LEPONEX

Ravile resistentne skisofreenia
Klosapiin on näidustatud kasutamiseks ravile resistentse skisofreenia ravis ning skisofreeniaga
patsientidel, kellel esinevad raskekujulised, ravimatud neuroloogilised kõrvaltoimed teiste
antipsühhootikumide, kaasa arvatud atüüpiliste antipsühhootikumide suhtes.

Ravile resistentsust defineeritakse kui rahuldava kliinilise paranemise mittesaavutamist hoolimata
sellest, et piisava aja jooksul kasutatakse piisavates annustes vähemalt kahte erinevat
antipsühhootikumi, kaasa arvatud atüüpilist antipsühhootikumi.

Parkinsoni tõve käigus esinev psühhoos
Klosapiin on näidustatud ka Parkinsoni tõve käigus esinevate psühhootiliste häirete raviks juhtudel,
kus standardravi ei ole olnud tõhus.

Annustamine on individuaalne, kasutada tuleks minimaalset toimivat annust. Ettevaatlik annuse
kohandamine ja jagatud annustega ravirežiim on vajalikud selleks, et minimeerida hüpotensiooni,
krambihoogude ja sedatsiooni riski.

Klosapiinravi tohib alustada patsientidel, kellel on leukotsüütide arv ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) neutrofiilide absoluutarv (ANC) ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l) standardiseeritud normivahemiku piirides.

Annuse korrigeerimine on näidustatud patsientide puhul, kes saavad ka ravimeid, millel on
klosapiiniga farmakodünaamilisi ja farmakokineetilisi koostoimeid, nagu bensodiasepiinid või
selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (vt lõik 4.5).

Üleminek muult neuroleptikumilt klosapiini kasutamisele
Üldiselt ei soovitata kasutada klosapiini koos teiste neuroleptikumidega. Enne ravi alustamist
klosapiiniga on soovitatav lõpetada teise neuroleptikumi kasutamine, vähendades annust kuni
manustamise lõpetamiseni järk-järgult umbes ühe nädala vältel.

Soovitatavad annused on järgmised:

Ravile resistentse skisofreeniaga patsiendid

Ravi alustamine
Algannusena 12,5 mg (pool 25 mg tabletist) 1...2 korda esimesel ööpäeval ning 25 mg 1...2 korda
teisel ööpäeval. Hea taluvuse korral võib annust suurendada aeglaselt, 25...50 mg võrra ööpäevas.
2...3 nädala vältel saavutatakse ööpäevane annus 300 mg, hiljem võib vajadusel ööpäevast annust
suurendada 50...100 mg võrra kas poolenädalase või eelistatult nädalase intervalli järel.

Terapeutiline annusevahemik
Enamikul patsientidest on psühhoosivastast toimet oodata 200...450 mg ööpäevaste annuste
kasutamisel, mis manustatakse väiksemateks annusteks jaotatuna. Ööpäevase koguannuse võib jaotada
ebaühtlaselt, manustades suurema osa enne magamaminekut.

Maksimaalne annus
Annust võib ettevaatlikult ravile allumatul juhul suurendada (mitte üle 100 mg korraga), maksimaalne
ööpäevane annus on 900 mg. Üle 450 mg ööpäevas manustamisel tuleb arvestada suurenenud
kõrvaltoimete (eriti krampide) riskiga.

Säilitusannus
Maksimaalse toime saavutamise järel võib annust ettevaatlikult vähendada. Ravi tuleb jätkata
vähemalt 6 kuud. Kui ööpäevane annus on kuni 200 mg, piisab ühest manustamiskorrast päevas
(õhtul).

Ravi lõpetamine
Annust on soovitatav 1...2 nädala vältel järk-järgult vähendada. Kui vajalikuks osutub ravi järsk
lõpetamine, tuleb patsienti hoolikalt jälgida võõrutusnähtude tekkimise suhtes (vt lõik 4.4).

Ravi taasalustamine
Haigel, kellel viimasest klosapiini annusest on möödunud üle 2 päeva, tuleb ravi uuesti alustada
12,5 mg-ga 1...2 korda esimesel ööpäeval. Kui taluvus on hea, võib annuseid suurendada kiiremini,
kui seda tehti ravi alustamisel. Haigel, kellel varasema ravi alustamise korral tekkisid hingamis- või
südamehäired (vt lõik 4.4), kuid kellel õnnestus seejärel annust edukalt tiitrida terapeutilise annuseni,
peab annuse uuesti tiitrimisel olema äärmiselt ettevaatlik.

Parkinsoni tõve käigus esinevad psühhootilised häired juhtudel, kus standardravi ei ole olnud tõhus

Ravi alustamine
Algannus ei tohi ületada 12,5 mg ööpäevas, manustatuna õhtul. Järgnevalt tohib annust suurendada
12,5 mg kaupa, maksimaalselt kaks korda nädalas, kuni maksimaalse annuseni 50 mg, milleni ei jõuta
enne teise nädala lõppu. Ööpäevane koguannus tuleks eelistatavalt manustada ühekordse annusena
õhtul.

Terapeutiline annusevahemik
Keskmine efektiivne annus jääb tavaliselt vahemikku 25...37,5 mg ööpäevas. Kui 50 mg annuse
kasutamisel vähemalt ühe nädala vältel ei saavutata rahuldavat ravivastust, võib annust ettevaatlikult
suurendada 12,5 mg kaupa nädalas.

Maksimaalne annus
50 mg ööpäevast annust tohib ületada ainult erandjuhtudel ning mitte kunagi ei tohi ületada
maksimaalset annust 100 mg ööpäevas.

Annuse suurendamisi tuleb piirata või edasi lükata juhul, kui tekib hüpotensioon, ülemäärane
sedatsioon või segasus. Esimestel ravinädalatel tuleb kontrollida vererõhku.

Säilitusannus
Kui psühhootiliste sümptomite täielik remissioon on püsinud vähemalt 2 nädalat, on võimalik
parkinsonismivastase ravimi annuse suurendamine juhul, kui see on näidustatud motoorse seisundi
põhjal. Kui selle tagajärjel psühhoosinähud taastuvad, võib klosapiini annust suurendada 12,5 mg
kaupa nädalas kuni maksimaalse annuseni 100 mg ööpäevas, manustatuna üheks või kaheks annuseks
jaotatuna (vt eespool).

Ravi lõpetamine
Ravi lõpetamine: soovitatav on annuse järk-järguline vähendamine 12,5 mg kaupa vähemalt ühe
(eelistatavalt kahe) nädala jooksul.

Neutropeenia või agranulotsütoosi tekkimisel tuleb ravi otsekohe lõpetada (vt lõik 4.4). Antud
olukorras on vajalik patsiendi psühhiaatrilise seisundi hoolikas jälgimine, sest sümptomid võivad
kiiresti taastekkida.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidele tuleb Leponex’i manustada ettevaatlikult ja samal ajal jälgida
korrapäraste testidega maksafunktsiooni (vt lõik 4.4).

Lapsed ja noorukid
Puuduvad lastega läbi viidud uuringud. Puuduvad ohutuse ja efektiivsuse andmete alla 16 aasta lastel
või noorukitel. Ravimit ei tohi antud vanuserühmas kasutada kuni täiendavate andmete selgumiseni.

Eakad (60-aastased ja vanemad)
60-aastastel ja vanematel patsientidel on soovitatav alustada ravi eriti väikese annusega (12,5 mg üks
kord päevas esimesel päeval) ja edasi annust suurendada mitte rohkem kui 25 mg kaupa päevas.

Leponex'i manustatakse suukaudselt.

