XALACOM

Kõrgenenud silmasisese rõhu alandamine avatud nurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooni
korral, kui haigus ei allu piisavalt ravile lokaalse beeta-adrenoblokaatoriga või prostaglandiini
analoogidega.

Soovitatavad annused täiskasvanuile ja vanureile

Soovitatav annus on üks tilk haigesse silma üks kord ööpäevas.

Kui üks annus vahele jääb, tuleb ravi jätkata järgmise ettenähtud annusega. Annus ei tohiks ületada
ühte tilka haigestunud silma(desse) ööpäevas.


Enne silmatilkade tilgutamist tuleb kontaktläätsed eemaldada ja need võib tagasi panna 15 minuti
pärast.

Enam kui ühe lokaalse toimega silmaravimi kasutamisel peab ravimite manustamise vaheline intervall
olema vähemalt 5 minutit.

Süsteemne imendumine väheneb vajutamisel nasolakrimaalkanalile või silmalaugude sulgemisel 2
minutiks. See võib aidata vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja suurendada paikset toimet.

Kasutamine lastel ja noorukeil
1


Ravimi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukeil pole tuvastatud.

- Hingamisteede haigused, sh bronhiaalastma või anamneesis viide bronhiaalastmale,
raskeloomuline krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.
Siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sinuatriaalne blokaad, II või III astme
-
atrioventrikulaarne blokaad, mida ei õnnestu südame tehisrütmuriga kontrolli all hoida,
väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne Å¡okk.
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
-

Süsteemsed toimed:
Samamoodi nagu teised paikselt manustatavad ravimid imendub Xalacom süsteemselt.
Timolooli beetaadrenergilise toime tõttu võivad tekkida samad kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed ja
muud kõrvaltoimed nagu süsteemsete beeta-adrenoblokaatorite kasutamisel. Süsteemsete
kõrvaltoimete esinemissagedus paikselt manustatavate oftalmoloogiliste ravimite korral on väiksem
kui süsteemse manustamise korral. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõigust 4.2.

Südame häired:
Kardiovaskulaarsete haigustega (nt südamepärgarteritõbi, Prinzmetali stenokardia ja
südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsientidel tuleb ravi beetablokaatoritega kriitiliselt hinnata
ja kaaluda ravi mõne teise toimeainega. Kardiovaskulaarsete haigustega patsiente tuleb jälgida nende
haiguste süvenemise ja kõrvaltoimete suhtes.

Tingituna negatiivsest toimest südame ülejuhteajale tuleb esimese astme atrioventrikulaarse
blokaadiga patsientidel kasutada beeta-adrenoblokaatoreid ettevaatusega.

Timolooli manustamise järgselt on teatatud kardiaalsetest reaktsioonidest, sealhulgas harva ka
surmajuhtudest südamepuudulikkuse tõttu.

Vaskulaarsed häired:
Ettevaatlik tuleb olla tõsiste perifeersete vereringehäirete või -haigustega (näiteks Raynaud’ tõve või
Raynaud’ sündroomi rasked vormid) patsientide ravimisel.

Respiratoorsed häired:
Pärast mõnede oftalmoloogiliste beeta-adrenoblokaatorite manustamist on tekkinud respiratoorseid
reaktsioone, sealhulgas on teateid surmajuhtudest astmat põdevatel patsientidel bronhospasmi tõttu.
Xalacomi tuleb kasutada ettevaatusega kerge/mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega
(KOK) patsientidel ja üksnes juhul, kui ravist oodatav kasu kaalub üles võimaliku ohud.
Hüpoglükeemia/diabeet:
Beetablokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad spontaansed
hüpoglükeemia episoodid või labiilne diabeet, sest beetablokaatorid võivad maskeerida ägeda
hüpoglükeemia sümptomeid.

Beetablokaatorid maskeerivad ka hüpertüreoidismi sümptomeid.

Sarvkesta haigused:
Oftalmoloogilised beeta-adrenoblokaatorid võivad põhjustada silmade kuivust. Sarvkesta haigusega
patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Teised beeta-adrenoblokaatorid
Timolooli toime silma siserõhule või süsteemsed beeta-adrenoblokeerivad toimed võivad tugevneda,
kui timolooli manustatakse patsientidele, keda juba ravitakse süsteemse beeta-adrenoblokaatoriga.
2

Selliste patsientide reageerimist ravile tuleb hoolikalt jälgida. Kahe paikselt manustatava beeta-
adrenoblokaatori samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Anafülaktilised reaktsioonid:
Patsiendid, kellel on anamneesis atoopia või tõsine anafülaktiline reaktsioon erinevatele
allergeenidele, võivad ravi ajal beeta-adrenoblokaatoritega reageerida tugevamalt uuel kokkupuutel
nende allergeenidega ning mitte reageerida anafülaktiliste reaktsioonide ravis tavaliselt kasutatavatele
adrenaliiniannustele.

