CRESTOR

Hüperkolesteroleemia ravi
Primaarse hüperkolesteroleemia (tüüp IIa, sealhulgas heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemia) või segadüslipideemia (tüüp IIb) ravi täiskasvanutel, noorukitel ja üle 6-
aastastel lastel lisaks dieedile, juhul kui muudatused dieedis ja teised mittefarmakoloogilised
meetmed (kehaline aktiivsus, kehakaalu vähendamine) ei anna piisavaid tulemusi.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi lisaks dieedile ja muudele vere lipiidisisaldust
vähendavatele meetmetele (nt LDL aferees) või kui nimetatud meetmeid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine
- Tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine täiendavalt teistele riskitegureid vähendavatele
meetmetele patsientidel, kellel on suur risk esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkeks (vt lõik
5.1).
Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014

Enne ravi alustamist Crestoriga, tuleb patsiendile määrata kolesteroolivaene dieet, mis peab jätkuma
ka medikamentoosse ravi ajal. Crestori annus tuleks valida individuaalselt, sõltuvalt ravi eesmärgist ravimi efektiivsusest võttes arvesse kehtivaid ravijuhiseid.

Crestorit võib manustada igal kellaajal, kas koos toiduga või ilma.

Hüperkolesteroleemia ravi
Crestori soovitatav suukaudne algannus on 5 või 10 mg üks kord päevas nii statiine varem
mittesaanud patsientidele kui patsientidele, kelle ravimisel on varem kasutatud mõnda teist HMG-
CoA reduktaasi inhibiitorit (statiini). Algannust valides tuleks arvesse võtta iga patsiendi kolesterooli
taset ja patsiendi võimalikku kardiovaskulaarset riski ning potensiaalset riski kõrvalnähtude tekkeks
(vt allpool). Vajadusel võib nelja nädala pärast suurendada annust ühe annuse võrra (vt lõik 5.1).
Kuna kõrvaltoimetest teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel on suurem võrreldes madalamate
annuste kasutamisega (vt lõik 4.8), siis võib annust tiitrida maksimaalse annuseni 40 mg-ni vaid
patsientidel, kellel esineb kõrge kardiovaskulaarse riskiga raske hüperkolesteroleemia (eriti
perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid) ning kellel annusest 20 mg ei piisa ravieesmärgi
saavutamiseks. Sellisel juhul on vajalik patsientide jälgimine võimalike kõrvaltoimete varajaseks
avastamiseks (vt lõik 4.4). 40 mg annuse kasutamisel on soovitatav patsiendi seisundi jälgimine
eriarsti poolt.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamise uuringus kasutati annust 20 mg ööpäevas (vt lõik 5.1).

Lapsed
Ravi lastel viivad läbi ainult spetsialistid.

6…17-aastased lapsed ja noorukid (Tanneri skaalal <II…V staadium)
Heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel lastel ja noorukitel on tavapärane
algannus 5 mg ööpäevas.
• Heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel 6…9-aastastel lastel on
tavapärane annusevahemik 5 kuni 10 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Suuremate kui 10 mg
annuste ohutuse ja efektiivsuse andmeid ei ole selles patsientide rühmas uuritud.
• Heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel 10…17-aastastel lastel on
tavapärane annusevahemik 5 kuni 20 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Suuremate kui 20 mg
annuste ohutuse ja efektiivsuse andmeid ei ole selles patsientide rühmas uuritud.

Annuse tiitrimine peab toimuma vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele, nagu soovitatud
laste ravisoovitustes (vt lõik 4.4). Enne ravi algust rosuvastatiiniga tuleb lastel ja noorukitel alustada
standardset kolesterooli alandavat dieeti, mis peab jätkuma ka rosuvastatiinravi ajal.

Crestori kasutamise kogemused homosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel lastel
põhinevad piiratud arvul lastel vanuses 8…17 aastat.

Crestor 40 mg tablett ei sobi kasutamiseks lastele.

Alla 6-aastased lapsed
Crestori ohutust ja efektiivsust alla 6-aastastel lastel ei ole uuritud. Seetõttu ei ole Crestorit soovitav
kasutada alla 6-aastaste laste ravis.

Kasutamine eakatel
Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
Kui patsientide vanus on üle 70 aasta, on soovituslik algannus 5 mg (vt lõik 4.4). Teisi
annustevahemike soovitusi sõltuvalt vanusest ei ole.

Annustamine neerupuudulikkusega patsientidele
Kerge või keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidele rakendatakse tavalist
annustevahemikku. Soovituslik algannus keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidele
(kreatiniini kliirens <60 ml/min) on 5 mg. 40 mg annus on vastunäidustatud keskmise raskusega
neerukahjustusega patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidel on Crestori mistahes annuse
kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja lõik 5.2).

Annustamine maksapuudulikkusega patsientidele
Rosuvastatiini biosaadavuse tõusu ei täheldatud maksakahjustusega patsientidel, kellel Child-Pugh
skaala järgi oli 7 punkti ja vähem. See tekkis aga patsientidel, kellel vastav punktide arv oli 8…9 (vt
lõik 5.2). Neil tuleks ravi määramisel arvesse võtta ka neerufunktsiooni seisundit (vt lõik 4.4). Seni
puuduvad kogemused Crestori kasutamisest patsientidel, kellel on Child-Pugh skaala abil hinnatuna
rohkem kui 9 punkti. Crestor on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Rass
Ravimi süsteemse biosaadavuse tõusu on täheldatud aasia päritoluga patsientidel (vt lõik 4.3, lõik 4.4
ja lõik 5.2). Soovituslik algannus aasia päritoluga patsientidele on 5 mg. 40 mg annus on antud
patsientidele vastunäidustatud.

Geneetilised polümorfismid
SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC ja ABCG2 (BCRP) c.421AA genotüübid on uuringute kohaselt
seotud rosuvastatiini plasmakontsentratsioonide tõusuga (AUC) võrreldes SLCO1B1 (OATP1B1)
c.521TT ja ABCG2 (BCRP) c.421CC genotüüpidega. Teadaolevalt SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC
ja ABCG2 (BCRP) c.421AA genotüübiga patsientidel on soovituslik maksimaalne ühekordne
ööpäevane annus 20 mg (vt lõik 4.4, 4.5 ja 5.2).

Annustamine patsientidele, kellel on eelsoodumus lihaspatoloogia tekkeks
Patsientidele, kellel on eelsoodumus lihaspatoloogia tekkeks on soovituslik algannus 5 mg (vt lõik
4.4).
40 mg annus on vastunäidustatud mõnedele antud grupi patsientidele (vt lõik 4.3).

