilliinid. Anaboolsed steroidid, asapropasoon,
erütromütsiin ja mõned tsefalosporiinid vähendavad otseselt K-vitamiinist sõltuvate vere
hüübimisfaktorite sünteesi ja potentseerivad varfariini toimet. Toiduga saadav rikkalik kogus K-vitamiini
vähendab varfariini toimet. K-vitamiini vähenenud imendumine, näiteks kõhulahtisuse korral, tugevdab
varfariini toimet. Patsiendid, kes ei saa oma igapäevase toiduga piisavas koguses K-vitamiini, sõltuvad
seedetraktis leiduvate bakterite poolt produtseeritud K -vitamiinist. Nimetatud patsientidel võivad paljud
2
antibiootikumid põhjustada K -vitamiini sünteesi vähenemise, mis omakorda võib tõsta varfariini toimet.
2
Alkoholi tarbimine suurtes kogustes koos samaaegselt esineva maksafunktsiooni langusega potentseerib
varfariini toimet. Ka toonikumides leiduv hiniin võib varfariini toimet tugevdada.

Jõhvikamahl ja teised jõhvikatooted võivad varfariini toimet tugevdada ja seetõttu peaks vältima nende
samaaegset kasutamist.

Kui varfariinravi saav patsient vajab lühiaegselt mõnda valuvaigistit, siis soovituslikult võiks nendeks olla
paratsetamool või opiaadid.

Varfariin võib potentseerida sulfonüüluurea rühma kuuluvate suukaudsete diabeediravimite toimet.

Järgmiste ravimite puhul on teatatud varfariini toimet muutvast mõjust:

Toimet tugevdavad:
Kõik mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) ja antikoagulandid
Analgeetikumid: dekstropropoksüfeen, paratsetamool (toime avaldub pärast 1...2-nädalast pidevat
kasutamist), tramadool
Antiarütmikumid: amiodaroon, propafenoon, kinidiin
Antibiootikumid: amoksitsilliin, asitromütsiin, tsefaleksiin, tsefamandool, tsefmenoksiin, tsefmetasool,
tsefoperasoon, tsefuroksiim, klooramfenikool, tsiprofloksatsiin, klaritromütsiin, doksütsükliin,
erütromütsiin, gatifloksatsiin, grepafloksatsiin, isoniasiid, latamoksef, levofloksatsiin, metronidasool,
moksifloksatsiin, nalidikshape, norfloksatsiin, ofloksatsiin, roksitromütsiin, sulfafurasool, sulfametisool,
sulfametoksasool-trimetoprim, sulfafenasool, tetratsükliin
Seentevastased ained: flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, mikonasool (ka suukaudne geel)
Podagraravimid: allopurinool, sulfiinpürasoon
Kasvajavastased ja immuunmoduleerivad ained: kapetsitabiin, tsüklofosfamiid, etoposiid, fluorouratsiil,
flutamiid, ifosfamiid, leflunomiid, mesna, metotreksaat, sulofenuur, tamoksifeen, tegafur, trastutsumab
Kardiovaskulaarsed ravimid: digoksiin, metolasoon, propranolool
Seedetrakti ravimid: tsimetidiin, omeprasool
Lipiidide ainevahetust reguleerivad ravimid: bezafibraat, klofibraat, fenofibraat, fluvastatiin, gemfibrosiil,
lovastatiin, simvastatiin
Vitamiinid: vitamiin A, vitamiin E
Muud: karboksüuridiin, kloraalhüdraat, kodeiin, disulfiraam, etakrüünhape, fluvoksamiid, gripivaktsiin,
interferoon alfa ja beeta, fenütoiin, proguanil, hiniin, (anaboolsed ja androgeensed) steroidhormoonid,
kilpnäärme hormoonid, troglitasoon, valproehape, zafirlukast.
On teateid, mis viitavad võimalusele, et noskapiin, samuti glükoosamiin nii koos kondroitiinsulfaadiga kui
ka ilma võivad suurendada INR väärtust varfariinravil patsientidel.