Soonkesta irdumine:
On teatatud ka soonkesta irdumisest seoses filtratsiooniprotseduuride järel vesivedeliku produktsiooni
pärssivate ravimite (näiteks timolool, atsetasolamiid) manustamisega.

Kirurgiline anesteesia
Beeta-adrenoblokeeriva toimega oftalmoloogilised preparaadid võivad blokeerida süsteemsete
beetaagonistide (näiteks adrenaliin) toimed. Anestesioloogile tuleb rääkida timolooli kasutamisest.

Samal ajal kasutatavad ravimid:
Timoloolil võivad esineda koostoimed teiste ravimitega (vt lõik 4.5).

Kahe lokaalse beetablokaatori või kahe lokaalse prostaglandiini kasutamine ei ole soovitatav.

Toimed silmadele:
Latanoprost võib järk-järgult muuta silma värvi, sest suurendab pruuni pigmendi kogust vikerkestas.
Samamoodi nagu latanoprosti sisaldavate silmatilkade puhul, täheldati (fotodel põhinevalt) vikerkesta
suurenenud pigmentatsiooni 16…20% kõikidel kuni ühe aasta jooksul Xalacomiga ravitud
patsientidel.
Sellist nähtust on sagedamini täheldatud nendel patsientidel, kellel on vikerkestad segavärvilised, nt
rohekaspruunid, kollakaspruunid või sinakas/hallikaspruunid Silma värvuse muutumine on
.
põhjustatud melaniini sisalduse suurenemisest vikerkesta strooma melanotsüütides.
Tüüpiliselt hakkab pruun pigmentatsioon haaratud silmas laienema kontsentriliselt pupilli ümbrusest
perifeeria suunas, ent pruunimaks võib muutuda kogu vikerkest või ka teatud osa sellest. Latanoprosti
kliinilistes uuringutes on ühtlaselt siniste, hallide, roheliste või pruunide silmadega patsientidel
muutusi kaheaastase raviperioodi jooksul tuvastatud harva.

Vikerkesta värvuse muutus kujuneb välja aeglaselt ega pruugi olla mitme kuu või aasta jooksul üldse
märgatav. Sellel ei ole täheldatud seost mingite sümptomite ega patoloogiliste muutustega.

Pärast ravi lõppu ei ole täheldatud vikerkesta pruuni pigmentatsiooni edasist intensiivistumist, kuid
toimunud värvimuutus võib olla jääv.

Ravi ei ole mõjutanud pigmendilaike ega vikerkesta tähne.

Pigmendi kogunemist trabekulaarsesse võrgustikku ja mujale eeskambrisse ei ole täheldatud, kuid
patsiente tuleb regulaarselt kontrollida ja sõltuvalt kliinilisest seisundist lõpetada ravi vikerkesta
pigmenteerumise süvenemisel.

Enne ravimi määramist tuleb patsiente informeerida, et nende silmavärv võib muutuda. Unilateraalset
ravi saavatel patsientidel võib tekkida heterokroomia.

Latanoprosti kasutamise kohta põletikulise, neovaskulaarse või kroonilise suletud nurga glaukoomi,
samuti avatud nurga glaukoomi korral pseudofaakiaga patsientidel ning pigmentglaukoomi korral
dokumenteeritud kogemused puuduvad. Latanoprostil ei ole pupillile mingit toimet või on see vähene,
kuid suletud nurga glaukoomi ägenemisi ei ole dokumenteeritud.
Seetõttu on soovitatav nende haigusseisundite puhul Xalacomi kasutada ettevaatusega, kuni saadakse
rohkem kogemusi.

3

Latanoprosti tuleb kasutada ettevaatusega herpeetilise keratiidi anamneesiga patsientidel ning vältida
aktiivse herpes simplex’i keratiidi korral ja nendel patsientidel, kelle anamneesis esineb spetsiifiliselt
prostaglandiini analoogidega seotud retsidiveeruv herpeetiline keratiit.

Ravi ajal latanoprostiga on teatatud makula tursest, sealhulgas makula tsüstoidse turse tekkest. Need
on peamiselt esinenud afaakiaga patsientidel, pseudofaakiaga patsientidel, kellel on tagumise
läätsekihnu rebend või patsientidel, kellel on teadaolevad riskifaktorid makula turse esinemiseks.
Nendel patsientidel tuleb latanoprosti kasutada ettevaatusega.