- Ülitundlikkus klosapiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
- Patsientidel, kellele ei saa teha regulaarseid vereanalüüse.
- Anamneesis granulotsütopeenia või agranulotsütoos (erandiks eelnevast kemoteraapiast
põhjustatud granulotsütopeenia/agranulotsütoos).
- Anamneesis klosapiinist tingitud agranulotsütoos.
- Leponex-ravi ei tohi alustada koos ainetega, millega on teadaolevalt oluline risk
agranulotsütoosi tekkeks; depoo-antipsühhootikumide samaaegsest kasutamisest tuleks hoiduda.
- Luuüdi supressioon.
- Ravile allumatu epilepsia.
- Alkohoolne jt toksilised psühhoosid, ravimmürgistus, komatoosne seisund.
- Tsirkulatoorne kollaps ja/või teadvushäire, sõltumata põhjusest.
- Rasked neeru- või südamehaigused (nt müokardiit).
- Aktiivne maksahaigus, millega kaasnevad iiveldus, isutus või ikterus. Progresseeruv
maksahaigus, maksapuudulikkus.
- Paralüütiline iileus.

Agranulotsütoos
Klosapiin võib põhjustada agranulotsütoosi. Agranulotsütoosi esinemissagedus ja agranulotsütoosiga
patsientide suremus on märkimisväärselt vähenenud pärast seda, kui võeti kasutusele leukotsüütide
arvu ja neutrofiilide absoluutarvu jälgimine. Seetõttu on kohustuslik järgmiste ettevaatusabinõude
järgimine vastavalt ametlikele soovitustele.

Klosapiiniga seotud riskide tõttu peab selle kasutamine piirduma patsientidega, kellele ravi on
näidustatud vastavalt lõigus 4.1 loetletule ning:
- kui ravieelne leukotsüütide arv (WBC ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/l)) ja neutrofiilide absoluutarv
(ANC ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/l)) jäävad normiväärtuste vahemikku;
kui leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu saab määrata kord nädalas esimese 18 ravinädala
jooksul ning seejärel vähemalt iga 4 nädala järel kogu ravi vältel. Kontroll peab jätkuma kogu ravi
kestel ning 4 nädala jooksul pärast klosapiinravi lõpetamist.

Enne klosapiinravi alustamist tuleb patsientidele teha vereanalüüs (vt „agranulotsütoos“), võtta
anamnees ja teha arstlik läbivaatus. Patsiendid, kellel on anamneesis südamehaigus või arstlikul
läbivaatusel ilmnevad südametegevuse häired, tuleb suunata spetsialisti juurde täiendavatele
uuringutele, mis võivad sisaldada EKG-d, ning ravi tohib alustada ainult juhul, kui oodatav kasu
ületab selgelt võimalikke riske (vt kõik 4.3). Raviarst peab kaaluma ravieelse EKG tegemist.

Raviarstid peavad täielikult järgima ettenähtud ohutusmeetmeid.

Enne ravi alustamist peavad arstid tagama, et nende teadmise ja parima arusaamise järgi ei ole
patsiendil varem esinenud klosapiinist tingitud hematoloogilist kõrvaltoimet, mis vajas ravi
katkestamist. Ravimit ei tohi väljastada kahe vereanalüüsi vahelisest intervallist pikemaks ajaks.

Klosapiini kasutamine tuleb otsekohe lõpetada juhul, kui leukotsüütide arv on alla 3000/mm3
(3,0x109/l) või ANC alla 1500/mm3 (1,5x109/l) mis tahes ajal klosapiinravi jooksul. Patsientidel, kellel
on klosapiinravi lõpetatud leukotsüütide arvu või ANC languse tõttu, ei tohi ravimit uuesti kasutada.

Igal visiidil tuleb klosapiini saavale patsiendile meelde tuletada, et ta võtaks raviarstiga ühendust
otsekohe, kui ilmnevad mis tahes tüüpi infektsiooninähud. Erilist tähelepanu tuleb pöörata
gripitaolistele sümptomitele, nagu palavik või kurguvalu, ning muudele infektsiooninähtudele, mis
võivad viidata neutropeeniale. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada sellest, et nimetatud
sümptomite ilmnemise korral tuleb otsekohe teha vereanalüüs. Raviarstid peavad registreerima
kõikide vereanalüüside tulemused ning rakendama vajalikke abinõusid, et nendel patsientidel ei
kasutataks seda ravimit edaspidi uuesti.

Patsiente, kellel on anamneesis esmased luuüdi häired, tohib ravida ainult juhul, kui kasu ületab riski.
Neid patsiente peab enne klosapiinravi alustamist kontrollima hematoloog.

Patsientidel, kellel on madal leukotsüütide arv healoomulise etnilise neutropeenia tõttu, tuleb ravi
alustamist kaaluda erilise ettevaatusega ning klosapiini kasutamist tohib alustada ainult hematoloogi
nõusolekul.

Leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu (ANC) jälgimine
Leukotsüütide arvu ja valemit tuleb kontrollida 10 päeva jooksul enne klosapiinravi alustamist
tagamaks, et ravi saavad ainult normiväärtuste vahemikku jääva ravieelse leukotsüütide arvu ja
neutrofiilide absoluutarvuga (WBC ≥ 3500/mm3 (≥ 3,5 x 109/l) ja ANC ≥ 2000/mm3(≥ 2,0 x 109/l))
patsiendid. Pärast klosapiinravi alustamist tuleb leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu
kontrollida kord nädalas 18 nädala jooksul ning seejärel vähemalt iga nelja nädala järel kogu ravi
kestel ja 4 nädala jooksul pärast klosapiinravi lõpetamist või kuni hematoloogiliste näitajate
paranemiseni (vt „Madal leukotsüütide arv/ANC“ allpool).

Igal visiidil tuleb haigele meenutada, et ta pöörduks arsti poole mistahes tüüpi infektsiooninähtude,
palaviku, kurguvalu või muude gripitaolistele sümptomitele ilmnemisel. Infektsiooni tekkimisel tuleb
kontrollida haige leukotsüütide arvu ja diferentseeritud verepilti.

Madal leukotsüütide arv/ANC
Kui klosapiinravi ajal väheneb leukotsüütide arv vahemikku 3500/mm3 (3,5x109/l) kuni 3000/mm3
(3,0x109/l) ja/või neutrofiilide absoluutarv vahemikku 2000/mm3 (2,0x109/l) kuni 1500/mm3
(1,5x109/l), tuleb verepilti kontrollida vähemalt kaks korda nädalas, kuni patsiendi leukotsüütide arv ja
ANC stabiliseeruvad vahemikus vastavalt 3000...3500/mm3 (3,0...3,5x109/l) ja 1500...2000/mm3
(1,5...2,0x109/l) või on kõrgemad.

Klosapiinravi tuleb otsekohe lõpetada juhul, kui leukotsüütide arv on alla 3000/mm3 (3,0x109/l) või
neutrofiilide absoluutarv alla 1500/mm3 (1,5x109/l) klosapiinravi jooksul. Leukotsüütide arvu ja
valemit tuleb seejärel määrata iga päev ning patsiente tuleb hoolega jälgida gripilaadsete sümptomite
või muude infektsioonile viitavate sümptomite suhtes. Hematoloogiliste näitajate kinnitamiseks
soovitatakse teha kaks vereanalüüsi kahel järjestikusel päeval; klosapiin tuleb siiski ära jätta pärast
esimest vereanalüüsi.

Pärast klosapiinravi lõpetamist peab hematoloogiline kontroll jätkuma kuni verepildi
normaliseerumiseni.

