ARICEPT

Alzheimeri tõvest tingitud kerge või mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

Täiskasvanud ja vanurid
Ravi alustatakse annusega 5 mg 1 kord ööpäevas. Aricepti tablett manustatakse peroraalselt õhtul vahetult
enne magama heitmist. 5 mg-se annuse manustamist tuleb jätkata vähemalt 1 kuu vältel, et oleks võimalik
saavutada donepesiilvesinikkloriidi tasakaalukontsentratsioon plasmas. Pärast ühekuulist ravi tuleb
hinnata patsiendi kliinilist seisundit; vajadusel suurendatakse Aricepti annust kuni 10 mg 1 kord ööpäevas.
Maksimaalne soovituslik ööpäevane annus on 10 mg. Suuremate annuste toimet ei ole kliinilistes katsetes
uuritud.
Pärast ravi lõpetamist esineb Aricepti toime järk-järguline vähenemine. Ravi järsul katkestamisel ei ole
mingeid ärajäämanähte ilmnenud.

Neeru- ja maksapuudulikkus
Nii neeru- kui kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib kasutada samasugust
annustamisskeemi, kuna donepesiilvesinikkloriidi kliirensit need seisundid ei mõjuta.

Kuna kerge kuni mõõduka maksapuudulikkuse korral võib ravimi toime olla tugevam (vt lõik 5.2), tuleb
annust suurendada vastavalt individuaalsele taluvusele. Kasutamise kohta raske maksapuudulikkusega
patsientidel andmed puuduvad.

Lapsed
Aricepti ei ole soovitatav lastel kasutada.

Teadaolev ülitundlikkus donepesiilvesinikkloriidi suhtes, teiste piperidiini derivaatide või ravimi ükskõik
millise abiaine suhtes.

Aricepti kasutamist raske Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse, muud tüüpi dementsuse või
mälukahjustusega patsientidel (nt ealine kognitiivsete võimete vähenemine) ei ole uuritud.

Anesteesia: Aricept kui koliinesteraasi inhibiitor võimendab arvatavasti suktsinüülkoliini tüüpi
müorelaksantide toimet (lihaste lõõgastumist) anesteesia kestel.

Kardiovaskulaarsed seisundid: Oma farmakoloogilise toime tõttu võivad koliinesteraasi inhibiitorid
omada vagotoonilist (nt bradükardiat tekitavat) toimet südamele, mis võib olla eriti oluline sellistel
patsientidel, kellel esineb sick sinus-sündroom või teised supraventrikulaarsed erutusjuhtehäired, nt
sinuatriaalne või atrioventrikulaarne blokaad.

Ravimi kasutamisel on teatatud minestamisest ja krampidest. Selliste patsientide uurimisel tuleb arvestada
südame erutusjuhtehäirete ja pikkade siinuspauside esinemise võimalusega.

Seedetrakti seisundid: Patsiente, kellel on suurenenud risk haavandite tekkeks, näiteks varasema
haavandtõve anamneesiga patsiente või samaaegselt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA)
kasutavaid patsiente tuleb haavandtõve sümptomite suhtes jälgida. Samas ei täheldatud Ariceptiga tehtud
kliinilistes uuringutes peptiliste haavandite või seedetrakti verejooksude esinemissageduse suurenemist
võrreldes platseeboga.

Genitourinaaria: Ehkki vastavat toimet ei täheldatud Ariceptiga tehtud kliinilistes uuringutes, võivad
kolinomimeetilise toimega ravimid põhjustada uriini äravoolutakistust põiest.

Neuroloogilised seisundid: Krambid: Arvatakse, et kolinomimeetikumid võivad põhjustada
generaliseerunud krampe. Samas võib suurenenud krambivalmidus olla ka Alzheimeri tõve
manifestatsioon.

Kolinomimeetilise toimega ravimid võivad süvendada või esile kutsuda ekstrapüramidaalseid
sümptomeid.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS): eriti samaaegselt antipsühhootikume võtvatel patsientidel on
seoses donepesiiliga väga harva registreeritud MNS-i, potentsiaalselt eluohtlikku seisundit, mida
iseloomustavad hüpertermia, lihasrigiidsus, autonoomne ebastabiilsus, teadvushäired ja
kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine seerumis. Täiendavateks nähtudeks võivad olla
müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad MNS-ile viitavad nähud
ja sümptomid või esineb seletamatult kõrge palavik ilma MNS-i täiendavate kliiniliste ilminguteta, tuleb
ravimine lõpetada.