Kasutamine kontaktläätsedega:
Xalacom sisaldab bensalkooniumkloriidi, mida silmaravimites kasutatakse tavaliselt konservandina.
On täheldatud, et bensalkooniumkloriid põhjustab punktjat keratopaatiat ja/või toksilist haavandilist
keratopaatiat, võib tekitada silmaärritust ja muuta pehmed kontaktläätsed värvituks. Hoolikas
jälgimine on vajalik Xalacomi sagedasel või pikaajalisel kasutamisel kuiva silma sündroomiga
patsientidel või tingimustes, kus sarvkest on kahjustatud. Kontaktläätsed võivad absorbeerida
bensalkooniumkloriidi ja need tuleb enne Xalacomi silma tilgutamist eemaldada ning 15 minuti pärast
võib need tagasi panna (vt lõik 4.2).

Xalacomiga ei ole läbi viidud spetsiifilisi uuringuid koostoimete kohta.

Kahe prostaglandiini analoogi samaaegsel silma manustamisel on teatatud silmasisese rõhu
paradoksaalsetest tõusudest. Seetõttu ei ole kahe või enama prostaglandiini, prostaglandiini analoogi
või prostaglandiini derivaadi kasutamine soovitav.

Kui oftalmoloogilisi beeta-adrenoblokaatoreid kasutatakse samal ajal koos suukaudsete
kaltsiumikanali blokaatorite, beeta-adrenoblokaatorite, antiarütmikumide (sealhulgas amiodaroon),
südameglükosiidide, parasümpatomimeetikumide ja guanetidiiniga, võib tekkida aditiivne toime, mis
väljendub hüpotensiooni ja/või märkmisväärse bradükardiana.

CYP2D6 inhibiitorite (näiteks kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) ja timolooli samaaegsel
kasutamisel on teatatud süsteemse beeta-adrenoblokeeriva toime (näiteks südame löögisageduse
aeglustumine, depressioon) tugevnemisest.

Xalacomi silmatilkade kasutamine suukaudselt beeta-adrenoblokaatorit võtval patsiendil võib
tugevdada silmasisest rõhku langetavat toimet või süsteemset beeta-adrenoblokeerivat toimet. Kahe
või enama paikse beeta-adrenoblokaatori kasutamine ei ole soovitatav.

Vahel on oftalmoloogiliste beetablokaatorite manustamisel koos adrenaliiniga (epinefriin) esinenud
müdriaasi.

Beetablokaatorite kasutamise ajal on võimalik klonidiinravi äkilisel lõpetamisel hüpertensiivse
reaktsiooni teke.

Beeta-adrenoblokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet. Beeta-
adrenoblokaatorid võivad varjata hüpoglükeemiale viitavaid sümptomeid (vt lõik 4.4).

Fertiilsus
Latanoprostil ega timoloolil ei ole loomkatsetes leitud mingeid toimeid isas- või emasloomade
fertiilsusele.

Rasedus
Latanoprost
4

Puuduvad piisavad andmed latanoprosti toime kohta raseduse ajal. Loomkatsetes on näidatud
kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.


Timolool
Timolooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Timolooli võib raseduse ajal kasutada
üksnes selge kliinilise vajaduse korral. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõigust 4.2.

Epidemioloogilistes uuringutes ei ole beeta-adrenoblokaatorite suukaudsel kasutamisel täheldatud
väärarendite esinemist, samas on leitud risk emakasisese kasvu pidurdumiseks. Samuti on
vastsündinutel täheldatud beetablokaadi sümptomeid (näiteks bradükardia, hüpotensioon,
respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui beeta-adrenoblokaatoreid on emale manustatud kuni
sünnituseni. Kui Xalacomi kasutatakse kuni sünnituseni, siis tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel
hoolikalt jälgida.
Seega ei tohi Xalacomi kasutada raseduse ajal (vt lõik 5.3).

Imetamine
Beeta-adrenoblokaatorid erituvad rinnapiima. Siiski ei ole timolooli silmatilkades olev terapeutiline
annus suure tõenäosusega piisav, et erituda rinnapiima nii suures koguses, et põhjustada imikul
beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõigust 4.2.
Latanoprost ja selle metaboliidid võivad erituda rinnapiima. Seetõttu ei tohi Xalacomi kasutada
imetamise ajal.

Xalacom silmatilgad võivad põhjustada mööduvat nägemise hägustumist. Patsiendid ei tohi juhtida

autot ega töötada masinatega, kuni see on möödunud.