Toimet nõrgendavad:
Antibiootikumid: kloksatsilliin, dikloksatsilliin, flukloksatsilliin, naftsilliin, rifampitsiin
Epilepsiavastased ained: karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon
Kasvajavastased ja immuunmoduleerivad ained: azatiopriin, tsüklosporiin, merkaptopuriin, mitotaan
Anksiolüütilised rahustid, uinutid ja antipsühhootikumid: barbituraadid, kloordiasepoksiid
Diureetikumid: kloortalidoon, spironolaktoon
Muud: aminoglutetimiid, kolestüramiin, disopüramiid, griseofulviin, mesalasiin, nevirapiin, trasodoon,
vitamiin C.

Looduslikud ravimid võivad varfariini toimet kas tugevdada, näiteks hõlmikpuu (Gingko biloba),
küüslauk (Allium sativum), dong quai (Angelica sinensis, sisaldab kumariine), papaia (Carica papaya) ja
danšen (Salvia miltiorrhiza, vähendab varfariini eliminatsiooni), või vähendada, näiteks ženšenn (Panax
spp). Varfariini toimet võib vähendada ka liht-naistepuna (Hypericum perforatum) samaaegne kasutamine,
seda varfariini metaboliseerivate ensüümide aktiveerimise teel naistepuna poolt. Seetõttu ei tohi
naistepunaürti sisaldavaid looduslikke ravimeid koos varfariiniga kasutada. Varfariini metaboliseerivate
ensüümide aktivatsioon võib püsida kuni kaks nädalat pärast naistepunaürti sisaldavate preparaatide
kasutamise lõpetamist. Kui patsient juba kasutab naistepunaürti, tuleb kontrollida protrombiini aktiivsust
ja lõpetada preparaadi tarvitamine. INR tuleb kontrollida korduvalt, sest see võib naistepunaürdi
kasutamise lõpetamisel tõusta. Vajadusel tuleb varfariini annust korrigeerida.

Varfariinravi ajal tuleb toidulisandite kasutamisega olla ettevaatlik.

K-vitamiini sisaldavate toiduainete tarvitamine peab varfariinravi vältel olema võimalikult stabiilne.Kõige
rikkalikumaks K-vitamiini allikaks on rohelised juurviljad ja lehed, näiteks: rebasheina (amarantuse)
lehed, avokaado, brokoli, brüsseli kapsas, kapsas, canola õli, tuumkõrvits, murulauk, koriander, kurgikoor
(aga mitte kooritud kurk), endiivia, lehtkapsas, kiivi, aedsalat, piparmündilehed, lehtsinep, oliivõli,
petersell, herned, pistaatsiapähklid, spirulina (“sini-rohevetikas”), spinat, roheline sibul, sojaoad, sojaõli,
teelehed (ent mitte tee), naerilehed, allikkress.

Suitsetamine võib suurendada varfariini kliirensit ja suitsetajad võivad vajada pisut suuremaid annuseid
kui mittesuitsetajad. Suitsetamisest loobumine võib varfariini toimet võimendada. Seetõttu vajab
krooniline suitsetaja, kes loobub suitsetamisest, hoolikat INR jälgimist.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Varfariin läbib platsentat. Varfariin on vastunäidustatud raseduse esimesel trimestril, sest raseduse
algjärgus kasutamisel on teatatud teratogeensest toimest (loote varfariinisündroom ja KNS väärarengud).
Loote varfariinisündroomile on iseloomulikud nina hüpoplaasia, täpjas kondrodüsplaasia epifüüsides,
jäsemete hüpoplaasia, nägemisnärvi atroofia, mikrotsefaalia, vaimse arengu ja kasvupeetus, samuti kae,
mis võib põhjustada osalist või täielikku pimedust. Varfariini kasutamine on vastunäidustatud ka viimasel
neljal rasedusnädalal, sest kumariini derivaatide kasutamist seostatakse suurenenud riskiga verejooksude
tekkimiseks emal ja lootel ning loote surmaks, seda eriti sünnituse ajal. Kui vähegi võimalik, tuleb
varfariini kasutamisest hoiduda kogu raseduse ajal.
Erijuhtudel kaalub ravi alustamist kliiniline erialaspetsialist.

