ESTROFEM

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel.

Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktika naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks
ja kes ei talu või kellel on vastunäidustatud osteoporoosi profülaktika ravi teiste ravimitega.

Östradiool sobib eelkõige naistele, kellel on eemaldatud emakas ja kes ei vaja seetõttu
östrogeeni/progestageeni kombineeritud ravi.

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Estrofem on ainult östrogeeni sisaldav hormoonasendusraviks mõeldud preparaat. Estrofem'i
manustatakse pidevalt; üks kord päevas suu kaudu. Menopausist tingitud sümptomite ravi
alustamiseks ja raviks tuleks kasutada madalaimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul
(vt ka lõik 4.4).

Üleminek Estrofem’i suuremale või väiksemale annusele on näidustatud juhul, kui kolm kuud kestnud
ravi järel ei ole saavutatud piisavat sümptomite taandumist või kui ravimitaluvus ei ole rahuldav.
Mineraalse luumassi kao vähenemine saavutatakse tavaliselt annustega 1…2 mg östradiooli ööpäevas,
seetõttu ei kasutata tavaliselt osteoproosi pikaajaliseks profülaktikaks suuremaid annuseid.

Emakata naistel võib ravi alustada suvalisel päeval. Emakaga naised, kellel esineb amenorröa ja kes
viiakse tsükliliselt kombineeritud hormoonasendusravilt üle Estrofem’ile, võib ravi alustada 5.
vereerituspäeval ning ainult koos progestageeni lisamisega raviskeemi vähemalt iga tsükli 12-14
päevaks. Pidevalt kombineeritud hormoonasendusravilt üleviimisel võib Estrofem-ravi koos
progestiiniga alustada suvalisel päeval. Progestageeni tüüp ja annused peavad olema piisavad
östrogeenist tingitud endomeetriumi proliferatsiooni pärssimiseks (vt ka lõik 4.4).

Kui patsient unustab ühe tableti võtmata, tuleb see võtta niipea kui võimalik järgmise 12 tunni
jooksul. Kui on möödunud rohkem kui 12 tundi, tuleb tablett ära visata. Annuse manustamata jätmisel
suureneb emakaga naiste puhul ebaregulaarse vereerituse ja määrimise tõenäosus.

Progestageeni ei soovitata lisada eemaldatud emakaga naiste raviskeemi, v.a. endometrioosi diagnoosi
korral.

- Rinnanäärmevähk või selle kahtlus; rinnanäärmevähi esinemine anamneesis.
- Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt. endomeetriumi vähk) või nende kahtlus.
- Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.
- Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
- Esinev või varem esinenud venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuarteri
trombemboolia).
- Teadaolevad trombofiilsed häired (nt valk C, valk S või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).
- Aktiivne või hiljuti esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
- Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole
normaliseerunud.
- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
- Porfüüria.

Menopausijärgsete sümptomite puhul tuleb hormoonasendusravi alustada vaid juhul, kui sümptomitel
on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda
ravist saadava kasu ja võimalike ohtude vahekorda ning hormoonasendusravi jätkata vaid senikaua,
kuni kasu ületab ohud.

Munasarjade puudulikust funktsioonist või amputatsioonist tingitud enneaegses menopausis olevate
naiste ravimise kogemus on piiratud. Seepärast on ka selliste patsientide HARiga seostud riski kohta
ainult piiratud hulk andmeid. Kuna absoluutne risk noorematel naistel on madal, siis kasuliku ja
kahjuliku toime tasakaal võib nende naiste puhul olla soodsam.

Arstlik läbivaatus ja jälgimine.

Enne hormoonasendusravi alustamist või muutmist tuleb võtta nii patsiendi kui ka tema perekonna
põhjalik anamnees. Arstlik läbivaatus (k.a vaagnaelundid ja rinnad) peab lähtuma anamneesist ja
vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus tuleb patsienti regulaarselt
kontrollida sõltuvalt individuaalsest vajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma
rindades nad peaksid arstile või õele teatama (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Asjakohased uuringud
ja protseduurid, sealhulgas mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides
ja vastavalt patsiendi kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid.

Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema
hormoonravi ajal ägenenud mõni järgnevalt nimetatud haigustest. Tuleb arvestada, et eelkõige need
haigused võivad Estrofem-ravi ajal korduda või ägeneda:
- Leiomüoom (emaka silelihaskasvaja) või endometrioos
- Trombembooliliste haiguste või riskifaktorite olemasolu (vt allpool)
- Östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid, näiteks rinnavähi esinemine lähisugulastel
- Hüpertensioon
- Maksahaigused (nt maksaadenoom)
- Diabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma
- Sapikivitõbi
- Migreen või (tugev) peavalu
- Süsteemne erütematoosne luupus
- Endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool)
- Epilepsia
- Astma
- Otoskleroos.

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks:

Ravi tuleb viivitamatult lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:

- Ikterus või maksafunktsiooni häired
- Märkimisväärne vererõhu tõus
- Migreenitaolise peavalu esmakordne teke
- Rasedus

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurenenud juhul, kui
pika aja jooksul manustatakse üksnes östrogeene. Endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine ainult
süsteemse östrogeeni kasutajate seas on vahemikus 2…12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega,
sõltudes ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib risk püsida
vähemalt 10 aastat.

Emakaga naiste puhul vähendab ainult östrogeeni sisaldava HARiga seotud ülemäärast riski
progestageeni lisamisel raviskeemi vähemalt 12 päeval ühe tsükli jooksul.

Intaktse emakaga naistel võib esimestel ravikuudel esineda ebaregulaarset vereeritust ja määrimist.
Kui vereeritus või määrimine tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi katkestamist,
tuleb kindlaks teha selle põhjus. Pahaloomulise protsessi välistamiseks võib vajalikuks osutuda
endomeetriumi biopsia.

Ainult östrogeeni kasutamine võib põhjustada endometrioosikollete pahaloomulisi muutusi või selle
eelset seisundit. Seetõttu tuleks kaaluda progestageeni lisamist östrogeeni sisaldava
hormoonasendusravi skeemi, kui emakas on eemaldatud endometrioosi tõttu. Seda juhul, kui on teada
endometrioosikollete jäämist organismi.

Rinnanäärmevähk

Üldise tõendusmaterjali alusel võib arvata, et naistel, kes on saanud kombineeritud östrogeen-
progestageen ravi ja võimalik ka, et ainult östrogeeni sisaldavat HARi, on rinnanäärmevähi
suurenenud risk sõltuvuses HARi kasutamise kestusest. Women’s Health Initiative (WHI) ei näidanud
rinnanäärmevähi riski suurenemist hüsterektomeeritud naistel, kes saavad hormoonasendusraviks
ainult östrogeene. Jälgimisuuringud on enamasti näidanud väikest rinnanäärmevähi riski suurenemist,
mis on oluliselt väiksem östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni saanutel leitust (vt lõik 4.8).

Ülemäärane risk ilmneb pärast 3 raviaastat, kuid väheneb mõne (kõige rohkem viie) aasta jooksul
pärast HARi lõppu ravi alustamise tasemele.

Hormoonasendusravi (eriti östrogeeni-progestageeni kombinatsioonid) suurendab mammogrammil
kudede tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk

Munasarjavähki esineb märksa harvem kui rinnanäärmevähki. Ainult östrogeeni sisaldavate HARi
preparaatide pikaajalist (vähemalt 5...10 aastat) kasutamist on seostatud munasarjavähi tekkeriski
vähese tõusuga (vt lõik 4.8). Mõnede uuringute, sh WHI-uuring, põhjal võib eeldada, et pikaajalisel
kombineeritud HARi kasutamisel võib risk olla sarnane või veidi väiksem (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

Hormoonasendusravi on seotud venoosse trombemboolia (VTE), sh. süvaveenide tromboosi või
kopsuarteri trombemboolia riski 1,3 - 3-kordse suurenemisega. VTE tekib suurema tõenäosusega
esimesel raviaastal (vt lõik 4.8).