Enamik latanoprosti kõrvaltoimetest on seotud silmadega. Xalacomi pöörduuringu lisafaasist saadud
andmete kohaselt kujunes 16…20% patsientidest välja vikerkesta pigmentatsioon, mis võib olla jääv.
Viis aastat kestnud latanoprosti ohutusuuringus kujunes vikerkesta pigmentatsioon välja 33%
patsientidest (vt lõik 4.4). Teised ravimi manustamisel esinenud kõrvaltoimed on tavaliselt ajutised.
Timolooli manustamisel on kõige tõsisemad kõrvaltoimed süsteemse iseloomuga, need võivad olla
bradükardia, rütmihäired, südame paispuudulikkus, bronhospasm ja allergilised reaktsioonid.

Nagu teised paikselt manustatavad silmaravimid, imendub ka timolool süsteemsesse vereringesse. See
võib põhjustada samasuguseid kõrvaltoimeid nagu beeta-adrenoblokaatorite süsteemne manustamine.
Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus paiksel silmasisesel manustamisel on väiksem kui
süsteemsel manustamisel. Alltoodud kõrvaltoimed hõlmavad reaktsioone, mida on täheldatud kõigi
oftalmoloogiliste beeta-adrenoblokaatorite ravimite klassi kuuluvate ravimite puhul.

Kliinilistes uuringutes Xalacomiga ravitud patsientidel on täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10);
aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (≤1/10 000).

Närvisüsteemi häired:
Aeg-ajalt: peavalu.

Silma kahjustused:
Väga sage: vikerkesta suurenenud pigmentatsioon.
Sage: silmaärritus (kipitus, põletustunne, sügelemine), silmavalu.
Aeg-ajalt: silma hüpereemia, konjunktiviit, nägemise ähmastumine, suurenenud pisaravool, blefariit,
sarvkesta häired.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
5

Aeg-ajalt: nahalööve, kihelus.

Xalacomi üksikutest koostisainetest põhjustatuna on olnud teateid kõrvaltoimetest kas kliinilistes
uuringutes, spontaansetes teatistes või kirjanduses.

Latanoprosti kõrvaltoimed:


Infektsioonid ja infestatsioonid:
Herpeetiline keratiit

Närvisüsteemi häired: pearinglus.

Silmakahjustused: ripsmete ja siidkarvade muutused (suurenenud pikkus, paksus, pigmentatsioon ja
arv), epiteeli punkterosioon, periorbitaalne turse, iriit/uveiit, makula turse (afaakiaga ja
pseudofaakiaga patsientidel, kellel on tagumise läätsekihnu rebend või patsientidel, kellel on
teadaolevad riskitegurid makula turse esinemiseks). Kuiva silma sündroom, keratiit, sarvkesta turse ja
erosioon, vales suunas kasvavad ripsmed, mis vahel põhjustavad ärritust, iirise tsüsti, fotofoobiat,
periorbitaalsed ja silmalau muutused, mis põhjustavad silmalau vao süvenemist.

Südame häired: olemasoleva stenokardia ägenemine, südamepekslemine.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: astma, astma ägenemine, düspnoe.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: silmalaugude naha tumenemine.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: lihasvalu, liigesvalu.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: valu rinnus.

Timolooli kõrvaltoimed:

Immuunsüsteemi häired: süsteemsed allergilised reaktsioonid, sealhulgas angioödeem, urtikaaria,
paikne ja üldine lööve, kihelus, anafülaktiline reaktsioon.

Ainevahetus- ja toitumishäired: hüpoglükeemia.

Psühhiaatrilised häired: unetus, depressioon, luupainajad, mälukaotus.

Närvisüsteemi häired: minestus, insult, ajuisheemia, raskekujulise müasteenia nähtude ja sümptomite
süvenemine, pearinglus, paresteesia ja peavalu.

Silma kahjustused: silma ärrituse nähud ja sümptomid (näiteks põletustunne, torketunne, sügelemine,
pisaravool, punetus), blefariit, keratiit, ähmane nägemine ja soonkesta irdumine (pärast
filtratsioonioperatsiooni) (vt lõik 4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel), sarvkesta
tundlikkuse vähenemine, kuiva silma sündroom, sarvkesta erosioon, ptoos ja diploopia.

Kõrva ja labürindi kahjustused: tinnitus.

Südame häired: bradükardia, valu rindkeres, südamepekslemine, turse, arütmia, südame
paispuudulikkus, atrioventrikulaarne blokaad, südameseiskus, südamepuudulikkus.

Vaskulaarsed häired: hüpotensioon, Raynaud’ sündroom, külmad käed ja jalad.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: bronhospasm (eeskätt olemasoleva bronhospastilise
haigusega patsientidel), düspnoe, köha.

Seedetrakti häired: düsgeusia, iiveldus, düspepsia, kõhulahtisus, suukuivus, kõhuvalu, oksendamine.
6


Naha ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsia, psoriasiformne lööve või psoriaasi ägenemine,
nahalööve.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: müalgia.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: seksuaalfunktsiooni häire, libiido langus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: asteenia/väsimus.