Kaasuv ravi
Rosuvastatiin on erinevate transportvalkude substraat (nt. OATP1B1 ja BCRP). Risk müopaatiale
(sealhulgas rabdomüolüüsile) tõuseb Crestori manustamisel koos teatud ravimitega, mis suurendavad
rosuvastatiini kontsentratsiooni plasmas koostoime tõttu transportvalguga (nt tsüklosporiin ja teatud
proteaasiinhibiitorid, k.a. ritonaviiri kombinatsioonid atasanaviiri, lopinaviiri ja/või tipranaviiriga, vt
lõik 4.4 ja 4.5). Võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid, vajadusel ka Crestori
ravi ajutist katkestamist. Kui nimetatud ravimite manustamine koos Crestoriga on vältimatu, tuleb
hoolikalt kaaluda kaasuvast ravist ja Crestori annustamisest tulenevat kasu ja riski (vt lõik 4.5).

Crestor on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:
- ülitundlikkus rosuvastatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
- aktiivne maksahaigus, k.a seletamatu püsiv seerumi transaminaaside aktiivsuse vähene tõus
ning tõus üle 3 korra võrreldes normväärtuste ülemise piiriga;
- raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <30 ml/min);
- müopaatia;
- samaaegne tsüklosporiinravi;
- raseduse ja rinnaga toitmise ajal ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid
vahendeid.
Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014

40 mg annus on vastunäidustatud patsientidel, kellel esinevad soodustavad tegurid
müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeks. Soodustavate tegurite hulka kuuluvad:
- keskmise raskusega neerukahjustus (kreatiniini kliirens <60 ml/min)
- hüpotüreoidism
- pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis
- HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihaspatoloogia anamneesis
- alkoholisõltuvus
- ravimi plasmakontsentratsiooni tõstvad tegurid
- aasia päritoluga patsiendid
- samaaegne fibraatide kasutamine.
(vt lõike 4.4, 4.5 ja 5.2).

Toime neerudele
Crestori suuremate annuste (eelkõige 40 mg) manustamisel on kiirmeetodil määrates täheldatud
peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Enamikel juhtudel on tegemist mööduva nähtusega, mis
ei ole tunnistuseks ägedale või süvenevale neeruhaigusele (vt lõik 4.8). Turuletuleku järgselt on
rasketest neerudega seotud kõrvaltoimetest teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel kõrgem.
Patsientidel, kelle ööpäevaseks annuseks on 40 mg, tuleb kaaluda neerufunktsiooni rutiinse jälgimise
vajadust.

Toime skeletilihastele
Crestori kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat ja
harvadel juhtudel rabdomüolüüsi. Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud kõikide annuste
kasutamisel, sagedamini aga siis kui annus on olnud > 20 mg. Rabdomüolüüsi üksikutest juhtudest on
teatatud esetimiibi ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kombinatsiooni kasutamisel. Nende
preparaatide kombineeritud kasutamisega tuleb olla ettevaatlik, kuna välistada ei saa
farmakodünaamilist koostoimet (vt lõik 4.5).
Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele on turuletuleku järgselt Crestori kasutamisega
seotud rabdomüolüüsi teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel kõrgem.

Kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse määramine vereseerumis
Tulemuse väärtõlgendamise vältimiseks ei tohi kreatiinkinaasi aktiivsust vereplasmas määrata pärast
füüsilist pingutust või mõne teise seisundi korral, millega võib eeldada vastava väärtuse tõusu. Kui
enne ravi alustamist rosuvastatiiniga on CK väärtus tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle 5
korra, tuleb analüüsi korrata 5…7 päeva pärast. Kui ka kordusanalüüsis on väärtus normi ülemise
piiriga võrreldes üle 5 korra tõusnud, siis ravi alustada ei tohi.

Enne ravi alustamist Crestoriga
Crestorit, nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid võib määrata vaid suure ettevaatusega
müopaatia/rabdomüolüüsi tekke eelsoodumusega patsientidele. Eelsoodumuseks loetakse:
- neerupuudulikkus,
- hüpotüreoidism,
- pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis,
- HMG CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihaspatoloogia anamneesis,
- alkoholisõltuvus,
- vanus üle 70 eluaasta,
- olukorrad, kus võib ilmneda ravimi plasmakontsentratsiooni tõus (vt lõik 4.2, 4.5 ja 5.2).
- samaaegne fibraatide kasutamine.

Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
Nendel patsientidel tuleb ravi alustamist kaaludes võrrelda ravist tingitud võimalikke ohte ja
oodatavat kasu. Soovitatav on patsientide seisundi rutiinne jälgimine. Kui CK väärtus on tõusnud
normi ülemise piiriga võrreldes üle 5 korra, siis ravi ei tohi alustada.

Crestoriga läbiviidava ravi ajal
Patsiendid peaksid arsti koheselt teavitama sellest, kui neil tekib seletamatu lihasvalu, nõrkus või
krambid, eriti kui sellega kaasneb üldine enesetunde halvenemine või palavik. Neil tuleks määrata CK
aktiivsus veres.
Ravi Crestoriga tuleks katkestada, kui CK tase on oluliselt tõusnud (>5 korra üle normi ülemise piiri)
või kui lihasnähud on tugevad või põhjustavad igapäevaseid vaevusi (isegi kui CK <5 korra üle normi
ülemise piiri). Nähtude kadumisel ja CK väärtuste normaliseerumisel tuleb Crestori või mõne muu
HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kasutamise taasalustamine kõne alla vaid kõige madalamas
võimalikus annuses koos regulaarse jälgimisega. Kaebusteta patsientide CK väärtuste rutiinne
jälgimine ei ole vajalik. Kirjeldatud on üksikuid immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva
müopaatia juhte, mida kliiniliselt iseloomustab püsiv proksimaallihaste nõrkus ning CK taseme tõus
ravi aja või statiinravi, k.a. rosuvastatiini, katkestamise järel. Vajalikuks võivad osutuda täiendavad
neuromuskulaarsed ja seroloogilised testid. Vajadusel tuleb kasutada immuunsust pärssivaid
vahendeid.

Crestoriga läbi viidud kliinilistes uuringutes, kus seda manustati koos teiste ravimitega, ei ilmnenud
tugevnenud toimet skeletilihastele. Siiski on täheldatud müosiidi ja müopaatia juhtude sagenemist
patsientidel, kes kasutasid teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos fibraatide, sh gemfibrosiili,
tsüklosporiini, nikotiinhappe, asooli tüüpi fungitsiidide, proteaasi inhibiitorite ja
makroliidantibiootikumidega. Gemfibrosiili kasutamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega
tõuseb oht müopaatia tekkeks, mistõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Enne
Crestori kombineerimist fibraatide või niatsiiniga, tuleb hoolikalt võrrelda lipiidide
plasmakontsentratsioonide täiendavast langusest saadavat kasu ja selliste kombinatsioonide
võimalikke kõrvaltoimeid. Samaaegselt fibraatide kasutamisega on vastunäidustatud rosuvastatiini
manustamine annuses 40 mg (vt lõik 4.5 ja lõik 4.8).