Tabel 1

Vererakkude arv
Vajalik tegevus
Leukotsüüdid/mm3 (/l)
ANC/mm3 (/l)

≥ 3500 (≥ 3,5x109)
≥ 2000 (≥ 2,0x109)
Jätkata klosapiinravi
≥ 3000 kuni < 3500
≥ 1500 kuni < 2000
Jätkata klosapiinravi, teha vereanalüüs kaks
(≥ 3,0x109 kuni
(≥ 1,5x109 kuni
korda nädalas kuni vererakkude arvu
< 3,5x109)
< 2,0x109)
stabiliseerumise või suurenemiseni
< 3000 (< 3,0x109)
< 1500 (< 1,5x109)
Lõpetada otsekohe klosapiinravi, teha
vereanalüüs iga päev kuni hematoloogiliste
kõrvalekallete taandumiseni, jälgida
infektsiooninähtude suhtes. Ravimit ei tohi
uuesti kasutada.

Kui klosapiinravi on lõpetatud ja leukotsüütide arv väheneb sellele vaatamata alla 2000/mm3
(2,0x109/l) ja/või neutrofiilide absoluutarv alla 1000/mm3 (1,0x109/l), peab ravi juhtima kogenud
hematoloog.

Ravi katkestamine hematoloogilistel põhjustel
Patsientidel, kellel on klosapiinravi lõpetatud leukotsüütide arvu või ANC languse tõttu (vt eespool),
ei tohi ravimit uuesti kasutada.

Raviarstid peavad registreerima kõikide vereanalüüside tulemused ning rakendama vajalikke
abinõusid, et patsiendil ei kasutataks seda ravimit edaspidi uuesti.

Ravi katkestamine muudel põhjustel
Patsientidel, kes on klosapiini saanud üle 18 nädala ning ravi katkestatakse rohkem kui 3 päevaks,
kuid vähem kui 4 nädalaks, tuleb leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu kontrollida kord
nädalas veel 6 nädala jooksul. Kui hematoloogilised kõrvalekalded puuduvad, võib jätkata kontrolli
intervallide järel, mis ei ületa 4 nädalat. Kui klosapiinravi katkestatakse 4 nädalaks või kauemaks, on
järgneva 18 ravinädala jooksul vajalik iganädalane kontroll ning annust tuleb uuesti järk-järgult
suurendada (vt lõik 4.2).

Muud ettevaatusabinõud

Eosinofiilia
Eosinofiilia korral on soovitatav klosapiinravi katkestada juhul, kui eosinofiilide arv suureneb üle
3000/mm3 (3,0x109/l). Ravi tohib uuesti alustada alles pärast seda, kui eosinofiilide arv on langenud
alla 1000/mm3 (1,0x109/l).

Trombotsütopeenia
Trombotsütopeenia korral on soovitatav klosapiinravi katkestada juhul, kui trombotsüütide arv
väheneb alla 50000/mm3 (50x109/l).

Kardiovaskulaarsed häired
Klosapiinravi ajal võib tekkida ortostaatiline hüpotensioon koos minestusega või ilma. Harva võib
kollaps olla sügav ning sellega võib kaasneda südame- ja/või hingamisseiskus. Need seisundid tekivad
suurema tõenäosusega bensodiasepiini või mõne muu psühhotroopse aine samaaegsel kasutamisel (vt
lõik 4.5) ja esialgse tiitrimise ajal seoses annuse kiire suurendamisega; väga harvadel juhtudel võivad
need tekkida isegi pärast esimest annust. Seetõttu vajavad klosapiinravi alustavad patsiendid hoolikat
meditsiinilist jälgimist. Parkinsoni tõvega patsientidel tuleb esimestel ravinädalatel mõõta vererõhku
nii seisvas kui lamavas asendis.

Ohutusandmebaaside analüüs näitab, et klosapiini kasutamine on seotud suurenenud riskiga
müokardiidi tekkeks, eriti (kuid mitte ainult) esimesel kahel ravikuul. Mõned müokardiidijuhud on
lõppenud surmaga. Seoses klosapiini kasutamisega on kirjeldatud ka perikardiidi/perikardi
efusiooni ja kardiomüopaatia teket, mis hõlmab ka surmaga lõppenud juhtusid. Müokardiiti või
kardiomüopaatiat tuleb kahtlustada patsientidel, kellel tekib püsiv tahhükardia puhkeolekus, eriti kahel
esimesel ravikuul, ja/või südamepekslemine, südame rütmihäired, rindkerevalu ja muud
südamepuudulikkuse nähud ja sümptomid (nt ebaselge põhjusega väsimus, hingeldus, tahhüpnoe) või
müokardiinfarkti meenutavad sümptomid. Muud sümptomid, mis võivad esineda lisaks
ülalmainitutele, on gripitaolised sümptomid. Müokardiidi või kardiomüopaatia kahtluse korral tuleb
klosapiinravi koheselt lõpetada ja suunata patsient otsekohe kardioloogi konsultatsioonile.

Patsiente, kellel tekib klosapiinist tingitud müokardiit või kardiomüopaatia, ei tohi klosapiiniga uuesti
ravida.

Müokardi infarkt
Lisaks on turustamisjärgselt teatatud müokardi infarkti esinemisest, mis võib surmaga lõppeda.
Põhjusliku seose hindamine oli enamusel nimetatud juhtudest raske patsientidel esineva varasema
raske südamehaiguse ja võimalike alternatiivsete põhjuste tõttu.

QT-intervalli pikenemine
Nagu ka teiste antipsühhootikumide puhul, peab olema ettevaatlik patsientide ravimisel, kellel on
teadaolev kardiovaskulaarne haigus või perekonnaanamneesis QT-intervalli pikenemine.

Nagu ka teiste antipsühhootikumide puhul, peab olema ettevaatlik klosapiini määramisel koos
ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QTc-intervalli pikenemist.

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed
Dementsete patsientidega läbi viidud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on
mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide puhul täheldatud tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete riski
ligikaudu 3-kordset suurenemist. Riski suurenemise mehhanism on teadmata. Riski suurenemist ei saa
välistada teiste antipsühhootikumide või teiste patsientide puhul. Klosapiini tuleb ettevaatusega
kasutada patsientidel, kellel esinevad insuldi riskifaktorid.

Trombemboolia risk
Klosapiinravi ajal on suurenenud trombemboolia oht, seetõttu tuleb vältida haigete
immobiliseerimist.
Antipsühhootikumide kasutamisel on kirjeldatud venoosse trombemboolia juhtumeid. Kuna
antipsühhootikumidega ravitavatel patsientil on venoosne trombemboolia sageli kaasuvaks
riskifaktoriks, siis tuleb kõik venoosse trombemboolia riskifaktorid välja selgitada enne või Leponex-
ravi jooksul ning vastavad ohutusabinõud kasutusele võtta.

Krambihood
Epilepsia anamneesiga patsiente tuleb klosapiinravi ajal hoolikalt jälgida, sest kirjeldatud on annusega
seotud krampide teket. Sellistel juhtudel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2) ja vajadusel alustada
krambivastast ravi.

Antikolinergilised toimed
Klosapiinil on kolinoblokeerv toime. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida haigeid, kellel esineb eesnäärme
suurenemine (kusepeetus) või kinnisenurga glaukoom. Arvatavasti antikolinergiliste omaduste
tõttu on klosapiini seostatud erineva raskusega sooleperistaltika häiretega, mis ulatuvad
kõhukinnisusest kuni soolesulguse, roojapeetuse ja paralüütilise iileuseni (vt lõik 4.8). Harva on
need juhud lõppenud surmaga. Eriline ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes saavad samaaegselt
kõhukinnisust põhjustavaid ravimeid (eriti antikolinergiliste omadustega ravimeid, nagu mõned
antipsühhootikumid,
antidepressandid
ja
parkinsonismiravimid),
kellel
on
anamneesis
jämesoolehaigus või kellele on tehtud kõhuõõneoperatsioon, kuna need seisundid võivad olukorda
halvendada. Tähtis on kõhukinnisus avastada ja seda aktiivselt ravida.