VTE risk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ja HAR võib seda riski
suurendada. Seetõttu on HAR sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

VTE üldteada riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, kõrgem iga, suur operatsioon, pikaajaline
liikumatus, rasvumine (kehamassiindeks > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne
erütematoosne luupus ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes ühene
seisukoht puudub.

Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida
operatsioonijärgset VTE-d. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust,
tuleks hormoonasendusravi võimaluse korral 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi
tohib alustada, kui liikuvus on täielikult taastunud.

Naistele, kellel anamneesis ei ole VTE-d esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud
noores eas tromboos, võib pakkuda sõeluuringut pärast hoolikat nõustamist seoses piirangutega
(ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus).
Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust tromboosist eraldi või defekt on raskekujuline (nt
antitrombiini, valk S või valk C puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavatel naistel tuleb hoolikalt kaaluda HARi kasu-riski suhet.

Kui VTE tekib ravi käigus, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad olema teadlikud
trombemboolia võimalikest sümptomitest (jala valulik turse, äkki tekkiv valu rinnus, hingeldus) ja
nende tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Südame isheemiatõbi

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-progestageeni või ainult östogeeni
sisaldava HARi kasutamise kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel esineb või ei esine
südame isheemiatõbe.

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole näidanud südame isheemiatõve riski suurenemist ainult
östrogeenravi saanud hüsterektomeeritud naistel.

Ajuinsult

Östrogeen-progestageeni kombinatsioon ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise
insuldi riski 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu seoses vanusega ega menopausist
möödunud ajaga. Kuna aga insuldi tekkerisk sõltub tugevalt vanususest, siis HARi kasutavate naiste
üldine risk insuldi tekkeks vanuse tõustes suureneb (vt lõik 4.8).

Muud seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või
neerufunktsiooni häiretega patsiente. Eelneva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleks östrogeeni
sisaldava või kombineeritud hormoonasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on
kirjeldatud sellises seisundis patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidide
tõusu, mis põhjustas pankreatiidi teket.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) hulka, mis viib kilpnäärmehormoonide
(mõõdetud valgule seotud joodina, PBI), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või
radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3
resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu.
Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (CBG) ja
suguhormoone siduva globuliini (SHBG) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja
suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide
kontsentratsioonid ei muutu. Tõusta võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat,
alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) sisaldus.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse riski
suurenemise kohta naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeene sisaldava HARi
kasutamist pärast 65. eluaastat.

Tabletid Estrofem sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega,
Lapp’i laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi imendumise häiretega patsiendid ei tohiks seda
ravimit tarvitada.

Östrogeenide metabolismi võivad kiirendada ravimite ainevahetuses osalevate ensüümide (täpsemalt
tsütokroom P450 ensüümide) aktiivsust indutseerivad ravimid, nt. antikonvulsandid (fenobarbitaal,
fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid (rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin,
efavirens).
Ritonaviiri ja nelfinaviiri (ehkki tuntud kui tugevad inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel
steroidhormoonidega ilmnevad, vastupidi, indutseerivad omadused. Naistepunaürti (Hypericum
perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide manustamine võib aktiveerida östrogeenide
metabolismi.

Kliiniliselt võib östrogeenide ainevahetuse aktiveerimine põhjustada toime vähenemist ja
menstruatsioonitsükli muutusi.

Rasedus ja imetamine

Rasedus
Estrofem ei ole raseduse ajal näidustatud. Kui rasestumine toimub ravi ajal, tuleb Estrofem-ravi kohe
lõpetada. Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni näidanud teratogeenset või
fetotoksilist toimet, kui östrogeene manustati teadmatu raseduse ajal.

Imetamine
Estrofem ei ole imetamise ajal näidustatud.