Crestori kasutamine tuleb ajutiselt peatada kõigil patsientidel, kellel on äge raske seisund, mis võib
viidata müopaatiale või mis võiks kuidagi soodustada rabdomüolüüsijärgse sekundaarse
neerupuudulikkuse väljakujunemist (nt sepsis, hüpotensioon, suurem kirurgiline operatsioon, trauma,
tõsine metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire, kontrollimatud krambid).

Toime maksale
Nagu teisigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid tuleks Crestorit kasutada ettevaatusega patsientidel,
kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus. Enne ja 3 kuud pärast
ravi alustamist Crestoriga on soovitatav määrata transaminaaside aktiivsus veres. Kui transaminaaside
väärtused on tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle 3 korra, tuleb Crestori annust vähendada või
selle manustamine lõpetada. Turuletulekujärgselt on rasketest maksaga seotud kõrvaltoimetest
(peamiselt maksa transaminaaside väärtuste tõus) teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel
kõrgem.

Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist tingitud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga
patsientidel tuleks enne Crestori kasutamise alustamist allutada põhihaigus ravile.

Rass
Farmakokineetika uuringud on näidanud biosaadavuse tõusu aasia päritoluga patsientidel võrreldes
kaukaasia päritoluga patsientidega (vt lõik 4.2, lõik 4.3 ja lõik 5.2).

Proteaasi inhibiitorid
Rosuvastatiini ja erinevaid proteaasi inhibiitoreid samaaegselt kasutavatel isikutel on täheldatud
rosuvastatiini suurenenud plasma kontsentratsioone. Kaaluda tuleb kasu Crestori lipiidide taset
Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
langetavast toimest ja ohtu rosuvastatiini plasmakontsentratsioonide tõusule proteaasi inhibiitoreid
kasutavatel HIV patsientidel. Samaaegne kasutamine koos teatud proteaasiinhibiitoritega ei ole
soovitav, välja arvatud juhtudel, kui Crestori annust on vähendatud (vt tabel 1 ja lõik 4.2, 4.5).

Laktoos
Crestor sisaldab laktoosi. Patsiendid harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi
puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga ei tohi ravimit Crestor kasutada.

Suhkurtõbi
Leidub andmeid, et veresuhkru taseme tõus on statiinrühma ravimite efekt ning patsientidel, kellel on
eelsoodumus diabeedi arenguks, võib tekkida veresuhkru tõus tasemeni, mille korral tuleb rakendada
diabeedi ravi. Selle riski muudab väheoluliseks vaskulaarse riski vähenemine statiinravil olles,
mistõttu veresuhkru taseme tõus ei tohi olla statiinravi katkestamise põhjuseks. Riskirühmas olevaid
patsiente (veresuhkur söömataolekus 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, triglütseriidide tõus,
hüpertensioon) tuleb kliiniliselt jälgida ning regulaarselt testida vastavalt riiklikele ravijuhistele.

JUPITER-uuringus oli suhkurtõve levimus 2,8% rosuvastatiini rühmas ja 2,3% platseebo rühmas,
avaldudes peamiselt patsientidel, kelle veresuhkru tase söömata olekus oli 5,6…6,9 mmol/l.

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Mõnede statiinidega seoses, eriti nende pikaajalisel kasutamisel, on teatatud interstitsiaalse
kopsuhaiguse üksikjuhtudest (vt lõik 4.8). Ilmnevateks haigusnähtudeks võivad olla õhupuudus, kuiv
köha ja üldine tervisliku seisundi halvenemine (nõrkus, kehakaalu langus ja palavik). Kui patsiendil
kahtlustatakse interstitsiaalse kopsuhaiguse teket, tuleb statiinravi katkestada.

Lapsed
Pikkuskasvu, kehakaalu, BMI ja sekundaarseid sugutunnuseid Tanneri staadiumite järgi on hinnatud
kahe aasta jooksul 6…17-aastastel patsientidel, kes kasutavad rosuvastatiini. Kaks aastat kestnud
uuringuravi ei mõjutanud uuritavatel pikkuskasvu, kehakaalu, BMI ega sekundaarsete sugutunnuste
arengut (vt lõik 5.1).

52 nädalat rosuvastatiinravi saavate laste ja noorukite kliinilises uuringus ilmnesid kreatiinkinaasi
(CK) tõus üle kümne korra normi ülemisest piirist ning lihassümptomid pärast kehalist aktiivsust
sagedamini kui täiskasvanutel läbiviidud kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8).

Samaaegselt manustatud ravimite toime rosuvastatiinile

Transportvalkude inhibiitorid: Rosuvastatiin on teatud transportvalkude (maksa sisenemise
transportvalk OATP1B1 ja intratsellulaarsest ruumist ekstratsellulaarsesse ruumi toimuva transpordi
(efflux) eest vastutav BCRP) substraat. Crestori samaaegne kasutamine koos transportvalke
inhibeerivate ravimitega võib anda tulemuseks rosuvastatiini plasma kontsentratsiooni ja müopaatia
riski tõusu (vt tabel 1 ja lõik 4.2, 4.4).

Tsüklosporiin: Crestori koosmanustamisel tsüklosporiiniga suurenes rosuvastatiini
plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala ligi 7 korda võrreldes tervetel vabatahtlikel sama annuse
manustamisel saavutatud tulemusega (vt tabel 1). Crestor on vastunäidustatud patsientidele, kes
samaaegselt kasutavad tsüklosporiini (vt lõik 4.3). Crestori koosmanustamine tsüklosporiiniga ei
põhjustanud olulisi muutusi tsüklosporiini plasmakontsentratsioonis.

