KYTRIL

Granisetroon on näidustatud täiskasvanutel
- keemia- ja kiiritusraviga kaasneva ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja raviks;
- operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja raviks.

Granisetroon on näidustatud keemia- ja kiiritusraviga kaasneva hilise iivelduse ja oksendamise
ennetamiseks.

Granisetroon on näidustatud keemiaraviga kaasneva ägeda iivelduse ja oksendamise
ennetamiseks ja raviks lastel alates 2 aasta vanusest.

Keemia- ja kiiritusravist tingitud iiveldus ja oksendamine

Ennetamine (äge ja hiline iiveldus)
Granisetrooni süste- või infusioonilahust manustatakse annuses 1...3 mg
(10...40 mikrogrammi/kg) kas aeglase veenisisese süstena või lahjendatult veenisisese infusiooni
teel 5 minuti jooksul enne keemiaravi algust. Lahus tuleb lahjendada arvestusega 5 ml mg kohta.

Ravi (äge iiveldus)
Granisetrooni süste- või infusioonilahust manustatakse annuses 1...3 mg
(10...40 mikrogrammi/kg) kas aeglase veenisisese süstena või lahjendatuna veenisisese
infusiooni teel 5 minuti jooksul. Lahus tuleb lahjendada arvestusega 5 ml mg kohta.
Granisetrooni süste -või infusioonilahuse säilitusannuse võib järgnevalt manustada vähemalt 10
minuti pärast. 24 tunni jooksul manustatav maksimaalne annus ei tohi ületada 9 mg.

Kombinatsioon koos kortikosteroidiga
Parenteraalselt manustatud granisetrooni toimet võib suurendada kortikosteroidi veenisisese
lisaannuse manustamisega, nt 8...20 mg deksametasooni manustada enne tsütostaatikumiga ravi
alustamist või 250 mg metüülprednisolooni manustada enne keemiaravi algust ja vahetult pärast
keemiaravi lõppu.

Lapsed
Granisetrooni süste- või infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise ohutus ja efektiivsus
2-aastastel ja vanematel lastel keemiaraviga kaasneva ägeda iivelduse ja oksendamise
ennetamiseks ja raviks (kontrollimiseks) ning keemiaravist tingitud hilise iivelduse oksendamise ennetamiseks on hästi tõestatud. Annus 10...40 mikrogrammi/kg kehakaalu kohta
(kuni 3 mg) manustatakse veenisisese infusiooni teel, lahjendatuna 10...30 ml
infusioonivedelikus ja manustatuna 5 minuti jooksul enne keemiaravi algust. Vajadusel võib 24
tunni jooksul manustada ühe lisaannuse. Lisaannust ei tohi manustada enne, kui esimesest
infusioonist on möödunud vähemalt 10 minutit.

Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine
Granisetrooni süste- või infusioonilahust manustatakse annuses 1 mg (10 mikrogrammi/kg)
aeglase veenisisese süstena. 24 tunni jooksul manustatav maksimaalne annus ei tohi ületada
3 mg.

Ravimi kasutamisel operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise profülaktikaks peab
manustamine olema lõpetatud enne anesteesia induktsiooni.

Lapsed
Olemasolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta pole võimalik
anda. Puuduvad piisavad kliinilised andmed, et soovitada süstelahuse manustamist lastele
operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise vältimiseks ja raviks.

Patsientide erigrupid

Eakad inimesed ja neerukahjustus
Eakatel ega neerukahjustusega patsientidel ei ole erilised ettevaatusabinõud vajalikud.

Maksakahjustus
Hetkel puuduvad tõendid kõrvaltoimete suurema esinemissageduse kohta maksakahjustusega
patsientidel. Granisetrooni kineetika alusel, kuigi annuse korrigeerimine ei ole vajalik, tuleb
ravimit selles patsiendirühmas kasutada teatud ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Ravimit võib manustada aeglase veenisisese süstena (30 sekundi jooksul) või veenisisese
infusiooni teel, lahjendatuna 20...50 ml sobivas infusioonivedelikus ja manustada 5 minuti
jooksul.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Kuna granisetroon võib aeglustada soole motoorikat, tuleb alaägeda sooleobstruktsiooni
nähtudega patsiente granisetrooni manustamise järgselt jälgida.

Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s,
3
sealhulgas QT-intervalli pikenemist. Olemasolevate südame rütmihäirete või erutusjuhte
häiretega patsientidel võivad need põhjustada kliinilisi tagajärgi. Seetõttu peab olema ettevaatlik
patsientide puhul, kellel esinevad kaasuvad südamehaigused, kes saavad kardiotoksilist
keemiaravi ja/või kellel esinevad samaaegselt elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõik 4.5).