Fosfaate sisaldavate silmatilkadega koosmanustamisel on mõnedel sarvkesta tõsise kahjustusega
patsientidel väga harva teatatud sarvkesta kaltsifikatsiooni juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Andmed Xalacomi üleannustamise kohta inimestel puuduvad.

Süsteemsed toimed timolooli üleannustamisel on: bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja
südameseiskus. Selliste sümptomite tekkel tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Uuringute
andmetel ei ole timolool hästi dialüüsitav.

Peale silmaärrituse ja sidekesta hüpereemia ei ole latanoprosti üleannustamisel teada teisi silma või
süsteemseid kõrvaltoimeid.

Kui latanoprosti kogemata alla neelatakse, võib osutuda kasulikuks järgmine teave:

Ravi: vajaduse korral maoloputus. Sümptomaatiline ravi. Enamus latanoprostist metaboliseeritakse
esimesel maksapassaažil Intravenoosne infusioon annuses 3 mikrogrammi/kg tervetele vabatahtlikele
.
ei põhjustanud mingeid sümptomeid, kuid annus 5,5...10 mikrogrammi/kg põhjustas iiveldust,
kõhuvalu, uimasust, väsimust, kuumahooge ja higistamist. Need nähud olid kerge kuni keskmise
tugevusega ja möödusid ilma ravita kuni 4 tunni jooksul pärast infusiooni lõpetamist.

Farmakoterapeutiline rühm: Oftalmoloogias kasutatavad ained, beetablokaatorid, timolooli
kombinatsioonid, ATC-kood: S01ED51

Toimemehhanism
Xalacom sisaldab kahte toimeainet, latanoprosti ja timoloolmaleaati.
Ravimi toimeained alandavad silmasisest rõhku erinevate toimemehhanismide abil; toimeainete
kombinatsiooni manustamisel alaneb silmasisene rõhk enam kui mõlema toimeaine eraldi
manustamisel.

Latanoprost on prostaglandiini F
analoog, toimib selektiivselt prostanoid FP retseptorite
2αlpa
agonistina. Latanoprost vähendab silmasisest rõhku silma vesivedeliku väljavoolu suurendamise
kaudu. Peamiseks toimemehhanismiks on uveoskleraalse väljavoolu suurendamine. Lisaks on leitud
väljavoolu mahu teatavat kasvu inimestel (trabekulaarse väljavoolu vastupanu vähenemine).
Latanoprost ei avalda märkimisväärset toimet vesivedeliku produktsioonile, veri-vesivedelik barjäärile
ega silmasisesele tsirkulatsioonile. Latanoprosti pikaajalisel lokaalsel manustamisel ekstrakapsulaarse
7

läätsekeha ekstraktsiooniga ahvidele ei leitud fluorestseiin-angiograafia käigus toimet reetina
veresoontele. Latanoprosti lühiajaline ravi ei põhjustanud inimese silmas fluorestseiini leket
tagumisest segmendist pseudofaakia korral.

Timolool on mitteselektiivne beeta-1 ja beeta-2 -adrenoblokaator (mitte selektiivne), millel ei ole
olulist sümpatomimeetilist, otseselt müokardi pärssivat ega membraane stabiliseerivat toimet.
Timolool langetab silmasisest rõhku vesivedeliku tekke vähendamise teel tsiliaarses epiteelis.
Timolooli täpset toimemehhanismi ei ole kindlaks tehtud, tõenäoline on endogeense beetaadrenergilise
stimulatsiooni tõttu suurenenud cAMP sünteesi inhibeerimine.
Timoloolil ei ole leitud märkimisväärset toimet veri-vesivedelik barjääri permeaablusele vereseerumi
valkude suhtes. Timolool ei ole pikaajalisel kasutamisel avaldanud toimet küülikute silma
regionaalsele verevarustusele.

Farmakodünaamilised toimed
Kliiniline efektiivsus

Farmakodünaamika kliiniline väljendumine
Annustamisuuringutes alandas Xalacom silmasisest rõhku märkimisväärselt enam kui monoteraapiana
1 kord ööpäevas manustatud latanoprost ja timolool.
Kahes topeltpimedas hästi kontrollitud kliinilises ravimuuringus vaadeldi silmasisese rõhu alanemist 6
kuu vältel, võrreldi Xalacomi toimet latanoprosti ning timolooli monoteraapiaga patsientidel, kellel
silma siserõhk oli 25 mmHg või enam.
2…4-nädalase timolool-ravi järgselt (keskmiselt langes silmasisene rõhk selle aja vältel 5 mmHg)
saavutati silmasisese rõhu täiendav alanemine keskmiselt vastavalt 3,1 mmHg Xalacomi manustavate
patsientide rühmas; 2,0 mmHg latanoprosti-rühmas ja 0,6 mmHg timolooli (manustatuna 2 korda
ööpäevas) rühmas.
Kliinilistele uuringutele järgnenud 6 kuud kestnud avatud jätku-uuringu vältel püsis Xalacomi
silmasisest rõhku langetav toime.