Varfariin ei eritu rinnapiima. Varfariini kasutamise ajal võib rinnaga toitmist jätkata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Varfariinil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Varfariinravi sagedamini teatatud (1-10%) kõrvaltoimeteks on verejooksud. Verejooksude koguarv on
umbes 8% aastas, mis koosneb väikestest verejooksudest (6% aastas), rasketest verejooksudest (1%
aastas) ja letaalsed (0,25% aastas). Kõige sagedasemaks intrakraniaalse verejooksu tekke iskifaktoriks on
ravimata või ravile allumatu hüpertensioon. Verejooksu oht suureneb, kui INR ületab oluliselt eesmärgilisi
väärtusi. Kui verejooks tekib eesmärgiliste INR väärtuste juures, on tavaliselt tegemist mingi kaasneva
haigusseisundiga, mis tuleks püüda kindlaks teha.
Teised sagedasemad kõrvaltoimed on iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Kumariinnekroos on varfariinravi harv (<0,1%) komplikatsioon, mille esialgseks väljenduseks on turse ja
tumedad nahakolded eelkõige alajäsemetel ja tuharatel, ent ka mujal. Mõne aja möödudes tekib
kahjustatud nahapiirkondades nekroos. 90% kumariinnekroosiga haigetest on naised. Nahakahjustused
ilmnevad 3. kuni 10. varfariinravi päeval ja nende tekkes mängib teatavat osa antitrombootiliste C-
proteiini ja S-proteiini suhteline defitsiit. Nimetatud proteiinide pärilik defitsiit võib soodustada
kumariinnekroosi teket. Seetõttu tuleb nimetatud patsientidel varfariinravi alustada koos hepariini
manustamisega ja varfariini väiksemate algannustega. Kui haigel tekib kumariinnekroos, tuleb varfariini
kasutamine koheselt katkestada ja jätkata hepariini manustamist, kuni nahakahjustused on paranenud või
armistunud.

Lillade varvaste sündroom on varfariinravi veelgi harvem komplikatsioon. Selle all kannatavad tavaliselt
mehed, kellel esineb ka arterioskleroos. Arvatakse, et varfariin põhjustab ateromatoossetes naastudes
verevalandusi, mille tulemuseks on mikroembolisatsioon. Varvaste ja jalatalla nahal on sümmeetriliselt
sinakad kolded, millega kaasneb põletav valutunne. Varfariinravi peab sel juhul katkestama ja
nahakahjustused paranevad aegamööda iseenesest.

Teised varfariinravi ajal harva ilmneda võivad kõrvaltoimed on vaskuliit, trahheaalne kaltsifikatsioon,
mööduv maksaensüümide aktiivsuse tõus, kolestaatiline hepatiit, mööduv alopeetsia, priapism,
kolesteroolemboolia ja allergilised reaktsioonid (ilmnevad tavaliselt nahalööbena).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Toksilisuse andmed on vasturääkivad. Lastel on võimalik toksiline annus 0,5 mg/kg. Väikseim letaalne
annus, millest on teatatud täiskasvanutel, oli 6...15 mg/kg.

Sümptomid: kõik sümptomid on tingitud koagulatsiooni häiretest. Verejooks on võimalik praktiliselt igast
elundist. Mõnikord on ainukeseks leiuks patoloogilised laboritulemused. Mõnel juhul on sümptomiteks
vähesed veritsused, nt limaskesta veritsused, hematuuria. Väljendunud intoksikatsioon võib põhjustada
näiteks hemoptüüsi, hematemeesi, meleenat, petehhiaid, ekhümoose, intrakraniaalset hemorraagiat,
hemorraagilist šokki.