Palavik
Ravi ajal võib haigel tekkida kehatemperatuuri mööduv tõus üle 38°C, mis on sagedamini ilmnenud
ravi esimese 3 nädala vältel. Kehatemperatuuri tõus on enamasti healoomuline, kuid arvestada tuleb ka
leukotsüütide arvu suurenemise või vähenemisega. Palavikuga patsiente tuleb hoolega uurida, et
välistada infektsiooni võimalus või agranulotsütoosi teke. Kõrge palaviku esinemise korral tuleb
arvestada maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) võimalusega. Kui kinnitatakse MNS diagnoos,
tuleb Leponex’i manustamine koheselt lõpetada ja tarvitusele võtta nõuetekohased meditsiinilised
meetmed.

Metaboolsed muutused
Atüüpilisi antipsühhootilisi ravimeid, sealhulgas Leponex’i on seostatud metaboolsete muutustega,
mis võivad suurendada kardiovaskulaarset/tserebrovaskulaarset riski. Nimetatud metaboolsed
muutused on näiteks hüperglükeemia, düslipideemia ja kehakaalu tõus. Atüüpilised antipsühhootilised
ravimid võivad küll põhjustada metaboolseid muutusi, aga igal sellesse klassi kuuluval ravimil on oma
iseloomulik riskiprofiil.

Hüperglükeemia
Glükoositaluvuse häireid ja/või diabeedi teket või süvenemist on klosapiinravi ajal kirjeldatud harva.
Selle võimaliku seose mehhanism ei ole veel kindlaks tehtud. Väga harva on eelneva hüperglükeemia
anamneesita patsientidel kirjeldatud rasket hüperglükeemiat koos ketoatsidoosi või hüperosmolaarse
koomaga, millest mõned juhud on lõppenud surmaga. Klosapiini ärajätmine viis enamasti
glükoositaluvuse häirete taandumiseni ja ravi taasalustamisel tekkisid need uuesti.
Patsiente, kellel on diagnoositud diabeet, ja kellel alustatakse ravi atüüpiliste antipsühhootikumidega,
tuleb glükoositaseme kontrolli halvenemise suhtes korrapäraselt jälgida. Patsientidel, kellel esinevad
diabeedi riskitegurid (nt ülekaalulisus, diabeet perekonnas) ja kes alustavad ravi atüüpiliste
antipsühhootikumidega, tuleb ravi alguses ja korrapäraselt ravi ajal määrata tühja kõhu vere
glükoositase.
Patsientidel, kellel tekivad atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamise ajal hüperglükeemia
sümptomid, tuleb määrata tühja kõhu vere glükoositase. Osadel juhtudel hüperglükeemia pärast
atüüpiliste antipsühhootikumide võtmise lõpetamist taandus; osad patsiendid vajasid aga, vaatamata
põhjuseks oleva ravimi võtmise lõpetamist, jätkuvat diabeediravi. Klosapiini ärajätmist tuleb kaaluda
patsientidel, kellel hüperglükeemia aktiivne meditsiiniline ravi ei ole olnud tõhus.

Düslipideemia
Patsientidel, keda ravitakse atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas Leponex’i, on täheldatud
kõrvalekaldeid lipiidide tasemes. Klosapiini kasutatavaid patsiente on soovitatav kliiniliselt jälgida,
sealhulgas hinnata nende lipiidide taset ravi alguses ja korrapäraselt pärast seda.

Kehakaalu suurenemine
Atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas Leponex’i kasutamisel on täheldatud kehakaalu
suurenemist. Soovitatav on kehakaalu kliiniline jälgimine.

Tagasilöögiefekt ja ärajäämanähud
Kui ravi Leponex’iga on vaja järsult lõpetada (nt leukopeenia tõttu), tuleb patsienti tähelepanelikult
jälgida psühhootiliste sümptomite kordumise ja koliinergilise tagasilöögiga seotud sümptomite suhtes,
nagu profuusne higistamine, peavalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Patsientide erirühmad

Maksafunktsiooni häired
Stabiilsete olemasolevate maksatalitluse häiretega patsiendid võivad klosapiini kasutada, kuid neile
tuleb regulaarselt teha maksafunktsiooni testid. Maksafunktsiooni testid tuleb teha patsientidele, kellel
tekivad klosapiinravi ajal võimaliku maksafunktsiooni häire sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine
ja/või isutus. Kui näitajate tõus on kliiniliselt oluline (üle 3 korra kõrgem normivahemiku ülempiirist)
või tekivad ikteruse sümptomid, tuleb ravi klosapiiniga katkestada. Seda tohib uuesti alustada (vt
„Ravi taasalustamine“ lõigus 4.2) ainult juhul, kui maksafunktsiooni testide tulemused on normaalsed.
Sellistel juhtudel tuleb pärast klosapiini uuesti kasutusele võtmist hoolikalt kontrollida
maksafunktsiooni.

Eakad (patsiendid vanuses 60 aastat ja enam)
Eakatel patsientidel soovitatakse ravi alustada väiksema annusega (vt lõik 4.2).

Klosapiinravi ajal võib tekkida ortostaatiline hüpotensioon ning kirjeldatud on tahhükardiat, mis võib
olla püsiv. Patsiendid vanuses 60 aastat ja vanemad, eriti kardiovaskulaarse funktsiooni langusega
patsiendid võivad olla nende toimete suhtes tundlikumad.

Patsiendid vanuses 60 aastat ja vanemad võivad olla eriti tundlikud ka klosapiini antikolinergiliste
toimete suhtes, nagu uriinipeetus ja kõhukinnisus.

Dementse psühoosiga 60 aastased ja vanemad patsiendid
Vaatlusuuringud näitavad, et antipsühhootikume kasutavatel 60-aastastel ja vanematel dementsetel
patsientidel on täheldatud vähest suremuse suurenemist võrreldes antipsühhootikume mitte kasutavate
patsientidega. Ei ole piisavalt andmeid, et täpselt hinnata ohu suurust ja suremuse suurenemise põhjus
ei ole teada.
Leponex ei ole näidustatud dementsusega seotud käitumishäirete raviks.

Ravim sisaldab laktoosmonohüdraati.
Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus,
laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Koostoimed teiste ravimitega ja teised
Samaaegne kasutamine vastunäidustatud
Ravimid, mis pärsivad luuüdi funktsiooni, ei tohi kasutada samaaegselt klosapiiniga (vt lõik 4.3).

Pikatoimelisi depoo-antipsühhootikume (millel on müelosupressiivne toime) ei tohi kasutada koos
klosapiiniga, sest need ei ole vajadusel (nt neutropeenia tekkimisel) organismist kiiresti eemaldatavad
(vt lõik 4.3).

Koos klosapiiniga ei tohi kasutada alkoholi sedatsiooni võimaliku tugevnemise tõttu.

Ettevaatusabinõud, kaasa arvatud annuse kohandamine
Klosapiin võib tugevdada kesknärvisüsteemi pärssivate ravimite (nt narkootiliste ainete,
antihistamiinikumide ja bensodiasepiinide) tsentraalseid toimeid. Eriline ettevaatus on vajalik juhul,
kui klosapiinravi alustatakse patsientidel, kes saavad bensodiasepiini või mõnda teist psühhotroopset
ravimit. Nendel patsientidel võib olla suurem risk tsirkulatoorse kollapsi tekkeks, mis võib harvadel
juhtudel olla sügav ning viia südame- ja/või hingamisseiskuse tekkimiseni. Ei ole selge, kas annuse
kohandamine võib ära hoida südame- või hingamisseiskuse.