Proteaasi inhibiitorid: Samaaegne proteaasi inhibiitorite kasutamine võib oluliselt suurendada
rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni, kuigi selle koostoime täpne mehhanism on teadmata (vt tabel
1). Ühes farmakokineetilises uuringus ilmnes, et 20 mg Crestori ning kahe proteaasi inhibiitori (400
Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
mg lopinaviir/100 mg ritonaviir) kombineeritud preparaadi koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele
tõusis rosuvastatiini AUC ligikaudu kaks ning C
viis korda. Seetõttu ei ole proteaasi inhibiitoreid

max
saavatel HIV-patsientidel soovitav samaaegselt rosuvastatiini manustada (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil ja teised lipiididesisaldust vähendavad ravimid: Crestori ja gemfibrosiili samaaegse
manustamise tulemusel rosuvastatiini C ja AUC tõusid 2 korda (vt lõik 4.4). Koostoimete
max
uurimiseks läbiviidud kliiniliste uuringute alusel ei ole fenofibraadiga koosmanustamisel põhjust
eeldada oluliste farmakokineetiliste koostoimete teket, kuid farmakodünaamilised koostoimed võivad
siiski ilmneda. Gemfibrosiili, fenofibraadi, teiste fibraatide ja lipiididesisaldust vähendavas annuses
(≥1 g/ööpäevas) manustatud niatsiini (e nikotiinhappe) kasutamisel samaaegselt HMG-CoA
reduktaasi inhibiitoritega tõuseb müopaatia tekkeoht. Selle tõenäoliseks põhjuseks on nimetatud
ravimite võimet põhjustada müopaatiat ka eraldi manustatuna. Rosuvastatiini manustamine annuses
40 mg on vastunäidustatud fibraatide samaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.3 ja 4.4). Antud patsiendid
peaksid alustama ravi algannusega 5 mg.

Esetimiib: 40 mg Crestori ja 10 mg esetimiibi samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele ei
muutunud kummagi preparaadi AUC. Rosuvastatiini AUC tõusis 1,2-kordselt 10 mg Crestori ja 10
mg esetimiibi manustamisel hüperkolesteroleemiaga isikutele (tabel 1). Ei saa välistada
farmakodünaamilist koostoimet ning sellega seotud kõrvaltoimeid Crestori ja esetimiibi kasutamisel
(vt lõik 4.4).

Antatsiidid: Crestori samaaegne manustamine alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate
antatsiidsete suspensioonidega põhjustas rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemise ligikaudu
50%. Samas nõrgenes see toime, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast Crestorit. Nimetatud
koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud.

Erütromütsiin: Crestori koosmanustamisel erütromütsiiniga vähenes rosuvastatiini
plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala AUC 20% ja maksimaalne plasmakontsentratsioon
(C
) 30%. Selle koostoime aluseks võib olla erütromütsiini poolt põhjustatud soolemotoorika
max
elavnemine.

Tsütokroom P450 ensüümid: In vitro ja in vivo uuringute tulemuste kohaselt ei indutseeri ega
inhibeeri rosuvastatiin tsütokroom P450 (CYP450). Rosuvastatiin metaboliseerub nende
isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Rosuvastatiinil ei ole täheldatud koostoimeid ei
CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitori flukonasooli ega CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga.

Koostoimed, mille tõttu muuta rosuvastatiini annust (vt ka tabel 1): Kui Crestorit tuleb
manustada koos teadaolevalt rosuvastatiini plasma kontsentratsiooni tõstvate ravimitega, tuleb
Crestori annust muuta. Crestori algannuseks on 5 mg üks kord ööpäevas, kui eeldatav plasma
kontsentratsiooni tõus on ligikaudu 2-kordne või kõrgem. Crestori maksimaalset ööpäevast annust
tuleb muuta, et eeldatav rosuvastatiini plasma kontsentratsioon ei ületaks 40 mg Crestori
plasmakontsentratsiooni (ilma kaasuva ravita). Näiteks võib kasutada 20 mg Crestorit koos
gemfibrosiiliga (1,9-kordne tõus) või 10 mg Crestorit ritonaviiri/atasanaviiri kombinatsiooniga (3,1-
kordne tõus).


Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
Tabel 1 Kaasuvalt manustatud ravimite toime rosuvastatiini plasma
kontsentratsioonile (AUC; alanevas järjekorras); andmed avaldatud artiklitest
Koostoimet omava ravimi annus
Rosuvastatiini annus
Rosuvastatiini
AUC muutus*
Tsüklosporiin, 75 kuni 200 mgx2,
10 mgx1, 10 päeva
7,1-kordne ↑
6 kuud
Atasanaviir, 300 mg/ritonaviir,
10 mg, üksikannus
3,1-kordne ↑
100 mgx1, 8 päeva
Lopinaviir, 400 mg/ritonaviir, 100 mg
20 mgx1, 7 päeva
2,1-kordne ↑
x2, 17 päeva
Klopidogreel, algannus 300 mg, mille
20 mg, üksikannus
2-kordne ↑
järgselt 75 mg 24 t järel
Gemfibrosiil, 600 mgx2, 7 päeva
80 mg, üksikannus
1,9-kordne ↑
Eltrombopaag, 75 mgx1, 10 päeva
10 mg, üksikannus
1,6-kordne ↑
Darunaviir 600 mg/ritonaviir 100 mgx2,
10 mgx1, 7 päeva
1,5-kordne ↑
7 päeva
Tipranaviir 500 mg/ritonaviir 200 mgx2,
10 mg, üksikannus
1,4-kordne ↑
11 päeva
Dronedaroon, 400 mgx2
Mittesaadaval
1,4-kordne ↑
Itrakonasool, 200 mgx1, 5 päeva
10 mg, üksikannus
1,4-kordne ↑**
Esetimiib, 10 mgx1, 14 päeva
10 mgx1, 14 päeva
1,2-kordne ↑**
Fosamprenaviir 700 mg/ritonaviir
10 mg, üksikannus
↔
100 mgx2, 8 päeva
Aleglitazar, 0,3 mg, 7 päeva
40 mg, 7 päeva
↔
Silümariin, 140 mgx3, 5 päeva
10 mg, üksikannus
↔
Fenofibraat, 67 mgx3, 7 päeva
10 mg, 7 päeva
↔
Rifampiin, 450 mgx1, 7 päeva
20 mg, üksikannus
↔
Ketokonasool, 200 mgx2, 7 päeva
80 mg, üksikannus
↔
Flukonasool, 200 mgx1, 11 päeva
80 mg, üksikannus
↔
Erütromütsiin, 500 mgx4, 7 päeva
80 mg, üksikannus
28% ↓
Baikaliin, 50 mgx3, 14 päeva
20 mg, üksikannus
47% ↓
*x-kordse muutusena toodud väärtused esitavad suhet vastavate väärtuste vahel koosmanustamisel ja
rosuvastatiini monoteraapia korral. % toodud väärtused esitavad protsentuaalset erinevust vastavast väärtusest
rosuvastatiini monoteraapia korral.
Tõus on märgitud kui “↑”, muutuseta kui “↔”, langus kui “↓”.
**Erinevad koostoimeuuringud on läbi viidud Crestori erinevate annustega, tabelis on toodud kõige olulisemad
AUC muutused.

Rosuvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimitele

Vitamiin-K antagonistid: Vitamiin-K antagoniste (nt varfariini) kasutavatel patsientidel võib
Crestori, nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, kasutamise alustamisel või annuse
Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
suurendamisel tekkida INR (International Normalised Ratio) väärtuste tõus. Ravi katkestamisel või
annuse vähendamisel võivad INR väärtused langeda. Sellistel juhtudel on vajalik INR väärtuste
jälgimine kliiniliselt otstarbeka perioodi vältel.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid/hormoonasendusravi: Crestori kasutamisel samaaegselt
suu kaudu manustatavate kontratseptiividega tõusis etünüülöstradiooli ja norgestreeli
plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala AUC
vastavalt 26% ja 34%. Seda tuleb silmas pidada
(0-t)
rasestumisvastase preparaadi annuse valikul.
Crestori ja hormoonasendusravi samaaegse kasutamisega kaasnevaid farmakokineetilisi muutusi ei
ole spetsiaalselt uuritud, mistõttu võib eeldada samasugust toimet. Sealjuures on suur hulk kliinilistes
uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samaaegselt kasutanud ja hästi talunud.

Teised ravimid:
Digoksiin: Koostoimete uurimiseks läbiviidud kliiniliste uuringute alusel ei ole põhjust eeldada
digoksiiniga koosmanustamisel kliiniliselt oluliste koostoimete teket.

Fusidiinhape: Rosuvastatiini ja fusidiinhappega ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud. Sarnaselt statiinidega on turuletulekujärgselt teatatud lihaskonnaga seotud kõrvaltoimetest, k.a.
rabdomüolüüsist, kui rosuvastatiini ja fusidiinhapet on kasutatud samaaegselt. Rosuvastatiini ja
fusidiinhapet samaaegselt kasutavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida; asjakohaseks võib osutuda
rosuvastatiinravi ajutine katkestamine.

Lapsed:
Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada.

Rasedus
Crestor on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud.
Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Kuna kolesterool ja
teised kolesterooli biosünteesil moodustuvad ühendid on vältimatult vajalikud loote arenguks, kaalub
HMG-CoA reduktaasi pärssimisest tingitud oht üles rasedusaegse kasutamise võimaliku kasu.
Loomkatsed ei viidanud rosuvastatiini kahjustavale toimele lootel (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub
rosuvastatiini kasutamise ajal, tuleb ravimi võtmine viivitamatult lõpetada.

Imetamine
Rosuvastatiin imendub rottidel piima. Rosuvastatiini imendumise kohta rinnapiima puuduvad andmed
(vt lõik 4.3).

Selgitamaks ravimi mõju autojuhtimisele ja seadmete käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi
viidud. Tuginedes ravimi farmakodünaamilistele omadustele, on põhjust eeldada, et Crestori poolt
põhjustatud muutused nendes on vähetõenäolised. Siiski tuleks silmas pidada, et Crestori kasutamise
ajal võib ilmneda pearinglus, millega tuleks autojuhtimisel ja seadmete käsitsemisel arvestada.

Crestori kasutamisel ilmnenud kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ja mööduvad. Kontrollitud kliinilistes
uuringutes katkestas Crestori kõrvaltoimete tõttu uuringu alla 4% uuritavatest.
Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10);
aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa
määrata olemasolevate andmete põhjal).

Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
Organsüsteemi
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
Teadmata
klass
Vere ja


Trombotsüto-


lümfisüsteemi
peenia
häired
Immuunsüsteemi

Ülitundlikkus-

häired
reaktsioonid,
k.a
angioödeem
Endokriin-
Suhkurtõbi1




süsteemi häired
Psühhiaatrilised




Depressioon
häired
Närvisüsteemi
Peavalu,


Polüneuro-
Perifeerne
häired
pearinglus
paatia, mälu
neuropaatia,
halvenemine
unehäired
(sealhulgas
unetus ja
hirmuune-näod)
Respiratoorsed,




Köha,
rindkere ja
õhupuudus
mediastiinumi
häired:
Seedetrakti
Kõhukinnisus,
Pankreatiit

Kõhulahtisus
häired
iiveldus,
kõhuvalu
Maksa ja


Maksa
Ikterus,

sapiteede häired
transaminaa-
hepatiit
side aktiivsuse
tõus
Naha ja

Sügelus,


Stevensi-
nahaaluskoe
lööve ja
Johnsoni
kahjustused
urtikaaria
sündroom
Lihas-skeleti ja
Lihasvalu

Müopaatia
Liigesvalu
Kõõluse
sidekoe
(kaasa arvatud
kahjustused,
kahjustused
müosiit),
vahel tüsistunud
rabdomüolüüs
rebenditega

Immuunsüsteemi
vahendatud
nekrotiseeriv
müopaatia
Neerude ja



Hematuuria

kuseteede häired
Reproduktiivse



Günekomastia
süsteemi ja
rinnanäärme
häired:
Üldised häired
Asteenia



Turse
ja
manustamiskoha
reaktsioonid
1 Esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (veresuhkur söömataolekus 5,6-6,9 mmol/l,
BMI >30 kg/m2, triglütseriidide tõus, hüpertensioon)
Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014

Nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on rosuvastatiini kasutamisel kõrvaltoimete
esinemissagedus annusest sõltuv.

Toime neerudele: Crestori suuremate annuste manustamisel on kiirmeetodil määrates täheldatud
peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Valgusisalduse muutus uriinis (negatiivsest/jälgedest
positiivseks: 2+ või enam) esines 10 ja 20 mg rosuvastatiini kasutamisel alla 1% patsientidest ja 40
mg kasutajatest ligikaudu 3%. Rosuvastatiini kasutamisel annuses 20 mg sagenes vähesel määral nihe
negatiivsest leiust positiivseks (1+). Enamikel juhtudest taandub või kaob proteinuuria iseeneslikult
ravi jätkamisel. Kliiniliste uuringute ja turuletuleku järgse kogemuse andmetest lähtub, et proteinuuria
ja ägeda või süveneva neeruhaiguse vahel ei ole põhjuslikku seost.

Crestoriga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt on
selle sagedus madal.

Toime skeletilihastele: Crestori kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt
müalgiat, müopaatiat (kaasa arvatud müosiit) ja harva rabdomüolüüsi koos või ilma ägeda
neerupuudulikkuseta. Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud kõikide annuste kasutamisel,
sagedamini aga siis kui annus on olnud > 20 mg.

Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse
suurenemist veres. Üldjuhul oli tegemist kerge, sümptomiteta kulgeva ja mööduva kõrvaltoimega.
Ravi Crestoriga tuleks katkestada, kui CK tase on oluliselt tõusnud (üle 5 korra üle normi ülemise
piiri) (vt lõik 4.4).

Toime maksale: Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel, on väikesel hulgal
rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu; enamik
juhte on olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduvad.