Kirjeldatud on ristuvat tundlikkust 5-HT antagonistidega (nt dolasetroon, ondansetroon).
3

Kytril on praktiliselt naatriumivaba, sest see sisaldab alla 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse
kohta (3 mg).

Teateid serotoniini sündroomi kohta on saadud 5-HT antagonistide kasutamisel üksinda, kuid
3
enamasti kombinatsioonis teiste serotonergiliste ravimitega (sh selektiivsed serotoniini
tagasihaarde inhibiitorid [SSRI-d] ja serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid [SNRI-
d]). Soovitatav on patsientide asjakohane jälgimine serotoniini sündroomi taoliste sümptomite
suhtes.

Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s,
3
sealhulgas QT-intervalli pikenemist. Patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi teadaolevalt
QT-intervalli pikendavate ja/või arütmogeensete ravimitega, võivad sellel olla kliinilised
tagajärjed (vt lõik 4.4).

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringutes pole täheldatud koostoimeid granisetrooni ning
bensodiasepiinide (lorasepaam), neuroleptikumide (haloperidool) või haavandtõve ravimitega
(tsimetidiin). Lisaks ei ole granisetrooni kasutamisel ilmnenud koostoimeid vähi raviks
kasutatavate emetogeensete kemoterapeutikumidega.

Anesteesias patsientidel ei ole spetsiifilisi koostoimete uuringuid läbi viidud.

Serotonergilised ravimid (nt SSRI-d ja SNRI-d): 5-HT antagonistide ja teiste serotonergiliste
3
ravimite (sh SSRI-d ja SNRI-d) samaaegse kasutamise järgselt on kirjeldatud serotoniini
sündroomi teket.

Rasedus
Granisetrooni kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest
ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on parem
vältida granisetrooni kasutamist raseduse ajal.

Imetamine
Ei ole teada, kas granisetroon või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei
ole granisetroonravi ajal rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus
Rottidel ei avaldanud granisetroon kahjulikku mõju reproduktsioonivõimele ega fertiilsusele.

Kytril'il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Ohutusandmete kokkuvõte
Granisetrooni kasutamisel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on peavalu ja
kõhukinnisus, mis võivad olla mööduvad. Granisetrooni puhul on kirjeldatud muutusi EKG-s,
sealhulgas QT-intervalli pikenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabeli kujul
Järgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on saadud granisetrooni ja teiste 5-HT antagonistide
3
kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest andmetest.

Esinemissageduse kategooriad on järgmised:
Väga sage: >1/10;
Sage: >1/100 kuni <1/10;
Aeg-ajalt: >1/1000 kuni <1/100;
Harv: >1/10 000 kuni <1/1000;
Väga harv: <1/10 000

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt
Ülitundlikkusreaktsioonid, nt anafülaksia, urtikaaria
Psühhiaatrilised häired
Sage
Unetus
Närvisüsteemi häired
Väga sage
Peavalu
Aeg-ajalt
Ekstrapüramidaalsed reaktsioonid
Aeg-ajalt
Serotoniini sündroom (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5)
Südame häired
Aeg-ajalt
QT-intervalli pikenemine
Seedetrakti häired
Väga sage
Kõhukinnisus
Sage
Kõhulahtisus
Maksa ja sapiteede häired
Sage
Maksa transaminaaside aktiivsuse tõus*
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt
Lööve
*Esines sarnase esinemissagedusega võrdlusravimit saanud patsientidel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s,
3
sealhulgas QT-intervalli pikenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on Kytril’i ja teiste serotonergiliste ravimite samaaegse
3
kasutamise järgselt kirjeldatud serotoniini sündroomi juhtusid (sealhulgas vaimse seisundi
muutused, autonoomne düsfunktsioon ja neuromuskulaarsed häired) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.
See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada
kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Granisetroonil spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel süstena tuleb rakendada
sümptomaatilist ravi. Granisetrooni on ühekordse süstena manustatud annustes kuni 38,5 mg,
mille tagajärjel tekkis kerge peavalu, kuid muid tagajärgi ei ilmnenud.