Aditiivse toime võimaluse tõttu peab olema ettevaatlik antikolinergilise, hüpotensiivse või hingamist
pärssiva toimega ainete samaaegsel manustamisel.

Anti-alfa-adrenergiliste omaduste tõttu võib klosapiin vähendada noradrenaliini või teiste peamiselt
alfa-adrenergiliste ainete vererõhku tõstvat toimet ja pärssida adrenaliini pressoorset toimet.

Klosapiini sisaldus võib suureneda mõnede tsütokroom P450 isoensüümide aktiivsust pärssiva
toimega ainete samaaegsel manustamisel ning kõrvaltoimete vältimiseks võib olla vaja klosapiini
annust vähendada. See on tähtsam CYP1A2 inhibiitorite nagu kofeiini (vt allpool) ja selektiivse
serotoniini tagasihaarde inhibiitori fluvoksamiini puhul. Mõned teised serotoniini tagasihaarde
inhibiitorid, nagu fluoksetiin, paroksetiin ja vähemal määral sertraliin on CYP2D6 inhibiitorid ning
seetõttu on olulised farmakokineetilised koostoimed klosapiiniga vähem tõenäolised. Sarnaselt ei ole
tõenäolised farmakokineetilised koostoimeid CYP3A4 inhibiitoritega, nagu asooli tüüpi
seentevastased ravimid, tsimetidiin, erütromütsiin ja proteaasi inhibiitorid, kuigi mõningaid
koostoimeid on kirjeldatud. Kuna klosapiini plasmakontsentratsioon suureneb kofeiini manustamisel
ja väheneb peaaegu 50% pärast 5-päevast kofeiinivaba perioodi, võib olla vaja muuta klosapiini
annust, kui muudetakse kofeiini tarbimisharjumusi. Järsu suitsetamisest loobumise korral võib
klosapiini plasmakontsentratsioon suureneda, põhjustades kõrvaltoimete sagenemist.

Kirjeldatud on koostoimet tsitalopraami ja klosapiini vahel, mille tagajärjel võib suureneda risk
klosapiiniga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Selle koostoime olemust ei ole täielikult selgeks tehtud.

Tsütokroom P450 ensüüme indutseerivate ainete samaaegsel manustamisel võib väheneda klosapiini
sisaldus plasmas, põhjustades toime nõrgenemist. Ained, mis teadaolevalt indutseerivad tsütokroom
P450 ensüümide aktiivsust ja mille puhul on kirjeldatud koostoimeid klosapiiniga, on näiteks
karbamasepiin (müelosupressiivse toime tõttu ei tohi kasutada koos klosapiiniga), fenütoiin ja
rifampitsiin. CYP1A2 teadaolevalt indutseerivad ravimid (nagu omeprasool) võivad viia klosapiini
sisalduse vähenemiseni. Klosapiini toime võimaliku nõrgenemisega tuleb arvestada juhul, kui seda
kasutatakse kombinatsioonis nimetatud ainetega.

Muud
Liitiumi või teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel võib suureneda risk
maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) tekkeks.

Harva on kirjeldatud tõsiseid krampe, kaasa arvatud krampide teket mitte-epileptikutel ja üksikutel
juhtudel deliiriumit, kui klosapiini manustati koos valproehappega. Need toimed võivad olla tingitud
farmakodünaamilisest koostoimest, mille mehhanism ei ole kindlaks tehtud.

Ettevaatlik peab olema patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi teiste ainetega, mis on
tsütokroom P450 isoensüümide inhibiitorid või indutseerijad. Seni ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi
koostoimeid tritsükliliste antidepressantide, fenotiasiinide ja Ic klassi antiarütmikumidega, mis
teadaolevalt seonduvad tsütokroom P450 2D6-ga.

Sarnaselt teiste antipsühhootikumidega peab olema ettevaatlik klosapiini määramisel koos ravimitega,
mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli või põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid.

Tabelis 2 on toodud kõige tähtsamad koostoimed klosapiiniga. Loetelu ei ole lõplik.

Tabel 2: Kõige sagedasemad koostoimed klosapiiniga.

Ravim
Koostoimed
Märkused
Luuüdi pärssivad ravimid (nt
Suureneb luuüdi
Klosapiini ei tohi kasutada koos
karbamasepiin, klooramfenikool),
supressiooni risk ja/või
teiste ainetega, millel on hästi
sulfoonamiidid (nt
raskus.
teada luuüdi funktsiooni pärssiv
kotrimoksasool), pürasolooni
toime (vt lõik 4.3).
derivaadid (nt fenüülbutasoon),
penitsillamiin, tsütotoksilised ained
ja antipsühhootikumide
pikatoimelised depoosüstid
Bensodiasepiinid
Samaaegsel kasutamisel
Kuigi seda esineb harva, peab
võib suureneda risk
nende ravimite kooskasutamisel
tsirkulatoorse kollapsi
olema ettevaatlik. Andmed
tekkeks, mis võib viia
näitavad, et hingamisdepressioon
südame- ja/või
ja kollaps tekivad suurema
hingamisseiskuseni.
tõenäosusega selle kombinatsiooni
kasutamise alguses või kui
klosapiin lisatakse bensodiasepiini
sisaldavale raviskeemile.
Antikolinergilised ravimid
Klosapiin põhjustab
Jälgida patsiente antikolinergiliste
nende ravimite toime
kõrvaltoimete suhtes nagu
tugevnemist aditiivse
kõhukinnisus, eriti kui kasutatakse
antikolinergilise toime
hüpersalivatsiooni pidurdamiseks.
kaudu.
Antihüpertensiivsed ravimid
Klosapiin võib tugevdada Klosapiini kasutamisel koos
nende ravimite
antihüpertensiivsete ravimitega
hüpotensiivset toimet
peab olema ettevaatlik. Patsiente
sümpatomimeetilise
tuleb teavitada hüpotensiooni
antagonistliku toime
ohust, eriti annuse esialgse
kaudu.
tiitrimise perioodil.
Alkohol, MAO inhibiitorid,
Tsentraalsete toimete
Ettevaatlik peab olema klosapiini
kesknärvisüsteemi (KNS)
tugevnemine. Aditiivne
kasutamisel koos teiste KNS’i
pärssivad ravimid, sh narkootilised KNS depressioon ning
mõjutavate ravimitega. Teavitada
ained ja bensodiasepiinid
kognitiivsed ja motoorsed patsiente võimalikust aditiivsest
häired kasutamisel
sedatiivsest toimest ja hoiatada
kombinatsioonis nende
neid, et nad ei juhiks autot ega
ainetega.
töötaks masinatega.
Ulatuslikult valkudega seonduvad
Klosapiin võib
Patsiente tuleb jälgida nende
ravimid (nt varfariin ja digoksiin)
põhjustada nende
ravimitega seotud kõrvaltoimete
ravimite
suhtes ning vajadusel korrigeerida
plasmakontsentratsiooni
valkudega seondunud ravimi
suurenemist, tõrjudes nad annust.
välja seosest
plasmavalkudega.
Fenütoiin
Fenütoiini lisamine
Kui on vaja kasutada fenütoiini,
klosapiini sisaldavale
tuleb patsienti hoolikalt jälgida
raviskeemile võib
psühhoosinähtude süvenemise või
põhjustada klosapiini
taastekke suhtes.
plasmakontsentratsiooni
langust.
Liitium
Samaaegsel kasutamisel
Jälgida MNS’i nähtude ja
võib suureneda risk
sümptomite suhtes.
maliigse neuroleptilise
sündroomi (MNS)
tekkeks.
CYP1A2 indutseerivad ravimit (nt
Samaaegsel kasutamisel
Arvestada klosapiini toime
omeprasool)
võib väheneda klosapiini
võimaliku nõrgenemisega.
sisaldus.
CYP1A2 inhibeerivad ravimit (nt
Samaaegsel kasutamisel
Kõrvaltoimete sagenemise
fluvoksamiin, kofeiin,
võib suureneda klosapiini võimalus. Ettevaatlik peab olema
tsiprofloksatsiin)
sisaldus.
ka CYP1A2 inhibeerivate ravimite
samaaegse kasutamise lõpetamisel,
sest klosapiini sisaldus väheneb.