Olemasolevad andmed näitavad, et õhtune annustamine võib IOP alandamisel olla efektiivsem kui
hommikune manustamine. Kuid enne, kui soovitada patsiendil ravimit manustada kas hommikul või
õhtul, tuleb arvesse võtta tema eluviisi ja raviga nõustumist.

Tuleb meeles pidada, et fikseeritud kombinatsiooni ebapiisava efektiivsuse puhul on uuringute
tulemused näidanud, et timolooli manustamine kaks korda ööpäevas ja latanoprosti fikseerimata
kombinatsiooni manustamine üks kord ööpäevas võib ikkagi olla tõhus.

Xalacomi toime algab ühe tunni jooksul, maksimaalne toime saabub 6...8 tunni vältel pärast
manustamist. Pikemaajalise ravi korral kestab Xalacomi silmasisest rõhku langetav toime
manustamise järgselt kuni 24 tundi.

Latanoprost:
Latanoprost on isopropüülester, aktiivse ravimi inaktiivne eelvorm. Latanoprost hüdrolüüsub silma
sarvkestas esteraasi toimel bioloogiliselt aktiivseks latanoprosthappeks.
Eelravim imendub läbi sarvkesta hästi ja sarvkesta läbimise käigus hüdrolüüsub vesivedelikku
jõudnud latanoprost täies mahus. Inimestel läbi viidud uuringud näitavad, et maksimaalne
kontsentratsioon vesivedelikus, ligikaudu 15…30 nanogrammi/ml, saabub keskmiselt kahe tunni
jooksul pärast latanoprosti lokaalset manustamist. Latanoprosti lokaalsel manustamisel ahvile toimus
jaotumine peamiselt eesmises segmendis, konjunktiivis ja silmalaugudes.

Latanoprosthappe vereseerumi kliirens on 0,40 l/tunnis/kg kehakaalu kohta. Jaotusruumala on väike -0,16 l/kg ning vereseerumi poolväärtusaeg on 17 minutit. Lokaalsel manustamisel silma on
latanoprosthappe süsteemne biosaadavus 45% ja seonduvus vereseerumi valkudega 87%.

8

Silmas latanoprosthape praktiliselt ei metaboliseeru. Peamine metabolism toimub maksas. Peamistel
metaboliitidel (1,2-dinor- ja 1,2,3,4-tetranor-metaboliidid) on loomkatsetes bioloogiline aktiivsus kas
puudunud või olnud nõrk; metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga.

Timolool:
Timolooli maksimaalne kontsentratsioon vesivedelikus saabub ligikaudu 1 tund pärast silmatilkade
paikset manustamist. Osa manustatud annusest imendub süsteemsesse vereringesse. Ühe tilga
lokaalsel manustamisel kumbagi silma üks kord ööpäevas (300 mikrogrammi/ööpäevas) saabub
vereseerumi maksimaalne kontsentratsioon (1 nanogramm/ml) 10...20 minuti jooksul. Timolooli
poolväärtusaeg vereseerumis on ligikaudu 6 tundi. Timolool metaboliseeritakse ulatuslikult maksas.
Metaboliidid ja väike kogus metaboliseerumata timolooli erituvad uriiniga.

Xalacom:
Latanoprosti ja timolooli vahel ei ole leitud farmakoloogiliste koostoimete teket, ehkki võrreldes
latanoprosti monoteraapiaga tõusis Xalacomi manustamise järgselt latanoprosthappe kontsentratsioon
vesivedelikus 1...4 tundi pärast ravimi manustamist ligikaudu kahekordseks.

Üksikute koostisosade ohutusprofiil silmale ja süsteemselt on hästi teada. Kõrvaltoimeid silmale ja
süsteemseid kõrvaltoimeid ei täheldatud küülikutel, keda raviti paikselt fikseeritud kombinatsiooniga
või samaaegselt eraldi manustatavate latanoprosti ja timolooli silmalahustega. Iga koostisosa ohutuse
farmakoloogia, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei ole näidanud konkreetset ohtu
inimestele. Latanoprost ei mõjutanud sarvkesta haavandi paranemist küüliku silmas, kuid timolool
pärssis protsessi küüliku ja ahvi silmas, kui seda manustati sagedamini kui üks kord ööpäevas.