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5-HT )
3
antagonistid.
ATC-kood: A04AA02

Neuroloogilised mehhanismid, serotoniini vahendatud iiveldus ja oksendamine
Serotoniin on põhiline neurotransmitter, mis on seotud oksendamisega keemia- või kiiritusravi
järgselt. 5-HT retseptorid paiknevad kolmes kohas: uitnärvi lõpmetes seedetraktis ning ajutüve
3
oksekeskuse area postrema’s ja nucleus tractus solidarius’es asuvates kemoretseptorite trigger-
tsoonides. Kemoretseptorite trigger-tsoonid paiknevad neljanda ajuvatsakese kaudaalses osas
(area postrema). Sellel struktuuril puudub efektiivne hematoentsefaalne barjäär ning see tuvastab
emeetilised ained nii süsteemses vereringes kui ka tserebrospinaalvedelikus. Oksekeskus paikneb
ajutüve medullaarsetes struktuurides. See saab impulsse kemoretseptorite trigger-tsoonidest ning
uitnärvilt ja sümpaatilistelt närvidelt soolest.

Pärast kokkupuudet kiiritusega või tsütotoksiliste ainetega vabaneb serotoniin (5-HT) peensoole
limaskesta enterokromafiinrakkudest, mis külgnevad uitnärvi aferentsete neuronitega, millel
paiknevad 5-HT retseptorid. Vabanenud serotoniin aktiveerib 5-HT retseptorite kaudu
3
3
uitnärvirakke, mis lõpptulemusena viib tugeva oksendamiseni, mida vahendab kemoretseptorite
trigger-tsoon area postrema’s.

Toimemehhanism
Granisetroon on tugevatoimeline antiemeetiline ravim ja väga selektiivne 5-hüdroksütrüptamiini
(5-HT ) retseptorite antagonist. Radioaktiivselt märgistatud ravimi seonduvuse uuringud on
3
näidanud, et granisetrooni afiinsus teiste retseptorite (sh 5-HT ja dopamiini D ) suhtes on
2
väheoluline.

Keemia- ja kiiritusravist tingitud iiveldus ja oksendamine
Veenisiseselt manustatud granisetroon hoiab ära keemiaravist tingitud iivelduse ja oksendamise
täiskasvanutel ja lastel vanuses 2...16 aastat.

Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine
Veenisiseselt manustatud granisetroon on efektiivne postoperatiivse iivelduse ja oksendamise
profülaktikaks ja raviks täiskasvanutel.

Granisetrooni farmakoloogilised Kirjeldatud on koostoimeid neurotroopsete ja muude toimeainetega toime kaudu tsütokroom
P450 süsteemile (vt lõik 4.5).

In vitro uuringud on näidanud, et granisetroon ei mõjuta tsütokroom P450 ensüümi 3A4 (mis
osaleb mõningate peamiste narkootiliste ainete metabolismis). Kuigi in vitro on ilmnenud, et
ketokonasool inhibeerib granisetrooni aromaatse tuuma oksüdatsiooni, ei peeta seda toimet
kliiniliselt oluliseks.

Kuigi 5-HT retseptorite antagonistide kasutamisel on täheldatud QT-intervalli pikenemist (vt
3
lõik 4.4), avaldub see toime sellise sageduse ja ulatusega, et sellel puudub kliiniline tähtsus
tervete isikute puhul. Sellest hoolimata on soovitatav EKG-s muutuste ja kliiniliste kõrvalekallete
jälgimine, kui patsienti ravitakse samaaegselt ka ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-
intervalli pikenemist (vt lõik 4.5).

Kasutamine lastel
Candiotti et al on kirjeldanud granisetrooni kliinilist kasutamist lastel. Prospektiivses,
mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelsete gruppidega uuringus hinnati
157 last vanuses 2...16 aastat, kellele tehti plaaniline operatsioon. Enamikul patsientidel täheldati
operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise täielikku puudumist esimese 2 tunni jooksul pärast
operatsiooni.

Suukaudselt manustatud ravimi farmakokineetika on lineaarne soovitatust kuni 2,5 korda
suurema annuse kasutamisel täiskasvanutel. Laialdasest annustamisprogrammist on selgunud, et
antiemeetiline toime ei ole selgelt korrelatsioonis granisetrooni manustatud annuste ega
plasmakontsentratsioonidega.

Granisetrooni esialgse profülaktilise annuse neljakordistamisel ei muutunud ravile reageerinud
patsientide arv ega sümptomite taandumise kestus.

Jaotumine
Granisetrooni jaotumine on ulatuslik: keskmine jaotusruumala on ligikaudu 3 l/kg.
Plasmavalkudega seondub ligikaudu 65% toimeainest.