Estrofem ei oma toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

Kliiniline kogemus

Kliinilistes uuringutes kirjeldati kõrvaltoimete teket vähem kui 10%-l patsientidest. Kõige sagedamini
kirjeldati rindade valulikkust/tundlikkust, kõhuvalu, turseid ja peavalu.
Estrofem-ravi ajal võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed.

Organsüsteem
Sage
Aeg-ajalt
≥ 1/100;
≥1/1000;
<1/10
<1/100
Psühhiaatrilised häired
Depressioon

Närvisüsteemi häired
Peavalu

Silmakahjustused

Nägemishäired

Vaskulaarsed häired

Veeni emboolia

Seedetrakti häired
Kõhuvalu või iiveldus
Düspepsia
Oksendamine
Kõhupuhitus või -gaasid
Maksa- ja sapiteede

Sapikivitõbi
häired
Naha- ja nahaaluskoe

Nahalööve
kahjustused
Nõgestõbi
Lihas-skeleti- ja sidekoe Jalakrambid

kahjustused
Reproduktiivse
Rindade tundlikkus,

süsteemi ja
suurenemine või valulikkus
rinnanäärme häired
Üldised häired ja
Tursed

manustamiskoha
reaktsioonid
Uuringud
Kehakaalu suurenemine


Turuletulekujärgne kogemus.

Lisaks ülalloetletud kõrvaltoimetele on järgnevalt toodud spontaanselt teatatud kõrvaltoimed, mille
seos Estrofem-raviga on üldhinnangu põhjal tõenäoline. Spontaanselt teavitati kõrvaltoimetest väga
harva (< 1/10 000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal)). Turuletulekujärgselt
teavitatakse vähem olulistest ja üldtuntud kõrvaltoimetest vähem, mida tuleks ka toodud
esinemissageduste puhul arvestada.
- Immuunsüsteemi häired: generaliseerunud ülitundlikkusreaktsioonid (nt anafülaktiline
reaktsioon/šokk).
- Närvisüsteemi häired: migreeni süvenemine, ajuinsult, pearinglus, depressioon.
- Seedetrakti häired: diarröa.
- Naha ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsia.
- Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: ebaregulaarne vereeritus tupest.*
- Uuringud: vererõhu tõus.

Östrogeenraviga seoses on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

- Müokardiinfarkt, südame paispuudulikkus.
- Venoosne trombemboolia, st jala või vaagna süvaveenide tromboos ja kopsuemboolia.
- Sapipõiehaigused.
- Naha- ja nahaaluskoe haigused: kloasmid, multiformne erüteem, nodoosne erüteem.
trombotsütopeeniline purpur, pruuritus.
- Tupekandidoos.
- Östrogeensõltuvad hea- ja pahaloomulised kasvajad, nt endomeetriumivähk (vt lõik 4.4).
endomeetriumi hüperplaasia või müoomisõlmede suurenemine*.
- Unetus.
- Epilepsia.
- Libiido muutused (teisiti täpsustamata).
- Astma ägenemine.
- Võimalik dementsus (vt lõik 4.4).

* Naistel, kellel ei ole emakat eemaldatud.

Rinnanäärmevähi risk

Ainult östrogeenravi kasutajatel on igasugune risk oluliselt madalam, kui östrogeen-progestageeni
kombinatsiooni kasutajatel.
Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).
Suurima randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu (WHI Study) ja suurima epidemioloogilise
uuringu (MWS) tulemused on esitatud allpool.

Million Women Study - eeldatav rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik
Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
mittekasutaja kohta
95% CI**
kohta
5 aasta jooksul
Ainult östrogeeni sisaldav HAR
50...65
9...12
1,2
1...2 (0...3)
Östrogeen-progestageeni kombinatsioon
50...65
9...12
1,7
6 (5...7)
* Lähteväärtuse esinemissagedus arenenud riikides
** Üldine riskisuhe. Riskisuhe ei ole püsiväärtus, vaid suureneb kasutamise kestusega.
Märkus: Kuna rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, muutub rinnanäärmevähi lisajuhtude arv
samuti proportsionaalselt.