Ravi: maoloputus ja aktiivsüsi manustamine, kuni see on asjakohane. Mitme päeva jooksul kontrollitakse
korduvalt INR taset. Hüübimisanalüüside ja kliiniliste sümptomite alusel manustatakse 1...4 korda
ööpäevas intravenoosselt 10 mg K vitamiini (alla 12-aastastele lastele pool annusest). Raske
intoksikatsiooni puhul manustatakse K vitamiini suuremaid annuseid ning tugeva verejooksu puhul
manustatakse plasmaülekandega hüübimisfaktorit (eelistatult värskelt külmutatud plasma) või
hüübimisfaktori kontsentraati (protrombiini kompleksi kontsentraati), lisaks on võimalik manustada
traneksaamhapet. Igal üksikjuhul tuleb kahtluse korral konsulteerida kohaliku hematoloogi või
mürgistuskeskusega. Antikoagulantravil patsientidele, kelle puhul ravimi toime täielik pööramine ei ole
eesmärgiks, manustatakse ainult hüübimisfaktoreid (ja K vitamiini ei manustata).

Varfariini poolväärtusaeg on 20...55 tundi. Seega nõuab üleannustamine patsiendi pikemat jälgimist ning
ravi K vitamiiniga. Alljärgnevas tabelis on kirjeldatud üleannustamise ravivõtteid:

Kliiniline olukord
Annuse kohandamine / muu ravi
Veritsust ei ole,
Ärge andke varfariini 1 päev. Kohandage annust.
INR>4
Veritsust ei ole,
Ärge andke varfariini 1...2 päeva. Kohandage annust.
INR>6
Kontrollige varsti uuesti INR väärtust.
Veritsust ei ole,
Kaaluda vitamiin K kasutamist. 1...2 mg s.c, i.v. või suukaudselt.
INR>8
Ärge andke varfariini 2 päeva. Kontrollige INR väärtust järgmisel päeval.
Kohandage annust.
Kerge veritsus
Ärge andke varfariini 1...2 päeva. Võite manustada K vitamiini nagu eespool
kirjeldatud.
Tugev verejooks
INR väärtus tuleb kiiresti viia vahemikku 1,5...1,6.

INR väärtuse viimiseks 7-lt 4-ni või 4-lt 2,2-ni on hinnanguliselt tarvis
värsket külmutatud plasmast koguses, mis vastab 10 ml/kg. Üks ühik
hüübimisfaktori kontsentraati vastab 1 ml plasmale. Toime algab otsekohe,
kuid väheneb 6 tunni pärast. Kui arvatakse, et varfariini toime kestab sellest
kauem, siis manustatakse 5...10 mg K vitamiini (i.v.) samaaegselt
plasma/hüübimisfaktori kontsentraadiga. Kui varfariinravi on kavas jätkata,
manustatakse K vitamiini väiksemas annuses (2...5 mg). K vitamiini toime
algab 6...12 tunni pärast, toime haripunkt saabub 24 tunni pärast.
Intoksikatsioon/mürgistus Verejooksu korral vt eespool.

10 mg vitamiin K 3...4 korda ööpäevas, kuni varfariini toime on eeldatavasti
likvideeritud. Ravi võib kesta mitmeid päevi.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Vitamiin K antagonistid. ATC-kood: B01AA03.

Varfariinnaatrium on sünteetiline kumariini tüüpi antikoagulant. Varfariinnaatrium on täielikult lahustuv
sool, mida saab manustada nii suukaudselt kui ka parenteraalselt.