Rasedus
Klosapiini kasutamise kohta raseduse ajal on vähe kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või
kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule
(vt lõik 5.3). Seetõttu tuleb Leponex’i raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu kaalub
selgelt üles võimaliku riski.

Mitteteratogeensed toimed
Raseduse kolmanda trimestri ajal antipsühhootikume (kaasaarvatud klosapiini) saanud vastsündinul on
risk kõrvaltoimete tekkeks, sh ekstrapüramidaalsed reaktsioonid ja/või ärajätunähud, mis võivad
varieeruda raskuse ja kestvuse poolest pärast sünnitust. Teatatud on agiteeritusest, hüpertooniast,
hüpotooniast, treemorist, unisusest, respiratoorsest distressist või söömishäiretest. Sellest tulenevalt on
vaja vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Rinnaga toitmine
Loomkatsed näitavad, et klosapiin eritub rinnapiima ja mõjutab rinnapiimatoidul imikut; seetõttu ei
tohi klosapiini kasutamise ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus
Klosapiini toime kohta inimeste viljakusele on andmed piiratud.

Fertiilses eas naised
Teistelt antipsühhootikumidelt klosapiinile ülemineku järgselt võib taastuda normaalne
menstruaaltsükkel. Seetõttu peavad fertiilses eas naised kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid
vahendeid.

Klosapiin võib põhjustada sedatsiooni ja alandab krambiläve, seetõttu tuleb vältida sõidukijuhtimist ja
tehniliste aparaatide käsitsemist (eriti ravi esimestel nädalatel).

Klosapiini kõrvaltoimed on enamasti prognoositavad ravimi farmakoloogiliste omaduste põhjal, välja
arvatud agranulotsütoos (vt lõik 4.4). Selle ohu tõttu piirdub ravimi kasutamine ravile resistentse
skisofreenia ja Parkinsoni tõve käigus ilmneva psühhoosi raviga juhtudel, kus standardravi ei ole
olnud tõhus. Kuigi verepildi jälgimine on tähtis osa klosapiini saavate patsientide ravist, peab arst
olema teadlik teistest harva esinevatest, kuid tõsistest kõrvaltoimetest, mida saab varajastes
staadiumides diagnoosida ainult hoolika jälgimise ja patsiendi küsitlemise teel, et vältida haigestumust
ja suremust.

Kõige tõsisemad klosapiini manustamisega kaasnevad kõrvaltoimed on agranulotsütoos, krambid,
kardiovaskulaarsed tüsistused ja palavik (vt lõik 6 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on unisus/sedatsioon, pearinglus, tahhükardia, kõhukinnisus ja
hüpersalivatsioon.

Kliiniliste uuringute andmed näitasid, et erinev hulk klosapiiniga ravitud patsiente (7,1...15,6%)
katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu, kusjuures arvesse võeti ainult need kõrvaltoimed, mida oli võimalik
põhjendatult omistada klosapiinile. Sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida peetakse ravi
katkestamise põhjusteks, on leukopeenia, unisus, pearinglus (välja arvatud vertiigo) ja psühhootiline
häire.

Vere- ja lümfisüsteemi häired
Klosapiinravile omaseks riskiks on granulotsütopeenia ja agranulotsütoosi teke. Kuigi agranulotsütoos
on ravi lõpetamise järgselt üldjuhul pöörduv, võib see viia sepsise tekkeni ja lõppeda surmaga. Kuna
ravi kohene lõpetamine on vajalik eluohtliku agranulotsütoosi tekke vältimiseks, on kohustuslik
leukotsüütide arvu jälgimine (vt lõik 4.4). Tabelis 3 on esitatud agranulotsütoosi hinnanguline
esinemissagedus iga klosapiini raviperioodi kohta.

Tabel 3: Agranulotsütoosi hinnanguline esinemissagedus1

Raviperiood
Agranulotsütoosi esinemissagedus
vaatluse 100000 isikunädala2 kohta
Nädalad 0...18
32,0
Nädalad 19...52
2,3
Nädal 53 ja edasi
1,8

1 Allikas: Ühendkuningriigi Clozaril’i patsiendi jälgimise talituse (UK Clozaril Patient Monitoring
Service) pikaajalise registri andmed vahemikus 1989...2001.
2 Isikuaeg on individuaalsete ajaühikute summa, mille jooksul registrisse kaasatud patsiendid
puutusid kokku klosapiiniga enne agranulotsütoosi tekkimist. Näiteks 100000 isikunädalat saab
vaadelda kui 1000 patsienti, kes kaasati registrisse 100 nädalaks (100*100=100000) või
200 patsienti, kes kaasati registrisse 500 nädalaks (200*500=100000) enne agranulotsütoosi
tekkimist.

Ühendkuningriigi Clozaril’i patsiendi jälgimise talituse pikaajalise registri andmetel on
agranulotsütoosi kumulatiivne esinemissagedus (0...11,6 aastat vahemikus 1989...2001) 0,78%.
Enamik juhtudest (ligikaudu 70%) ilmneb esimesel 18 ravikuul.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Klosapiinravi ajal on harva kirjeldatud glükoositaluvuse häireid ja/või diabeedi teket või süvenemist.
Väga harva on eelneva hüperglükeemia anamneesita patsientidel klosapiinravi ajal kirjeldatud rasket
hüperglükeemiat, mis mõnikord viis ketoatsidoosi/hüperosmolaarse kooma tekkeni. Glükoositase
normaliseerus enamikul patsientidest pärast klosapiini ärajätmist ning üksikutel juhtudel
hüperglükeemia taastekkis ravi uuesti alustamise järgselt. Kuigi enamikul patsientidest esinesid
insuliinsõltumatu diabeedi riskifaktorid, on hüperglükeemiat dokumenteeritud ka teadaolevate
riskifaktoriteta patsientidel (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired
Väga sageli täheldatud kõrvaltoimed on uimasus/sedatsioon ja pearinglus.

Klosapiin võib põhjustada EEG muutusi, kaasa arvatud terava/aeglase laine komplekside teket. Ravim
alandab annusest sõltuvalt krambiläve ja võib esile kutsuda müokloonilisi tõmblusi või
generaliseerunud hoogusid. Need sümptomid tekivad suurema tõenäosusega annuse kiire
suurendamise korral ja olemasoleva epilepsiaga patsientidel. Sellistel juhtudel tuleb annust vähendada
ja vajadusel alustada krambivastast ravi. Karbamasepiinist tuleb hoiduda tema võimaliku luuüdi
funktsiooni pärssiva toime tõttu ning teiste antikonvulsantide puhul tuleb arvestada farmakokineetilise
koostoime võimalusega. Harvadel juhtudel võib klosapiiniga ravitud patsientidel tekkida deliirium.

Väga harva on klosapiini saavatel, eelnevalt teiste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel
kirjeldatud tardiivset düskineesiat. Patsiendid, kellel tardiivne düskineesia tekkis teiste
antipsühhootikumide kasutamisel, on klosapiini kasutamise ajal paranenud.