Seoses mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
- sugulise talitluse häire;
- üksikud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Rabdomüolüüsist ja rasketest neerudega või maksaga seotud kõrvaltoimetest (peamiselt maksa
transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus on 40 mg annuse kasutamisel kõrgem.

Lapsed: 52 nädalat rosuvastatiinravi saavate laste ja noorukite kliinilises uuringus ilmnesid
kreatiinkinaasi (CK) tõus üle kümne korra normi ülemisest piirist ning lihassümptomid pärast kehalist
aktiivsust sagedamini kui täiskasvanutel läbiviidud kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Teised lastel ja
noorukitel avaldunud rosuvastatiiniga seotud kõrvaltoimed ja nende sagedus sarnanesid täiskasvanute
omale.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Crestori üleannustamise vastu ei ole spetsiifilist ravi. Üleannustamise korral tuleks patsienti ravida
sümptomaatiliselt ja vajaduse korral võtta tarvitusele elutähtsaid funktsioone toetavad meetmed.
Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja kreatiinkinaasi väärtusi. Hemodialüüsist ei ole tõenäoliselt kasu.


Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakoterapeutiline grupp: HMG-CoA reduktaasi inhibiitor
ATC-kood: C10A A07

Toimemehhanism
Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. HMG-CoA
on kolesterooli sünteesis olulisim ensüüm, mis konverteerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm
A mevalonaadiks, kolesterooli eellaseks. Rosuvastatiini vere kolesteroolisisaldust langetava toime
peamine koht on maks.
Rosuvastatiini toimel suureneb maksa rakkude pinnal LDL-retseptorite arv, mille toimel tõuseb maksa
jõudva LDLi hulk ja katabolism. Rosuvastatiin pärsib ka VLDL sünteesi maksas, vähendades seeläbi
veres ringlevate VLDL ja LDL osakeste üldarvu.

Farmakodünaamilised Crestor langetab kõrgenenud LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ning triglütseriidide taset ja tõstab
HDL-kolesterooli sisaldust veres. Samuti langetab see ApoB, mitteHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG ja
tõstab ApoA-I (vt tabel 2) sisaldust veres. Crestori toimel vähenevad ka LDL-C/HDL-C,
üldkolesterooli/HDL-C, mitteHDL-C /HDL-C ja ApoB/ApoA-I suhtarvud.

Tabel 2. Annusest sõltuv toime esmase hüperkolesteroleemiaga (tüüp IIa ja IIb) patsientidel
(kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes lähteandmetega).

Annus
N
LDL-C
Üld-C
HDL-C TG
MitteHDL
ApoB
ApoA-1
-C
Platseebo
13
-7
-5
-3
-7
-3
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
10
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
20
17
-55
-40
-23
-51
-46
40
18
-63
-46
10
-28
-60
-54

Kliiniliselt oluline Crestori toime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90%
maksimaalsest toimest saavutatakse tavaliselt 2 nädala jooksul. Maksimaalne toime saavutatakse
tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Kliiniline efektiivsus ja ohutusCrestor toimib efektiivselt hüperkolesteroleemiaga patsientide
populatsioonis, nii koos hüpertriglütserideemiaga või ilma selleta, sõltumata rassist, soost või east,
samuti spetsiifilistes populatsioonides nagu näiteks diabeedihaiged või perekondliku
hüperkolesteroleemiaga patsiendid.

Kolmanda faasi uuringutes saavutati Crestori kasutamisega enamikel IIa ja IIb tüüpi
hüperkolesteroleemiaga patsientidest Euroopa Ateroskleroosi Ühingu (EAS -European
Atherosclerosis Society, 1988) poolt seatud ravieesmärgid (LDL-kolesterooli uuringueelne keskmine
väärtus 4,8 mmol/l). Kasutades Crestorit annuses 10 mg saavutati seatud ravieesmärgid (LDL-
kolesterooli sisaldus veres <3mmol/l) ligi 80% patsientidest.

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidega teostatud uuringus manustati 20-
80 mg Crestorit 435 isikule annust üles tiitrides. Kõigi Crestori annustega saavutati soovitud toime
rasvaainevahetusele ja täideti ravieesmärgid. Tiitrimisel kuni 40 mg-ni (12 nädala jooksul) vähenes
LDL-C kontsentratsioon plasmas 53%. Seatud ravieesmärgi - LDL-kolesterooli sisalduse langus
veres alla 3 mmol/l - saavutas 33% patsientidest.

Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
Avatud uuringus suurendati 42 homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil 6-
nädalase vahega Crestori annust 20…40 mg-ni ööpäevas. Kogu uuritavate rühmas langes LDL-C
kontsentratsioon keskmiselt 22%.

Väikese patsientide hulgaga läbiviidud uuringutes on Crestori lisamisel fenofibraadile summeerunud
nende ravimite triglütseriide langetav toime ning samaaegsel kasutamisel niatsiiniga tugevnenud veres
HDL-kolesterooli sisaldust tõstev toime (vt lõik 4.4).

Mitmekeskuseline topeltpime platseebokontrolliga uuring (METEOR) hõlmas 984 südame
isheemiatõvele madala riskiga (määratletud kui Framinghami risk <10% 10 aasta jooksul) isikut
vanuses 45...70 aastat, kelle keskmine LDL-kolesterooli tase veres oli 4,03 mmol/l ning subkliiniline
ateroskleroos diagnoositud unearterite intima media paksuse (CIMT - Carotid Intima Media
Thickness) mõõtmisel. Patsiendid randomiseeriti kaheks aastaks rosuvastatiini rühma (40 mg üks kord
päevas) või platseebo rühma. Rosuvastatiin aeglustas oluliselt 12 unearteri maksimaalse CIMT
suurenemist -0,0145 mm/aastas võrra (95% usaldusvahemik: -0,0196, -0,0093; p<0,0001).
Rosuvastatiini rühmas oli muutus võrreldes lähteväärtusega -0,0014 mm/aastas (-0,12%/aastas;
mitteoluline), platseebo rühmas ilmnes haiguse progresseerumine +0,0131 mm/aastas (1,12%/aastas;
p<0,0001). METEOR-uuringus osalesid südame isheemiatõvele madala riskiga isikud ning see ei
esinda Crestor 40 mg kasutavate patsientide sihtrühma. 40 mg annust võib kasutada ainult raske
hüperkolesteroleemiaga haigetel, kellel on kõrge kardiovaskulaarne risk (vt lõik 4.2).

Uuring “In the Justification for the Use of Statins in Primary Prevention” (“Põhjendus statiinide
kasutamiseks esmases ennetuses”): JUPITER-uuringus hinnati rosuvastatiini toimet tõsiste
aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete (KV) tüsistuste esinemusele 17802 mehel (≥50-aastased) ning
naisel (≥60-aastased), kellel ei olnud diagnoositud KV haigust, kelle LDL-kolesterooli tase oli alla 3,3
mmol/l ja ultrasensitiivse CRV tase üle 2 mg/l.