Pulmonaalsed seisundid: Kuna koliinesteraasi inhibiitorid omavad kolinomimeetilisi toimeid, tuleb neid
määrata ettevaatusega patsientidele, kelle anamneesis on bronhiaalastma või obstruktiivne kopsuhaigus.

Aricepti samaaegset manustamist teiste atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite ja koliinergilise süsteemi
agonistide või antagonistidega tuleks vältida.

Tõsised maksakahjustused: Puuduvad andmed tõsiste maksakahjustuste kohta.

Suremus vaskulaarse dementsuse kliinilistes uuringutes: Viidi läbi kolm kuuekuulise kestusega kliinilist
uuringut, milles uuriti isikuid, kes vastasid tõenäolise või võimaliku vaskulaarse dementsuse (VaD) suhtes
NINDS-AIREN-i kriteeriumitele. NINDS-AIREN-i kriteeriumid on mõeldud selliste patsientide
kindlakstegemiseks, kellel dementsus näib olevat tingitud vaid vaskulaarsetest põhjustest ja Alzheimeri
tõvega patsientide välistamiseks. Esimeses uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidi
saanud grupis 2/198 (1,0%), 10 mg donepesiilvesinikkloriidi saanud grupis 5/206 (2,4%) ja
platseebogrupis 7/199 (3,5%). Teises uuringus oli suremuse määr donepesiilvesinikkloriidi 5 mg saanute
grupis 4/208 (1,9%), donepesiilvesinikkloriidi 10 mg saanute grupis 3/215 (1,4%) ja platseebogrupis
1/193 (0,5%). Kolmandas uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidi saanud grupis
11/648 (1,7%) ja platseebogrupis 0/326 (0%). Suremuse määr kolmes VaD uuringus kõikides
donepesiilvesinikkloriidi saanute gruppides kokku (1,7%) oli arvuliselt suurem kui patseebogrupis (1,1%),
kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Enamus surmajuhtudest donepesiilvesinikkloriidi või
platseebot saanud patsientidel näis olevat põhjustatud mitmesugustest veresoontega seotud põhjustest,
mida oligi oodata selles eakate populatsioonis, kellel põhihaiguseks on vaskulaarne haigus. Kõikide tõsiste
mitte surmaga lõppenud ja surmaga lõppenud vaskulaarsete juhtude analüüs ei näidanud erinevust
esinemismääras donepesiilvesinikkloriidi saanute ja platseebogrupi vahel.

Alzheimeri tõve ühendatud uuringutes (n=4146) ületas suremuse määr platseebogruppides arvuliselt
suremuse donepesiilvesinikkloriidi manustavates gruppides. Kui need Alzheimer tõve uuringud ühendati
teiste dementsuse uuringutega, sealhulgas vaskulaarse dementsuse uuringutega (kokku n=6888), oli
tulemus sama.

See ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega nagu
galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi antud ravimit
kasutada.

Donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid ei inhibeeri teofülliini, varfariini, tsimetidiini või
digoksiini metabolismi inimesel. Digoksiini või tsimetidiini kaasnev manustamine ei mõjuta
donepesiilvesinikkloriidi metabolismi.
In vitro uuringud on näidanud, et donepesiili metabolismis osalevad tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja
vähemal määral ka 2D6. In vitro uuringutes on selgunud, et ketokonasool ja kinidiin, mis on vastavalt
CYP3A4 ja 2D6 inhibiitorid, inhibeerivad donepesiili metabolismi. Seega ka teised CYP3A4 inhibiitorid
nagu itrakonasool ja erütromütsiin ja CYP2D6 inhibiitorid nagu fluoksetiin võivad donepesiili
metabolismi inhibeerida. Uuringus tervete vabatahtlikega suurendas ketokonasool keskmisi donepesiili
kontsentratsioone u 30% võrra. Ensüümide indutseerijad nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin ja
alkohol võivad alandada donepesiili plasmataset. Kuna inhibeeriva või indutseeriva toime tugevus ei ole
teada, tuleb selliseid ravimikombinatsioone kasutada ettevaatusega.
Donepesiilvesinikkloriid võib mõjutada antikoliinergiliste ravimite toimet. Esineb sünergismi võimalus
samaaegsel suktsinüülkoliini jt neuromuskulaarse ülekande blokaatorite, koliinergiliste agonistide või südame
erutusjuhtesse toimivate beeta-adrenoblokaatorite kasutamisel.