Latanoprost:

Süsteemsed toimed ja toimed silma
Latanoprosti toksilisust silmale, samuti süsteemset toksilisust on uuritud mitmel loomaliigil. Üldiselt
on latanoprost hästi talutav ja ohutu, süsteemset toksilisust põhjustab annuses, mis on vähemalt 1000
korda suurem kui silma manustatav terapeutiline annus. On näidatud, et intravenoosselt ilma
anesteesiata ahvidele manustatud latanoprosti suured annused (ligikaudu 100 korda suuremad kui
terapeutiline annus kilogrammi kehamassi kohta) suurendavat hingamissagedust, mis viitab ilmselt
lühikese kestusega bronhokonstriktsioonile. Latanoprosti intravenoossel infundeerimisel ahvidele
annuses kuni 500 mikrogrammi/kg ei ole täheldatud tõsiseid kõrvaltoimeid kardiovaskulaarsüsteemile.
Loomuuringutes ei ole leitud, et latanoprostil oleks sensibiliseerivaid toimeid.

Küülikutel või ahvidel ei ole toksilisi toimeid silmale täheldatud annuses kuni 100 mikrogrammi
ööpäevas (terapeutiline annus on ligikaudu 1,5 mikrogrammi ööpäevas silma). Latanoprostil ei ole
toimeid või on ebaolulised toimed silmasisesele vereringele, kui seda kasutati terapeutilises annuses ja
uuringutes ahvidel.

Kroonilise silmatoksilisuse uuringutes on näidatud, et latanoprosti manustamine silma annuses 6
mikrogrammi ööpäevas põhjustab ka silmalau suurenenud lõhenemist. See toime on pöörduv ja esineb
annustes, mis ületavad terapeutilise annuse. Seda toimet inimestel ei ole täheldatud.

Kartsinogenees
Kartsinogeensuse uuringud hiirtel ja rottidel olid negatiivsed.

Mutagenees
Latanoprostiga läbi viidud pöördmutatsiooni testid bakteritel, geenimutatsioonid hiire lümfoomis ja
hiire mikrotuumade testid andsid negatiivseid tulemusi. In vitro inimese lümfotsüütides täheldati
kromosoomide aberratsioone. Samasuguseid toimeid täheldati prostaglandiiniga F mis on
2α
looduslikult esinev prostaglandiin ja näitab, et tegemist on rühma toimega.

9

Täiendavad mutageensuse uuringud in vitro/in vivo plaanivälise DNA sünteesi kohta rottidel olid
negatiivsed ja näitavad, et latanoprostil ei ole mutageenset toimet.

Toime fertiilsusele
Latanoprostil ei ole loomuuringutes leitud mingeid toimeid isaste või emaste fertiilsusele.
Embrüotoksilisuse uuringus rottidel ei täheldatud latanoprostil embrüotoksilist toimet intravenoossel
manustamisel (annustes 5 mikrogrammi/kg, 50 mikrogrammi/kg ja 250 mikrogarmmi/kg ööpäevas.
Siiski põhjustas latanoprost küülikutel loote surma annustes 5 mikrogrammi/kg ööpäevas ja rohkem.
On näidatud, et latanoprost põhjustab küülikutel embrüofetaalset toksilisust, mida iseloomustab hiliste
loote resorptsioonide ja abortide suurenenud esinemine ja loote kehamassi vähenemine, kui ravimit
manustati intravenoossetes annustes, mis olid ligikaudu 100 korda suuremad kui inimesel kasutatav
annus.

Teratogeensus
Teratogeenset toimet ei ole täheldatud.

Timoloolmaleaat:

Kartsinogeensus
Kaheaastases uuringus rottidel, milles timoloolmaleaati manustati suukaudselt, esines neerupealise
feokromotsütoomi esinemissageduse statistiliselt oluline suurenemine isastel rottidel, kes said ravimit
annuses 300 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 42 000 korda suurem süsteemne eksponeerimine, kui
saadakse inimesel silma manustatava maksimaalse soovitatava annuse järel). Samasuguseid erinevusi
ei täheldatud rottidel, kellele manustati suukaudselt annuseid, mis võrdusid ligikaudu 14 000-kordse
maksimaalse inimesel silma manustatava soovitatava annusega.

Eluaegses suukaudse manustamisega uuringus hiirtel esines healoomuliste ja pahaloomuliste
kopsukasvajate, healoomuliste emakapolüüpide ja piimanäärme adenokartsinoomide
esinemissageduse statistiliselt oluline suurenemine emastel hiirtel annusega 500 mg/kg ööpäevas
(ligikaudu 71 000 korda suurem süsteemne eksponeeritus, kui saadakse inimesel silma manustatava
maksimaalse soovitatava annusega), kuid mitte annusega 5 mg/kg või 50 mg/kg ööpäevas (vastavalt
ligikaudu 700 või 7000 korda suurem süsteemne eksponeeritus, kui saadakse inimesel silma
manustatava maksimaalse soovitatava annusega). Järgnevas uuringus emastel hiirtel, kellel
surmajärgsed uuringud piirdusid emaka ja kopsudega, täheldati jälle kopsukasvajate esinemissageduse
statistiliselt olulist suurenemist annusega 500 mg/kg ööpäevas.