Südame häired
Tekkida võib tahhükardia või posturaalne hüpotensioon koos minestusega või ilma, eriti esimestel
ravinädalatel. Hüpotensiooni esinemissagedust ja raskust mõjutab annuse tiitrimise kiirus ja ulatus.
klosapiini kasutamisel on kirjeldatud sügava hüpotensiooni tagajärjel tekkinud tsirkulatoorset
kollapsit, eriti seoses agressiivse tiitrimisega, mille võimalikeks tõsisteks tagajärgedeks on südame-või hingamisseiskus.

Vähemusel Leponex’iga ravitud patsientidest tekivad teiste antipsühhootikumide puhul täheldatuga
sarnased EKG muutused, sealhulgas ST-segmendi depressioon ning T-saki lamenemine või
inversioon, mis normaliseeruvad pärast Leponex’i ärajätmist. Nende muutuste kliiniline tähtsus ei ole
selge. Kuid selliseid kõrvalekaldeid on täheldatud müokardiidiga patsientidel, mida tuleb seetõttu
arvesse võtta.

Üksikjuhtudel on kirjeldatud südame rütmihäireid, perikardiiti/perikardi efusiooni ja müokardiiti,
millest mõned juhud on lõppenud surmaga. Enamik müokardiidi juhtudest ilmnes esimese 2 kuu
jooksul pärast Leponex-ravi alustamist. Kardiomüopaatia tekkis üldjuhul hiljem ravi käigus.

Mõnede müokardiidi (ligikaudu 14%) ja perikardiidi/perikardi efusiooni juhtudega samaaegselt on
kirjeldatud eosinofiiliat; siiski ei ole teada, kas eosinofiilia on kardiidi usaldusväärne prognostiline
näitaja.

Müokardiidi või kardiomüopaatia tunnusteks ja sümptomiteks on püsiv tahhükardia puhkeolekus,
südamepekslemine, südame rütmihäired, rindkerevalu ning muud südamepuudulikkuse nähud ja
sümptomid (nt ebaselge põhjusega väsimus, hingeldus, tahhüpnoe) või müokardiinfarkti meenutavad
sümptomid. Muud sümptomid, mis võivad esineda lisaks ülalmainitutele, on gripitaolised sümptomid.

Ebaselge põhjusega äkksurma juhtusid on teadaolevalt esinenud konventsionaalseid
antipsühhootikume saavate psühhiaatriliste patsientide seas, aga ka ravi mittesaanud psühhiaatrilistel
patsientidel. Leponex’iga ravitud patsientidel on selliseid surmajuhtumeid esinenud väga harva.

Vaskulaarsed häired
Harva on kirjeldatud trombemboolia juhtusid.

Respiratoorsed häired
Väga harva on tekkinud hingamisdepressioon või hingamisseiskus koos tsirkulatoorse kollapsiga või
ilma (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Seedetrakti häired
Väga sageli on täheldatud kõhukinnisust ja hüpersalivatsiooni ning sageli iiveldust ja oksendamist.
Väga harva võib tekkida iileus (vt lõik 4.4). Harva võib Leponex-ravi olla seotud düsfaagiaga.
Düsfaagiaga patsientidel või ägeda üleannustamise tagajärjel võib tekkida söödud toidu aspiratsioon.

Maksa ja sapiteede häired
Tekkida võib maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv, asümptomaatiline suurenemine ning
harva hepatiit ja kolestaatiline ikterus. Väga harva on kirjeldatud fulminantset maksanekroosi. Ikteruse
tekkimisel tuleb Leponex-ravi lõpetada (vt lõik 4.4). Harvadel juhtudel on kirjeldatud ägedat
pankreatiiti.

Neerude häired
Üksikjuhtudel on seoses Leponex-raviga kirjeldatud ägedat interstitsiaalset nefriiti.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga harva on kirjeldatud priapismi.

Üldised häired
Leponex’i üksinda või kombinatsioonis liitiumi või teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ainetega
saavatel patsientidel on kirjeldatud maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) juhtusid.

Kirjeldatud on ägedaid võõrutusreaktsioone (vt lõik 4.4).

Järgnevas tabelis (tabel 4) on toodud kokkuvõte spontaanselt ja kliinilistes uuringutes teatatud
kõrvaltoimetest.

Tabel 4: Ravist tingitud kõrvaltoimete esinemissageduse andmed spontaansete ja kliinilistest
uuringutest saadud teadete põhjal

Kõrvaltoimed on jaotatud esinemissageduse järgi järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni
<1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000),
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage:
Leukopeenia/leukotsüütide arvu langus/neutropeenia, eosinofiilia,
leukotsütoos

Aeg-ajalt:
Agranulotsütoos

Harv:
Aneemia

Väga harv:
Trombotsütopeenia, trombotsüteemia
Endokriinsüsteemi häired

Teadmata:
Pseudofeokromotsütoom*
Immuunsüsteemi häired

Teadmata:
Angioödeem*, leukotsütoklastiline vaskuliit*
Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage:
Kehakaalu suurenemine

Harv:
Diabeedi ägenemine, glükoositaluvuse häired

Väga harv:
Hüperosmolaarne kooma, ketoatsidoos, raske hüperglükeemia,
hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia,
Psühhiaatrilised häired

Sage:
Düsartria
Aeg-ajalt:
Düsfeemia (kogelemine)
Harv:
Ärevus, rahutus
Närvisüsteemi häired

Väga sage:
Uimasus/sedatsioon, pearinglus

Sage:
Hood/krambid/müokloonilised tõmblused,
ekstrapürimidaalsümptomid, akatiisia, treemor, rigiidsus, peavalu

Aeg-ajalt:
Maliigne neuroleptiline sündroom

Harv:
Segasus, deliirium

Väga harv:
Tardiivne düskineesia, obsessiiv-kompulsiivsed sümptomid

Teadmata:
Koliinergiline sündroom*, EKG muutused*
Silma kahjustused

Sage:
Ähmane nägemine
Südame häired

Väga sage:
Tahhükardia

Sage:
EKG muutused

Harv:
Tsirkulatoorne kollaps, arütmiad, müokardiit, perikardiit/perikardi
efusioon

Väga harv:
Kardiomüopaatia, südameseiskus

Teadmata:
Müokardi infarkt, mis võib lõppeda surmaga*, valu
rinnus/stenokardia*
Vaskulaarsed häired

Sage:
Minestus, posturaalne hüpotensioon, hüpertensioon

Harv:
Trombemboolia
Teadmata:
Venoosne trombemboolia
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv:
Toidu aspiratsioon, pneumoonia ja alumiste hingamisteede
infektsioon, mis võib lõppeda surmaga

Väga harv:
Hingamisdepressioon/-seiskus

Teadmata:
Ninakinnisus*
Seedetrakti häired

Väga sage
Kõhukinnisus, hüpersalivatsioon

Sage:
Iiveldus, oksendamine, isutus, suukuivus

Harv:
Düsfaagia

Väga harv:
Soolesulgus/paralüütiline iileus/roojapeetus, kõrvalsüljenäärme
suurenemine

Teadmata:
Kõhulahtisus*, ebamugavustunne kõhus/kõrvetised/düspepsia*,
koliit*
Maksa ja sapiteede häired

Sage:
Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine

Harv:
Pankreatiit, hepatiit, kolestaatiline ikterus

Väga harv:
Fulminantne maksanekroos

Teadmata:
Maksasteatoos*, maksanekroos*, maksatoksilisus*, maksafibroos*,
makstatsirroos*, maksahäired, sealhulgas need, mis viivad
eluohtlike tagajärgedeni, näiteks maksakahjustus (hepaatiline,
kolestaatiline ja kombineeritud), maksapuudulikkus, mis võib olla
eluohtlik ja maksasiirdamine*
Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv:
Nahareaktsioonid

Teadmata:
Pigmentatsiooni häired*
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Teadmata:
Lihasnõrkus, lihasspasmid, lihasvalu*, süsteemne erütematoosne
luupus*
Neerude ja kuseteede häired

Sage:
Uriinipeetus, uriinipidamatus

Väga harv:
Interstitsiaalne nefriit

Teadmata:
Neerupuudulikkus*, öine enurees*
Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid

Väga harv:
Priapism

Teadmata:
Ravimi ärajätusündroom vastsündinul (vt lõik 4.6)
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga harv:
Priapism
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:
Healoomuline hüpertermia, higistamise/temperatuuriregulatsiooni
häired, palavik, väsimus

Väga harv:
Ebaselge põhjusega äkksurm
Uuringud

Harv:
Kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemine
* Turuletulekujärgsel kogemusel (kiirteatised ja kirjandus) põhinevad kõrvaltoimed.