Rasedus
Puuduvad piisavad andmed donepesiili toime kohta rasedatele.
Loomkatsetes ei ole näidatud teratogeenseid toimeid, kuid on näidatud peri- ja postnataalset toksilisust (vt
lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.
Aricepti ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine
Donepesiil eritub rottide rinnapiima. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima,
sest imetavatel naistel ei ole sellekohaseid uuringuid tehtud. Seepärast ei tohi donepesiili manustavad
naised last rinnapiimaga toita.

Donepesiilil on vähene või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Alzheimeri tõbi võib kahjustada autojuhtimise võimet või raskendada masinate käsitsemist. Donepesiil
võib peamiselt ravi alguses või annuse suurendamisel tekitada väsimust, peapööritust ja lihaskrampe.
Raviarst peab regulaarselt hindama donepesiilravi saavate patsientide võimet jätkata autojuhtimist või
käsitseda keerulisi masinaid.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on kõhulahtisus, lihaskrambid, väsimus, iiveldus, oksendamine ja
unetus.

Täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduste järgi.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt
(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), <väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata
olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteem
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
Infektsioonid ja

Külmetushaiguste


infestatsioonid
sagenemine
Ainevahetus-ja

Anoreksia



toitumishäired
Psühhiaatrilised
Hallutsinatsioonid



häired
**
Agitatsioon**
Agressiivne
käitumine**
Ebanormaalsed
unenäod ja
luupainajad**
Närvisüsteemi

Minestamine*
Krambid*
Ekstrapüramid
Maliigne
häired
Pearinglus
aal häired
neuroleptil
Unetus
ine
sündroom
Südame häired


Bradükardia
Sinuatriaalne-
ja
atrioventrikula
arne blokaad
Seedetrakti
Kõhulahtisus Oksendamine
Gastrointestinaa


häired
Iiveldus
Seedehäired
lvere-jooks
Mao- ja

Organsüsteem
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
duodeenumi
haavandid
Maksa ja



Maksafunktsio

sapiteede häired
oni häired, sh
hepatiit***
Naha- ja

Lööve



nahaaluskoe
Kihelemine
kahjustused
Lihas-skeleti ja

Lihaskrambid



sidekoe
kahjustused
Neerude ja

Kusepidamatus



kuseteede häired
Üldised häired
Peavalu
Väsimustunne



ja

Valu
manustamiskoha
reaktsioonid
Uuringud


Kreatiinkinaasi


plasmakontsentr
atsiooni vähene
tõus
Vigastus,

Õnnetusjuhtumid



mürgistus ja
protseduuri
tüsistused
* Patsientide uurimisel minestuse ja krampide tekkimise suhtes tuleb arvesse võtta südameblokaadi või
pikaajaliste siinusseisakute võimalust (vt lõik 4.4).
** Hallutsinatsioonid, ebanormaalsed unenäod, luupainajad, agitatsioon ja agressiivse käitumise nähud
kõrvaldati annuse järk-järgulise vähendamise või ravi katkestamisega.
*** Teadmata põhjusel tekkinud maksafunktsiooni häire korral tuleks kaaluda Aricept-ravi katkestamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Hinnanguliselt on donepesiilvesinikkloriidi keskmine letaalne annus pärast ühekordset suukaudset
manustamist hiirtel ja rottidel vastavalt 45 mg/kg ja 32 mg/kg, ehk umbes 225 ja 160 korda suurem kui
maksimaalne soovitatav annus inimesel (10 mg ööpäevas).
Loomadel on uuringute käigus täheldatud annusest sõltuvaid koliinergilise stimulatsiooni sümptomeid, nt
spontaansete liigutuste vähenemine, lamav asend, vaaruv kõnnak, pisaravoolus, kloonilised krambid,
hingamisdepressioon, süljevoolus, pupillide ahenemine, tõmblused ja temperatuuri langus keha pinnal.
Koliinesteraasi inhibiitorite üleannustamise tulemusena on tekkinud koliinergiline kriis, mille
väljendusteks on raske iiveldus, oksendamine, süljevoolus, higistamine, bradükardia, hüpotensioon,
hingamisdepressioon, kollaps ja krambid. Progresseeruv lihasnõrkus, mis haarab hingamislihased, võib
lõppeda surmaga.
Nagu iga üleannustamise korral, tuleb ka siin rakendada üldisi ravi ja jälgimise meetmeid. Antidoodina
võib Aricepti üleannustamise korral kasutada tertsiaarseid antikoliinergikume, nt atropiin. Atropiinsulfaadi
intravenoosne annus tuleb tiitrida vastavalt kliinilisele vastusele: algannus 1,0…2,0 mg i.v., järgmised
annused põhinevad kliinilisel vastusel. Teiste kolinomimeetikumide koosmanustamisel kvaternaarsete