Uuringus osalejad randomiseeriti platseeborühma (n=8901) või rosuvastatiini rühma (20 mg
ööpäevas) (n=8901) ning neid jälgiti keskmiselt 2 aastat.

LDL-kolesterooli tase langes rosuvastatiini rühmas 45% võrra võrreldes platseebo rühmaga
(p<0,001).

Kõrge riskiga alarühma (riski lähteväärtus >20% vastavalt Framinghami riskikriteeriumidele) isikute
(n=1558) uuringujärgsel analüüsil ilmnes kardiovaskulaarse surma, insuldi ja müokardiinfarkti
kombineeritud tulemusnäitaja oluline vähenemine rosuvastatiini rühmas võrreldes platseeborühmaga
(p=0,028). Absoluutne riski langus tüsistuste määras oli 8,8 1000 patsientaasta kohta. Kõrge riskiga
alarühmas üldine suremus ei muutunud (p=0,193). Kõrge riskiga alarühma (SCORE-riski lähteväärtus
≥5%, mida on ekstrapoleeritud hõlmamaks üle 65-aastaseid) isikute (n=9302) uuringujärgsel analüüsil
ilmnes kardiovaskulaarse surma, insuldi ja müokardiinfarkti kombineeritud tulemusnäitaja oluline
vähenemine rosuvastatiini rühmas võrreldes platseeborühmaga (p=0,0003). Absoluutne riski langus
tüsistuste määras oli 5,1 1000 patsientaasta kohta. Kõrge riskiga alarühmas üldine suremus ei
muutunud (p=0,076).

JUPITER-uuringus katkestas 6,6% rosuvastatiini ja 6,2% platseebo rühma patsientidest uuringuravi
kõrvaltoime tõttu. Kõige sagedasemateks uuringu katkestamist põhjustavateks kõrvaltoimeteks olid
müalgia (0,3% rosuvastatiini ja 0,2% platseeborühmas), kõhuvalu (0,03% rosuvastatiini ja 0,02%
platseeborühmas) ja lööve (0,02% rosuvastatiini ja 0,03% platseeborühmas). Sagedasemateks
kõrvaltoimeteks, mida rosuvastatiini rühmas ilmnes vähemalt sama palju või rohkem, kui platseebo
rühmas, oli kuseteede infektsioon (8,7% rosuvastatiini ja 8,6% platseeb rühmas), nasofarüngiit (7,6%
rosuvastatiini ja 7,2% platseeborühmas), seljavalu (7,6% rosuvastatiini ja 7,2% platseeborühmas) ja
lihasvalu (7,6% rosuvastatiini ja 6,6% platseeborühmas).

Lapsed
Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
Topeltpimedas randomiseeritud mitmekeskuselises platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus (176
osalejat, kellest 97 poisslast ja 79 tütarlast), millele järgnes 40-nädalane avatud rühmadega
rosuvastatiini annuse tiitrimisfaas (173 osalejat, kellest 96 poisslast ja 77 tütarlast), osalesid
heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevad 10 kuni 17-aastased patsiendid
(Tanneri II-V staadium, tütarlapsed vähemalt üks aasta pärast menarhet), kes said iga päev 12 nädala
jooksul 5, 10 või 20 mg rosuvastatiini või platseebot ning seejärel 40 nädala jooksul rosuvastatiini.
Uuringusse sisenemisel oli ligikaudu 30% patsientidest 10 kuni 13-aastased ning ligikaudu 17%, 18%,
40% ja 25% olid vastavalt II, III, IV ja V staadium Tanneri skaalal.

5 mg, 10 mg ja 20 mg rosuvastatiini annuse kasutamisel langes LDL-C vastavalt 38,3%, 44,6% ja
50,0%, võrreldes 0,7% platseeborühmas.

40. nädala lõpuks oli avatud rühmadega faasis, milles tiitriti maksimaalselt annuseni 20 mg üks kord
ööpäevas, 70 patsienti 173-st (40,5%) saavutanud LDL-C taseme alla 2,8 mmol/l.

52. uuringunädala järgselt ei leitud mõju pikkuskasvule, kehakaalule, kehamassiindeksile ega
sugulisele küpsemisele (vt 4.4). Käesolevas uuringus (n=176) ei vaadeldud harvaesinevaid
kõrvaltoimeid.

Samuti uuriti rosuvastatiini 2-aastases avatud rühmadega tiitritavas uuringus 198 lapsel vanuses
6…17 aastat (88 poisslast ja 110 tütarlast, Tanneri <II-V staadium), kes põdesid heterosügootset
perekondlikku hüperkolesteroleemiat. Algannus kõigile patsientidele oli 5 mg rosuvastatiini üks kord
ööpäevas. Patsientidel vanuses 6…9 aastat (n=64) sai tiitrida maksimaalse annuseni 10 mg ööpäevas
ja patsientidel vanuses 10…17 aastat (n=134) maksimaalse annuseni 20 mg kord ööpäevas.

24-kuulise rosuvastatiinravi järgselt oli LDL-C keskmine vähenemise protsent baasväärtusest -43%
(baasväärtus: 236 mg/dl, 24. kuul: 133 mg/dl). Eri vanuserühmades olid LDL-C keskmise vähenemise
protsendid baasväärtusest -43% (baasväärtus: 234 mg/dl, 24. kuul: 124 mg/dl), -45% (baasväärtus:
234 mg/dl, 24. kuul: 124 mg/dl) ja -35% (baasväärtus: 241 mg/dl, 24. kuul: 153 mg/dl) vastavalt
6…<10-aastaste, 10…<14-aastaste ja 14…<18-aastaste vanuserühmas.

Rosuvastatiin 5 mg, 10 mg ja 20 mg puhul saavutati samuti statistiliselt olulisi keskmisi muutusi
baasväärtusest järgmistes teiseste lipiidide ja lipoproteiinide tunnustes: HDL-C, TG, mitte-HDL-C,
LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, mitte-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Iga selline
muutus toimus lipiidvastuse paranemise suunas ning püsis üle 2 aasta.

24-kuulise ravi järgselt ei leitud mõju pikkuskasvule, kehakaalule, kehamassiindeksile ega sugulisele
küpsemisele (vt lõik 4.4).

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada rosuvastatiini uuringute tulemusi kõigil laste
alamrühmadel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, esmase kombineeritud (segatüüpi)
düslipideemia ravis ning südame-veresoonkonna haiguste ennetuses (lastel kasutamise teavet vt
lõik 4.2).

Imendumine: Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 5 tundi pärast Crestori suukaudset
manustamist. Absoluutne biosaadavus on 20%.