US WHI uuringud - rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja
Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
mittekasutaja kohta
95% CI
kohta 5 aasta jooksul (95% CI)
5 aasta jooksul
CEE ainult östrogeen
50...79
21
0,8 (0,7...1,0) -4 (-6...0)*
CEE+MPA östrogeen-progestageen**
50...79
17
1,2 (1,0...1,5) 4 (0...9)
* WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi risk ei suurenenud.
** Ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HAR’i
kasutanud. Pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel.

Endomeetriumivähk

Emakaga postmenopausis naised

Endomeetriumivähi risk on ligikaudu 5-l HARi mittekasutaval emakaga naisel 1000-st.
Emakaga naistel ei ole soovitav kasutada ainult östrogeeni sisaldavat HARi, kuna see suurendab
endomeetriumivähi riski (vt lõik 4.4).
Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja östrogeeni annusest, varieerub
epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi riski suurenemine vahemikus 5 kuni 55 lisajuhtu
iga 1000 naise kohta vanuses 50…65.
Progestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päeval tsükli jooksul võib
ennetada riski suurenemist. Million Women Study uuringus ei esinenud kombineeritud HARi
(järjestikuline või pidev) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi riski suurenemist (RR 1,0
(0,8...1,2)).

Munasarjavähi risk
Pikaaegset ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni HAR kasutamist on
seostatud munasarjavähi riski vähese suurenemisega. 5 aastat kestnud Million Women Study uuringus
esines HAR’i kasutamisel 1 lisajuht 2500 kasutaja kohta.

Venoosse trombemboolia risk
HARi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh
süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HAR’i
kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.

WHI uuringud - VTE lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise kohta platseebo
95% CI
kohta
rühmas 5 aasta jooksul
Suukaudne ainult östrogeen*
50...59
1,2 (0,6...2,4) 1 (-3...10)
Suukaudne kombineeritud östrogeen-progestageen
50...59
2,3 (1,2...4,3) 5 (1...13)
* Uuring emakata naistel

Südame isheemiatõve risk
Südame isheemiatõve risk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen-progestageen
HARi kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk
Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-progestageenravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi
suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. HARi kasutamise ajal hemorraagilise insuldi risk ei ole
suurenenud.
Suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutamise ajast, kuid riski lähteväärtus on selgelt vanusest sõltuv.
HARi kasutavatel naistel suureneb üldine insuldi risk vanuse suurenedes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud - isheemilise insuldi* lisarisk 5 aastase kasutamise jooksul

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise kohta platseebo
95% CI
kohta
rühmas 5 aasta jooksul
50...59
1,3 (1,1...1,6) 3 (1...5)
* Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine võib avalduda iivelduse ja oksendamisena. Ravi on sümptomaatiline.

Farmakoterapeutiline grupp: ATC-kood: G03CA03 - Looduslikud ja poolsünteetilised östrogeenid;
ainult östrogeeni sisaldav preparaat pidevaks hormoonasendusraviks.

Estrofem’is sisalduv toimeaine sünteetiline 17β-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt identne
inimese endogeense östradiooliga. Östradiool kompenseerib östrogeenide sekretsiooni
menopausiaegset vähenemist ja leevendab sellest tingitud sümptomeid.
Menopausi sümptomite leevenemine saavutatakse esimestel ravinädalatel.

Östrogeen hoiab ära menopausi- või ovariektoomiajärgse luumassi vähenemise.

Menopausijärgset östrogeenipuudust seostatakse luukoe ainevahetuse kiirenemisega ja luumassi
vähenemisega. Östrogeenide toime luu mineraalsele tihedusele on annusest sõltuv. Kaitsetoime kestab
senikaua, kuni ravi jätkub. Pärast hormoonasendusravi lõpetamist kulgeb luumassi vähenemine samas
tempos kui ravi mittesaanud naistel.