antikoliinergikumidega, nagu glükopürrolaat, on registreeritud atüüpilisi vastuseid vererõhu ja südame
löögisageduse osas. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid on dialüüsi
(hemodialüüsi, peritoneaaldialüüsi või hemofiltratsiooni) abil organismist elimineeritavad.

Farmakoterapeutiline rühm: antikoliinesteraasid ATC-kood: N06DA02

Donepesiilvesinikkloriid on atsetüülkoliini esteraasi, mis on peamine koliinesteraas ajus, spetsiifiline ja
pöörduva toimega inhibiitor. In vitro inhibeerib donepesiilvesinikkloriid üle 1000 korra tugevamalt seda
ensüümi kui butürüülkoliini esteraasi - ensüümi, mis esineb peamiselt väljaspool kesknärvisüsteemi.
Kliinilistes uuringutes Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega patsientidel tekitas 5 mg või 10 mg
Aricepti üksikannuste ööpäevane manustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes atsetüülkoliini
esteraasi aktiivsuse inhibeerimise vastavalt 63,6% ja 77,3% (mõõdetuna erütrotsüütide membraanides).
On tõestatud, et atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine erütrotsüütides donepesiilvesinikkloriidi poolt on
vastavuses muutustega ADAS-cog-s (kognitiivse suutlikkuse testis). Donepesiilvesinikkloriidi potentsiaali
muuta dementsuse aluseks oleva neuropatoloogia kulgu ei ole uuritud, seega ei ole alust arvata, et Aricept
omab toimet haiguse progressioonile.

Aricepti efektiivsust on hinnatud neljas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, neist kaks uuringut
kestsid kuus kuud ja kaks uuringut ühe aasta.

Kliinilistes uuringutes pärast 6-kuulist ravi donepesiiliga tehti analüüs, milles kasutati kombinatsiooni
kolmest efektiivsuse kriteeriumist: ADAS-cog-st (kognitiivse suutlikkuse mõõtmine), Clinician Interview
Based Impression of Change with Caregiver Input (üldise funktsionaalse võimekuse mõõtmine) ja The
Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ühiskondliku elu, kodu,
harrastuste ja enesehooldusega toimetuleku võime mõõtmine). Patsiente, kes vastasid allpool esitatud
kriteeriumidele, loeti ravile vastanuiks: esimese hindamiskriteeriumi paranemine vähemalt 4 punkti võrra,
halvenemist ei esine teises ja kolmandas hindamiskriteeriumis.


Vastanute %


Kavatsus-ravida Hinnatav populatsioon
populatsioon
n=352
n=365
Platseebo grupp
10%
10%
Aricept 5 mg grupp
18%*
18%*
Aricept 10 mg grupp
21%*
22%**

*p<0,05
**p<0,01
Seega, Aricept suurendas statistiliselt oluliselt ravile vastanute arvu.

Imendumine: Maksimaalne plasmatase saavutatakse ligikaudu 3…4 tundi pärast ravimi peroraalset
manustamist.
Plasmakontsentratsioonid ja AUC suurenevad proportsionaalselt manustatud annusega. Eliminatsiooni
poolväärtusaeg on umbes 70 tundi, seega saavutatakse ööpäevaste üksikannuste korduva manustamisega
järk-järgult tasakaaluseisund. Tasakaalukontsentratioon saavutatakse u 3 nädala jooksul pärast ravi

alustamist. Tasakaalukontsentratsiooni korral varieeruvad donepesiilvesinikkloriidi
plasmakontsentratsioon ja sellega seotud farmakodünaamiline toime päeva jooksul väga vähe.
Toit ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi imendumist.