Jaotumine: Rosuvastatiin seondub esmasel maksapassaaźil maksakoega, kus toimub olulisim
kolesterooli süntees ja LDL-kolesterooli eraldamine ringlevast verest. Rosuvastatiini jaotusruumala
on ligikaudu 134 l. Rosuvastatiin seondub ligikaudu 90% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt
albumiiniga.

Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
Biotransformatsioon: Suukaudselt manustatud rosuvastatiinist metaboliseerub vaid ligikaudu 10%.
In vitro inimese hepatotsüütidega läbi viidud metabolismiuuringute tulemused viitavad sellele, et
rosuvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 (CYP450) isoensüümide vahendusel vaid vähesel
määral. Peamisel osales selles vaid CYP2C9 isoensüüm, kusjuures CYP2C14, CYP3A4 ja CYP2D6
mängisid vähemolulisemat rolli. Peamisteks metaboliitideks on N-desmetüül- ja laktoonvormid. N-
desmetüül-metaboliidi toime moodustab vähem kui 50% rosuvastatiini kliinilisest aktiivsusest,
kusjuures laktoon-metaboliiti peetakse kliiniliselt mitteaktiivseks. Üle 90% süsteemsest HMG CoA
reduktaasi pärssimisest on põhjustatud muutumatu toimeaine poolt.

Eritumine: 90% suukaudselt manustatud rosuvastatiinist eritub muutumatul kujul (kas imendunud
või mitte-imendunud toimeainena) väljaheitega, ülejäänu eritub uriiniga. Muutumatult eritub uriiniga
ligikaudu 5% manustatud ravimist. Rosuvastatiini poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 19 tundi.
Annuse suurenedes poolväärtusaeg ei pikene. Plasmakliirensi geomeetriline keskmine on ligikaudu 50
l/t (variatsioonikoefitsient 21,7%). Nagu ka teistel HMG CoA reduktaasi inhibiitoritel toimub
toimeaine jõudmine maksa OATP-C vahendusel. See transportvalk on olulisel kohal ka rosuvastatiini
hepaatilise eliminatsiooni läbiviimisel.

Lineaarsus: Rosuvastatiini süsteemne biosaadavus on proportsionaalses seoses manustatud annusega.
Ravimi mitmekordsel annustamisel päevas selle farmakokineetilised omadused ei muutu.

Eripopulatsioonid:
Vanus ja sugu: Vanusel ja sool ei ole kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini farmakokineetilistele
omadustele täiskasvanutel. Rosuvastatiini farmakokineetika heterosügootset perekondlikku
hüperkolesteroleemiat põdevatel lastel ja noorukitel sarnanes täiskasvanud vabatahtlike omale (vt
alalõik “Lapsed” allpool).

Rass: Farmakokineetika uuringud on näidanud keskmise AUC ja C ligikaudu kahekordset tõusu
max
aasialastel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased) võrreldes kaukaaslastega.
India päritolu isikutel on keskmise AUC ja C
tõus ligikaudu 1,3-kordne. Populatsiooni
max
farmakokineetiline analüüs näitas kliiniliselt mitteolulist erinevust kaukaaslaste ja mustanahaliste
farmakokineetikas.

Neerupuudulikkus: Erinevas raskusastmes neerukahjustusega patsientidel läbiviidud uuringus
mõjutas kerge ja keskmise raskusega neeruhaigus rosuvastatiini kontsentratsiooni vereplasmas vähe.
Kuid raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) oli plasmakontsentratsioon
võrreldes tervete vabatahtlikega 3 korda suurenenud. Hemodialüüsitavatel patsientidel ületas ravimi
püsikontsentratsioon (steady-state) plasmas tervete vabatahtlike oma 50%.

Maksapuudulikkus: Erineva raskusastmega maksakahjustusega isikutel läbiviidud uuringus ei
ilmnenud rosuvastatiini süsteemse kontsentratsiooni tõusu kudedes rohkem kui kahel kõige tõsisema
maksahaigusega (Child-Pugh skaalal punkte 8 ja 9) patsiendil, tõustes vähemalt kaks korda võrreldes
madalama Child-Pugh skooriga isikutega. Seni puuduvad kogemused Crestori kasutamisest
patsientidel, kellel on Child-Pugh skaala abil hinnatuna rohkem kui 9 punkti.

Geneetilised polümorfismid: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sh rosuvastatiini, eliminatsiooniks
on vaja transportvalke OATP1B1 ja BCRP. SLCO1B1 (OATP1B1) ja/või ABCG2 (BCRP)
geneetilise polümorfismiga patsientidel on risk rosuvastatiini plasma kontsentratsiooni tõusule.
SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2 c.421AA individuaalsed polümorfismid on seotud ligikaudu vastavalt
1,7- või 2,4-kordselt tõusnud rosuvastatiini plasma kontsentratsiooniga (AUC), võrreldes SLCO1B1
c.521TT või ABCG2 c.421CC genotüüpidega.

Lapsed: kaks rosuvastatiini (tabletid) farmakokineetilist uuringut 10…17-aastaste või 6…17-aastaste
heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevate laste seas (kokku 214 patsienti)
näitasid, et laste rosuvastatiini plasmatasemed olid võrreldavad täiskasvanud patsientide
Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014
plasmatasemetega või neist madalamad. Rosuvastatiini plasmatasemed olid ennustatavad, arvestades
annust ja aega 2-aastase perioodi jooksul.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja
arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi
teste toime suhtes hERG-le ei ole tehtud. Järgmised kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes,
kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad
olla kliinilisel kasutamisel olulised: kroonilistes toksilisusuuringutes leiti tõenäoliselt rosuvastatiinist
põhjustatud histopatoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel, vähemal määral seoses toimega
sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel kõrgete annuste juures
testikulaarne toksilisus. Toksiline mõju viljakusele ilmnes rottidel; täheldati järglaste suuruse, kaalu
ja postnataalse elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid toksilised ka emasloomale ning ületasid
mitmeid kordi soovituslikke annuseid.

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalliline tselluloos
Kaltsiumfosfaat
Krospovidoon
Magneesiumstearaat.

Tableti kate
Laktoosmonohüdraat
Hüpromelloos
Triatsetiin
Titaandioksiid
Kollane raudoksiid (sisaldub vaid Crestor 5 mg tablettides)
Punane raudoksiid (sisaldub vaid Crestor 10 mg, 20 mg ja 40 mg tablettides)

Ei kohaldata.

3 aastat

Blisterpakend: Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
HDPE pudel: Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Blisterpakendis 7, 14, 15, 28, 30, 42, 90, 98 või 100 tabletti.
HDPE pudelis 30 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Versioon 20


Ravimiametis kinnitatud 4.09.2014

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.