WHI-uuringu ja uuringute metaanalüüside andmetel väheneb naistel, kes kasutavad HAR ilma või
kombinatsioonis progestageeniga (manustatuna valdavalt tervetele naistele), reieluukaela piirkonna,
lülisamba ja teiste osteoporootiliste luumurdude risk. HAR võib luumurde ära hoida ka madala
luutihedusega ja/või kindlakstehtud osteoporoosiga naistel, kuid selle kohta on tõendusmaterjal
piiratud.

Estrofem’i mõju luu mineraalsele tihedusele hinnati kaheaastases randomiseeritud topeltpimedas,
platseeboga kontrollitud uuringus, kus osalesid varases menopausis naised (n=166, sh 41 manustas
Estrofem 1 mg ja 42 Estrofem- 2 mg). Estrofem 1 mg ja 2 mg hoidis olulisel määral ära luumassi kao
lülisamba nimmepiirkonnas ja reieluupeas võrreldes platseebo manustajatega. Üldine erinevus
keskmiste protsentide osas oli 1 mg ja 2 mg omavahelises võrdluses vastavalt 4.3% ja 5.3% lülisamba
nimmeosas, 4.0% ja 3.9% reieluukaela piirkonnas. Vastavad näitajad reieluu trohhanteri piirkonnas
olid kaheaastase ravi järel 3,3% ja 3,2%.

Nende naiste osakaal, kelle puhul luu mineraalne tihedus püsis 1 mg ja 2 mg Estrofem'i manustamisel
samana või tõusis, oli vastavalt 61% ja 68%.

Suu kaudu manustatav mikroniseeritud 17β-östradiool imendub seedetraktist kiiresti. Ta läbib
ulatusliku esmase metabolismi maksas ja teistes siseorganites. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas
(ligikaudu 44 pg/ml; vahemikus 30...53 pg/ml) saabub 6 tunni jooksul pärast 2 mg manustamist. 17β-
östradiooli poolväärtusaeg on umbes 18 tundi. Vereringes on ta seotud suguhormoone siduva
globuliini ehk SHBG-ga (37%) ja albumiiniga (61%), vaba fraktsiooni suurus on ainult 1...2%. 17 β-
östradiooli metabolism toimub põhiliselt maksas ja soolestikus, kuid ka sihtorganites, mille käigus
tekivad väheaktiivsed või inaktiivsed metaboliidid, sealhulgas östroon, katehhoolöstrogeenid, mitmed
östrogeensulfaadid ja glükuroniidid. Östrogeenid erituvad sapiga, kus nad hüdrolüüsitakse ja
reabsorbeeritakse (enterohepaatiline tsirkulatsioon), ning uriiniga bioloogiliselt inaktiivsel kujul.

Östradiooli toksilisuse profiil on hästi teada. Puuduvad prekliinilised andmed, mis oleksid ravimi
määrajale vajalikud lisaks ravimi omaduste kokkuvõtte teistes alalõikudes toodud andmetele.

Mõlema tugevusega tabletid sisaldavad:
laktoosmonohüdraat
maisitärklis
hüdroksüpropüültselluloos
talk
magneesiumstearaat

Tableti polümeerikate:
Estrofem 1 mg: hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), propüleenglükool ja punane raudoksiid
(E172).

Estrofem 2 mg: hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), makrogool 400 ja indigokarmiin (E132).

Ei ole kohaldatav.

4 aastat.

Mitte hoida külmkapis.

1 x 28 tabletti kalenderkettaga pakendis.

28 tabletti sisaldaval kalenderkettaga pakendil on 3 osa:
- värvilisest läbipaistmatust polüpropüleenist alus;
- läbipaistvast polüstüreenist ümmargune kate;
- värvilisest läbipaistmatust polüstüreenist südamikskaala.

10

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitadavastavalt kohalikele nõuetele.