Väga harva on täheldatud ventrikulaarset tahhükardiat ja QT-intervalli pikenemist, mis võib olla
seotud torsades de pointes’i tekkega, kuigi puudub lõplik põhjuslik seos selle ravimi kasutamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Ägedate Leponex'i mürgistusjuhtude puhul on letaalsus olnud ligikaudu 12%. Enamasti on surma
põhjuseks kardiaalne puudulikkus või aspiratsioonipneumoonia ning annus ületanud 2000 mg.
Teatatud on patsientidest, kes on paranenud 10000 mg ületavast üleannusest. Mõnedel täiskasvanul,
kes enne ei olnud Leponex’i kasutanud, põhjustas 400 mg annus eluohtlikku koomat ja ühel juhul ka
surma. Lastel on 50...200 mg annus põhjustanud sügavat sedatsiooni või koomat, kuid ei lõppenud
surmaga.

Tunnused ja sümptomid
Uimasus,
letargia,
arefleksia,
kooma,
segasus,
hallutsinatsioonid,
ärevus,
deliirium,
ekstrapüramidaalsümptomid, hüperrefleksia, krambid; hüpersalivatsioon, müdriaas, ähmane nägemine,
termolabiilsus; hüpotensioon, kollaps, tahhükardia, südame rütmihäired; aspiratsioonipneumoonia,
hingeldus, hingamisdepressioon või -puudulikkus.

Ravi
Leponex’i üleannustamise korral puudub kindel antidoot.

Maoloputus ja/või aktiivsöe manustamine esimese 6 tunni vältel pärast ravimi sissevõtmist.
Peritoneaal- ja hemodialüüs ei ole tõenäoliselt efektiivsed. Jälgida tuleb südametegevust ja hingamist,
määrata happe-aluse tasakaalu, vajadusel rakendada sümptomaatilist ravi. Vältida adrenaliini ja selle
derivaatide kasutamist hüpotoonia ravimisel võimaliku vastupidise toime tõttu!

Haige jälgimine on vajalik vähemalt 5 päeva jooksul, et vältida võimalikke hilisreaktsioone.

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained. ATC-kood: N05AH02

Toimemehhanism
Klosapiin on psühhoosivastase toimega ravim, mis erineb klassikalistest antipsühhootikumidest.

Loomkatsete andmetel ei põhjusta klosapiin katalepsiat ega väldi apomorfiini või amfetamiini poolt
põhjustatud stereotüüpset käitumist. See on nõrk D -, D -, D , ja D dopamiiniretseptorite blokaator.
1
2
3
5

Farmakodünaamilised toimed
Klosapiinil on tugev adreno-, kolino- ja histaminoblokeeriv ning ärritusreaktsiooni pidurdav toime.
Täheldatud on ka antiserotoniinergilisi omadusi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Kliiniliselt avaldab klosapiin kiiret ja tugevat sedatiivset ning tugevat psühhoosivastast toimet
(skisofreeniahaigetel, kes on resistentsed teiste ravimite suhtes). Klosapiin leevendab nii positiivseid
kui ka negatiivseid skisofreeniasümptome. Avatud kliinilises uuringus, kus osalenud 319 ravile
resistentset patsienti said ravi 12 kuu vältel, täheldati kliiniliselt olulist paranemist 37% patsientidest
esimesel ravinädalal ja veel 44% 12. kuu lõpuks. Paranemist defineeriti kui lühikese psühhiaatrilise
hindamisskaala skoori umbes 20% vähenemist algväärtusest. Lisaks on kirjeldatud kognitiivse
düsfunktsiooni mõningate aspektide paranemist.

Võrreldes klassikaliste antipsühhootikumidega põhjustab klosapiin vähem väljendunud
ekstrapüramidaalreaktsioone, nagu äge düstoonia, parkinsonismi sarnased kõrvaltoimed ja akatiisia.
Erinevalt klassikalistest antipsühhootikumidest põhjustab klosapiin vähe või ei põhjusta üldse
prolaktiinitaseme tõusu, hoides seeläbi ära kõrvaltoimed nagu günekomastia, amenorröa, galaktorröa
ja impotentsus.

Klosapiinravist tingitud potentsiaalselt tõsised kõrvaltoimed on granulotsütopeenia ja agranulotsütoos,
mille hinnanguline esinemissagedus on vastavalt 3% ja 0,7%. Seda riski silmas pidades peab
klosapiini kasutamine piirduma patsientidega, kes on ravile resistentsed või Parkinsoni tõve korral
esineva psühhoosiga patsientidega, kui muud ravivõimalused ei ole olnud tõhusad (vt lõik 4.1) ja
kellele saab regulaarselt teha hematoloogilised uuringud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Imendumine
Suu kaudu manustatud ravimist imendub 90...95%. Toit ei mõjuta imendumise kiirust ega ulatust.
Klosapiini biosaadavus on 50...60%.

Jaotumine
Säilitusravi korral (manustamisel 2 korda ööpäevas) saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon
plasmas 2,1 (0,4...4,2) tunni jooksul. Suhteline jaotuvusruumala on 1,6 l/kg. Plasmavalkudega seondub
95% ravimist.
Biotransformatsioon/metabolism
Klosapiin metaboliseerub peaaegu täielikult. Ainult üks põhimetaboliitidest (desmetüülklosapiin) on
aktiivne - farmakoloogiline toime sarnaneb klosapiiniga, kuid on tunduvalt nõrgem ja lühiajalisem.

Eritumine
Leponex’i eritumine on kahefaasiline keskmise lõpliku poolväärtusajaga 12 tundi (vahemik: 6 kuni
26 tundi). Pärast ühekordse 75 mg annuse manustamist oli keskmine lõplik poolväärtusaeg 7,9 tundi;
see tõusis 14,2 tunnini kui jõuti stabiilse seisundini manustades 75 mg päevas vähemalt 7 päeva.
Uriinis ja roojas on märgatavad ainult väga väikesed kogused muutumatut ravimit, hinnanguliselt 50%
manustatud annusest eritub metaboliitidena uriiniga ja 30% roojaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus
Stabiilses seisundis viib annuse suurendamine 37,5 mg-lt kuni 75 ja 150 mg-ni kaks korda ööpäevas
plasmakontsentratsiooni/aja kõveraaluse ala (AUC) ning plasma kõrgeima ja madalaima
kontsentratsiooni lineaarsele annusest sõltuvale suurenemisele.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised
uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (reproduktsioonitoksilisus vt lõik 4.6).

Magneesiumstearaat
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Povidoon K30
Talk
Maisitärklis
Laktoosmonohüdraat

Ei kohaldata.

3 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi

PVC/PE/PVDC/alumiinium blister
PVC/PVDC/alumiinium blister
Pakendi suurus: 50 tabletti.

Erinõuded puuduvad.