Varfariini antikoagulatiivne toime tuleneb asjaolust, et see blokeerib konkureerivalt (vitamiin K
epoksiidreduktaasi ja vitamiin K reduktaasi ees) vitamiin K ja selle 2,3-epoksiidi redutseerimist
vitamiiniks KH2. Vitamiin KH2 on vajalik mõningatele vitamiin K-st sõltuvatele hüübimisvalkudele
(protrombiini faktorid VII, IX ja X), tagades karboksüleerimise gammaglutaamhappega ning seeläbi
aktiveerides hüübimisprotsessi. Loomulikud vitamiin K-st sõltuvad hüübimise inhibiitorid proteiin C ja
selle kofaktor proteiin S on samuti vastaval määral mõjutatud. Ravi varfariiniga inhibeerib vitamiin K
konversiooni, mille tulemusel maksas toodetakse ja eritatakse osaliselt karboksüleeritud ja
dekarboksüleeritud hüübimisvalku. Nende hüübimisvalkude poolväärtusaeg ulatub 4...7 tunnist (VII
faktor) 50 tunnini (II faktor). See tähendab, et hüübimissüsteem tasakaalustub alles mõnepäevase ravi
järel. Tromboosiennetust saab üldjuhul lugeda efektiivseks pärast viiepäevast ravi ning terapeutiline toime
kaob 4...5 päeva pärast ravi lõpetamist. Varfariini hüübimisvastase toime vastukaaluks saab kasutada
vitamiin K väikseid annuseid. Suured annused võivad aga viia varfariin-resistentsuse kujunemiseni, mis
võib püsida üle nädala. Varfariini toimet võivad mõjutada farmakodünaamilised ning farmakokineetilised
tegurid, nt imendumine ja metaboolne kliirens, st sama annuse kasutamisel võib erinevatel inimestel saada
erineva ravivastuse, kusjuures vähestel neist esineb resistentsus ning nad võivad vajada normaalsest
5...10 korda suuremaid annuseid; üksikud patsiendid võivad aga vajada väga väikeseid annuseid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Marevan ja Marevan Forte on (S)-varfariini ja (R)-varfariini ratseemiline segu. S-varfariini
antikoagulatiivne toime on ligikaudu 2...5 korda tugevam võrreldes R-vormiga. Varfariini kineetika ei ole
annusest sõltuv.

Imendumine
Varfariin imendub kiiresti ja täielikult.

Jaotumine
Varfariini jaotusmaht on suhteliselt väike, näiv jaotusmaht on 0,14 l/kg. Varfariini seonduvus valkudele
on kõrge, seonduvuse määr on 98...99%.

Eliminatsioon
Varfariini eliminatsioon toimub pea täielikult metabolismi teel, mille saaduseks on inaktiivsed
metaboliidid. (R)-varfariini metabolismis osalevad muuhulgas CYP1A2, CYP3A4 ja karbonüülreduktaas,
(S)-varfariini metabolism toimub peaaegu täielikult polümorfse ensüüm CYP2C9 vahendusel. CYP2C9
polümorfism, mis põhjustab arvestatavaid interindividuaalseid iseärasusi S-varfariini metaboliseerimise
võimes, tähendab, et sama annuse manustamisel võib saabuv S-varfariini kontsentratsioon kõikuda suurtes
piirides. R-varfariini poolväärtusaeg ulatub 37-st kuni 89 tunnini, S-varfariinil aga 21-st kuni 43 tunnini.
Uuringud radioaktiivselt märgistatud varfariiniga näitasid, et rohkem kui 90% manustatud annusest on
leitav uriinis, enamasti metaboliitidena. Varfariinravi lõpetamisel normaliseerub protrombiini tase ca
4...5 päevaga.

Patsientide erirühmad

Eakad: väheste olemasolevate andmete alusel võib väita, et varfariini farmakokineetika ei ole vanusest
sõltuv (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni kahjustus: Neerukliirens ei mõjuta ilmselt varfariini antikoagulatiivset toimet. Seega
puudub vajaduse annuste kohandamiseks neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus: Maksafunktsiooni kahjustus võib võimendada varfariini toimet, kuna
hüübimisfaktori süntees on inhibeeritud ja varfariini metabolism on vähenenud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsed on näidanud varfariini teratogeensust. Saadaval olevad prekliinilised ohtusandmed ei
väljenda analoogset informatsiooni inimesele.


6.
FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Želatiin
Magneesiumstearaat
Indigokarmiin (E132) (3 mg tabletid)
Erütrotsiin (E127) (5 mg tabletid)

6.2 Sobimatus teiste ainetega

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 tabletti polüetüleenpurgis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad..


7.
MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Soome


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

Marevan 3 mg tabletid: 116395
Marevan Forte 5 mg tabletid: 116495


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

04.10.1995/3.05.2011

10. TEKSTI LÄBIVATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2014

5. Farmakoloogilised andmed

6. Farmatseutilised andmed