Jaotumine: Donepesiilvesinikkloriid seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 95% ulatuses. Aktiivse
metaboliidi 6-O-desmetüüldonepesiili seonduvus plasmavalkudega ei ole teada. Donepesiilvesinikkloriidi
jaotumist keha erinevatesse kudedesse ei ole täpselt uuritud. Siiski leiti tervetel meessoost vabatahtlikel
tehtud massitasakaalu uuringus, et 240 tundi pärast 14C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg
ühekordse annuse manustamist esines umbes 28% vereplasma radioaktiivsusest muutumatul kujul. See
kinnitab, et donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid võivad püsida kehas kauem kui 10 päeva.

Biotransformatsioon ja eritumine: Donepesiilvesinikkloriid eritub uriiniga nii muutumatul kujul kui ka
metaboliseerituna tsütokroom P450 süsteemi poolt paljudeks metaboliitideks, millest kõik ei ole veel
identifitseeritud. Pärast 14C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg-lise ühekordse annuse
manustamist esines vereplasma radioaktiivsus, mida väljendati protsendina manustatud annusest, eelkõige
intaktse donepesiilvesinikkloriidina (30%), 6-O-desmetüüldonepesiilina (11% - ainus metaboliit, mille
aktiivsus sarnaneb donepesiilvesinikkloriidi omale), donepesiil-cis-N-oksiidina (9%), 5-O-
desmetüüldonepesiilina (7%) ja 5-O-desmetüüldonepesiili glükuroniidkonjugaadina (3%). Ligikaudu 57%
kogu manustatud radioaktiivsusest avastati uriinist (17% muutmatult donepesiilina) ja 14,5% väljaheitest,
mis lubab oletada, et peamisteks eliminatsiooniteedeks on biotransformatsioon ja eritumine uriiniga.
Puuduvad tõendid, mis lubaksid oletada donepesiilvesinikkloriidi ja/või mõne selle metaboliidi
enterohepaatilist retsirkulatsiooni.
Donepesiili kontsentratsioonid plasmas vähenevad poolväärtusajaga umbes 70 tundi.

Sugu, rass ja suitsetamine anamneesis ei oma donepesiilvesinikkloriidi plasmakontsentratsioonile
kliiniliselt olulist mõju. Donepesiili farmakokineetikat ei ole tervetel vanuritel ja Alzheimeri tõvega
patsientidel formaalselt uuritud. Siiski sarnanesid patsientide keskmised plasmatasemed suuresti noorte
tervete vabatahtlike vastavate näitajatega.

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel on donepesiili tasakaalukontsentratsioonid
suurenenud, keskmine AUC 48% ja C 39% võrra (vt lõik 4.2).
max

Ulatuslikud katseloomadel tehtud uuringud on näidanud, et see ühend põhjustab mõningaid teisi toimeid
kui oodatud farmakoloogilised toimed, mis on kooskõlas selle toimimisega kolinergilise stimulaatorina (vt
lõik 4.9). Donepesiil ei ole mutageenne bakteri- ja imetaja rakkudel tehtud mutatsioonitestides. In vitro
täheldati mõningast klastogeenset toimet rakkudele toksilistes kontsentratsioonides, mis ületavad enam kui
3000 korda plasma tasakaalukontsentratsioone. Klastogeenset või genotoksilist toimet ei täheldatud in
vivo hiire mikrotuumade mudelis. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes ei leitud tõendeid onkogeense
potentsiaali kohta ei rottidel ega hiirtel.

Donepesiilvesinikkloriidil ei olnud toimet rottide fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne rottidel ega
küülikutel, kuid siiski oli sellel vähene toime järglaste surnult sündimisele ja enneaegselt sündinud
järglaste elulemusele, kui seda manustati tiinetele rottidele annuses, mis ületas 50 korda inimesel
kasutatava annuse (vt lõik 4.6).

Laktoosmonohüdraat

maisitärklis
mikrokristalliline tselluloos
Hüdroksüpropüültselluloos
magneesiumstearaat.

Tableti kate:
talk
polüetüleenglükool
hüpromelloos
titaandioksiid (E171)
10 mg tablett sisaldab värvainena ka sünteetilist kollast raudoksiidi (E172).

Ei kohaldata.

3 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

PVC/Al blister.
Üksikannustega blistris on 28 tabletti.

Erinõuded puuduvad.