Piimanäärme adenokartsinoomide suurenenud esinemist seostati seerumi prolaktiini taseme tõusuga,
mis esinesid emastel hiirtel, kellele manustati suukaudselt timoloolmaleaati annuses 500 mg/kg
ööpäevas, kuid mitte annuses 5 mg/kg või 50 mg/kg ööpäevas. Piimanäärme adenokartsinoomide
suurenenud esinemissagedust närilistel on seostatud mitmete teiste ravimite manustamisega, mis
suurendavad prolaktiini sisaldust seerumis, kuid inimestel ei ole korrelatsiooni seerumi
prolaktiinisisalduse ja piimanäärme kasvajate vahel tuvastatud.

Mutagenees
Timoloolmaleaadil ei olnud mutageenset toimet, kui seda testiti in vivo (hiirtel) mikrotuumade testis ja
tsütogeneetilises testis (annuses kuni 800 mg/kg) ning in vitro neoplastiliste rakkude
transformatsioonitestis (kuni 100 mikrogrammi/ml). Amesi testides olid timoloolmaleaadi suurimad
kasutatud annused 5000 mikrogrammi või 10 000 mikrogrammi plaadi kohta seotud revertantide
statistiliselt olulise suurenemisega, mida täheldati testertüves TA100 (seitsmes replikaadi testis), kuid
mitte ülejäänud kolmes tüves. Testis testertüvega TA100 ei täheldatud püsivat annuse-vastuse seost
ning testi ja kontrolli revertantide suhe ei jõudnud kaheni. Suhet 2 peetakse tavaliselt positiivse Amesi
testi kriteeriumiks.

Toime fertiilsusele
Reproduktsiooni ja fertiilsuse uuringud rottidel ei näidanud kõrvaltoimeid isaste või emaste
fertiilsusele annustes, mis andsid kuni 21 000 korda suurema süsteemse eksponeerituse, kui saadakse
inimesel silma manustatava maksimaalse soovitatava annusega.
10


Teratogeensus
Teratogeensuse uuringutes timoloolmaleaadiga hiirtel, rottidel ja küülikutel suukaudsete annustega
kuni 50 mg/kg ööpäevas (7000 korda suurem süsteemne eksponeeritus, kui saadakse inimesel silma
manustatava maksimaalse soovitatava annusega) ei leitud tõendeid loote malformatsioonide kohta.
Kuigi selles annuses täheldati rottide lootel luustumise aeglustumist, ei olnud kõrvaltoimeid järglase
sünnijärgsele arengule. Annused 1000 mg/kg ööpäevas (142 000 korda suurem süsteemne
eksponeeritus, kui saadakse inimesel silma manustatava maksimaalse soovitatava annusega) olid
hiirtel emasloomadele toksilised ja põhjustasid loote resorptsioonide arvu suurenemist. Loodete
suurenenud resorptsioone täheldati ka küülikutel annustega, mis andsid 14 000 korda suurema
süsteemse eksponeerituse, kui saadakse inimesel silma manustatava maksimaalse soovitatava
annusega, kuid toksilisust emasloomale ei esinenud.

Naatriumkloriid
Bensalkooniumkloriid
Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat (E339i)
Veevaba dinaatriumvesinikfosfaat (E339ii)
Vesinikkloriidhape (kuni pH 6,0)
Naatriumhüdroksiid (kuni pH 6,0)
Süstevesi

In vitro uuringutes on ilmnenud sobimatus latanoprosti ja tiomersaali sadestuvate silmatilkade vahel.
Kui taolisi ravimeid kasutatakse koos Xalacomiga peab ravimite manustamise vahel olema vähemalt 5
minutiline intervall.

2 aastat.

Pärast pudeli esmast avamist kõlblikkusaeg 4 nädalat. Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida
originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida külmkapis (2°C...8°C).
Säilitamistingimused pärast pudeli esmast avamist vt lõik 6.3.

Polüetüleenist tilgutusotsikuga pudel (5 ml) keeratava korgi ja välise turvakorgiga.
Üks 5 ml ravimipudel sisaldab silmatilku 2,5 ml.

Pakendi suurused: 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Välimine kork tuleb pudelilt enne kasutamist eemaldada.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.


11