Biotransformatsioon
Granisetroon metaboliseerub peamiselt maksas oksüdatsiooni teel, millele järgneb konjugatsioon.
Põhilised ühendid on 7-OH-granisetroon ja selle sulfaat- ning glükuroniidkonjugaadid. Kuigi
täheldatud on 7-OH-granisetrooni ja indasoliin N-desmetüülgranisetrooni antiemeetilisi omadusi,
ei ole tõenäoline nende oluline roll granisetrooni farmakoloogilises toimes inimestel.
In vitro maksa mikrosoomide uuringud näitavad, et ketokonasool inhibeerib granisetrooni
põhilist metabolismi rada, mis viitab sellele, et metabolismi vahendavad tsütokroom P450 3A
ensüümid (vt lõik 4.5).

Eritumine
Ravim elimineeritakse peamiselt maksas toimuva metabolismi teel. Uriiniga eritub granisetrooni
manustatud annusest 12% muutumatul kujul ja metaboliitidena ligikaudu 47%. Ülejäänud osa
annusest eritub roojaga metaboliitidena. Plasma keskmine poolväärtusaeg ravimi suukaudse ja
veenisisese manustamise järgselt on ligikaudu 9 tundi, mis on erinevatel patsientidel varieeruv.

Farmakokineetika patsientide erigruppides

Neerupuudulikkus
Raske neerupuudulikkusega patsientidel üldjuhul ei erinenud ravimi farmakokineetika pärast
ühekordset veenisisest manustamist tervete uuritavate omast.

Maksakahjustus
Kasvajalisest protsessist tingitud maksakahjustusega patsientidel oli intravenoosse annuse
plasmakliirens ligikaudu poole võrra aeglustunud võrreldes maksakahjustuseta patsientidega.
Nendele muutustele vaatamata ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 4.2).

Eakad inimesed
Eakatel patsientidel ei erinenud ravimi farmakokineetika pärast ühekordset veenisisest
manustamist nooremate täiskasvanud patsientide omast.

Lapsed
Lastel on ravimi farmakokineetika pärast ühekordset veenisisest manustamist sarnane
täiskasvanute omaga, kui vastavaid näitajaid (jaotusruumala, kogu plasmakliirens)
korrigeeritakse kehakaalu järgi.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja genotoksilisuse
mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse
uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, kui ravimit kasutati inimestele
soovitatavas annuses. Kuid suuremates annustes või pikema aja jooksul manustatuna ei saa
välistada kartsinogeensuse riski.
Uuring, mis viidi läbi kloonitud inimese südame ioonkanalitel näitas, et granisetroon võib
mõjutada südame repolarisatsiooni läbi HERG kaaliumikanalite blokaadi. On leitud, et
granisetroon blokeerib nii naatriumi- kui kaaliumikanaleid, mis võib mõjutada nii
depolarisatsiooni kui repolarisatsiooni läbi PR, QRS ja QT-intervalli pikendamise. Need andmed
aitavad selgitada mõningate EKG-s esinevate muutuste (eriti QT- ja QRS-intervalli pikenemine)
molekulaarseid mehhanisme, mida seostatakse selle ravimirühmaga. Samas ei muutu südame
löögisagedus, vererõhk ega EKG-pilt. Kui muutused ilmnevad, on need üldjuhul kliinilise
tähenduseta.

Naatriumkloriid
Sidrunhappe monohüdraat
Vesinikkloriidhape
Naatriumhüdroksiid
Süstevesi

Teised ravimid
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud
lõigus 6.6.

Võimalikud koostoimed
Selle preparaadi lahjendamiseks tuleb kasutada klaaspudeleid ja/või polüpropüleensüstlaid.

3 aastat.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei
kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt
ületada 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud
kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Vt ka lõik 6.6.

Hoida ampull välispakendis, valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Süstelahuse esmane pakend on 1 ml värvitu klaasampull.

Pakendis on 1 või 5 ampulli. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Hävitamine
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahjendamine
Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist lahjendada.
Enne süsti või infusiooni teel manustamist tuleb preparaat lahjendada.

Täiskasvanutele: sobiv annus tuleb lahjendada kogumahuni 5...15 ml (aeglase veenisüstena
manustamiseks) või 20...50 ml (veeniinfusiooni teel manustamiseks) mis tahes järgnevate
lahustega: 0,9% naatriumkloriidilahus, 0,18% naatriumkloriidilahus ja 4% glükoosilahus,
5% glükoosilahus; 1,85% Hartmanni lahus, naatriumlaktaadi lahus ja 10% mannitoolilahus.

Lastele: sobiv annus tuleb lahjendada (nagu täiskasvanutel) kogumahuni 10...30 ml.

Soovitatud lahustite kasutamisel on valmislahus toatemperatuuril stabiilne vähemalt 24 tundi.