TIMOSAN

Kõrgenenud silmasisese rõhu langetamine kroonilise avatud nurgaga glaukoomi või intraokulaarse
hüpertensiooni korral.

Täiskasvanud
Soovitatav annus on 1 tilk Timosan'i haige(te)sse silma(desse) 1 kord päevas eelistatult hommikul.

Timosan'i tilgutatakse konjunktiivikotti. Silmatilgapudelit tuleb annustamistäpsuse tagamiseks hoida
tilgutamise ajal vertikaalasendis.
Süsteemne imendumine väheneb pisarakanali oklusiooni kasutamisel või silmalaugude sulgemisel
kaheks minutiks. Seeläbi võivad süsteemsed kõrvaltoimed väheneda ning lokaalne toime suureneda.
Timosan’i võib kasutada pikaajaliseks raviks. Silmasisest rõhku tuleb hinnata korduvalt,
orienteeruvalt 2...4 nädala jooksul pärast ravi alustamist, sest Timosan’i toime stabiliseerumiseks
kulub mõni nädal.
Vajadusel tuleb määrata kaasuv ravi miootikumi, adrenaliini ja/või karboanhüdraasi inhibiitoritega.
Hoidmaks ära toimeaine "väljapesemist" teiste silmatilkade kasutamisel, on vajalik vähemalt
5-minutilise intervalli pidamine erinevate tilkade kasutamise vahel ja Timosan'i tuleb manustada
viimasena.

Eakad
Eakatel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed
Timosan ei ole soovitatav.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete ja/või mis tahes teiste
β-adrenoblokaatorite suhtes. Reaktiivsed hingamisteede haigused, sealhulgas bronhiaalastma,
anamneesis bronhiaalastma, raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus. Siinusbradükardia,
siinussõlme nõrkuse sündroom, sinuatriaalne blokaad, II või III astme atrioventrikulaarne blokaad,
mida ei reguleerita südamestimulaatoriga, ilmne südamepuudulikkus, kardiogeenne Å¡okk.

Nagu teised lokaalselt kasutatavad silmaravimid, imendub ka Timosan süsteemselt.
Beeta-adrenergilisest
komponendist
timoloolist
tingitult
võivad
esineda
samasugused
kardiovaskulaarsed, pulmonaarsed ja muud kõrvaltoimed, mida on täheldatud süsteemsete
β-adrenoblokaatorite kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus on lokaalselt silma
manustamise järel madalam kui süsteemse manustamise korral. Süsteemse imendumise
vähendamiseks vt lõik 4.2.

Muud beetablokaatorid
Toime silmasisesele rõhule või süsteemse beetablokaadi teadaolevad tagajärjed võivad võimenduda,
kui timolooli antakse patsientidele, kes juba saavad süsteemset beetablokaatorit. Nende patsientide
reaktsiooni ravile tuleb hoolikalt jälgida. Kahe lokaalselt manustatava β-adrenoblokaatori kasutamine
ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Südame häired
Kardiovaskulaarsete haiguste (näiteks südame isheemiatõve, Prinzmetali stenokardia ning
südamepuudulikkuse) ja hüpotensiooniga patsientidel tuleb ravi beetablokaatoritega kriitiliselt hinnata
ning kaaluda ravi muude toimeainetega. Kardiovaskulaarsete haigustega patsiente tuleb jälgida
haiguste ägenemise nähtude ja kõrvaltoimete suhtes. Arvestades negatiivset mõju ülejuhteajale, tuleb
beetablokaatorite määramisel I astme südameblokaadiga patsientidele olla ettevaatlik.

Vaskulaarsed häired
Perifeerse vereringe raskekujulise häire/haiguse (st Raynaud’ tõve ehk Raynaud’ sündroomi rasked
vormid) all kannatavate patsientide ravis tuleb olla ettevaatlik.

Respiratoorsed häired
Teatatud on mõnede oftalmiliste beetablokaatorite manustamisjärgsetest respiratoorsetest
reaktsioonidest, sealhulgas astmaga patsientide bronhospasmist tingitud surmast. Timosan’i tuleb
kasutada ettevaatlikkusega patsientidel, kellel on kergekujuline/keskmise raskusastmega krooniline
obstruktiivne kopsuhaigus (KOK) ning üksnes siis, kui ravist saadav võimalik kasu ületab
potentsiaalsed riskid.

Hüpoglükeemia/diabeet
Beetablokaatoreid tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kes kuuluvad spontaanse
hüpoglükeemia riskirühma, ning labiilse diabeediga patsientidele, sest beetablokaatorid võivad
maskeerida akuutse hüpoglükeemia haigusnähte ja sümptomeid.

Hüpertüreoos
Beetablokaatorid võivad maskeerida ka hüpertüreoosi haigusnähte (näiteks tahhükardia). Ettevaatlik
tuleb olla nende patsientide korral, kellel kahtlustatakse türeotoksikoosi. Nendel juhtudel võib ravi
äkiline katkestamine β-adrenoblokaatoritega esile kutsuda türeotoksilise kriisi.

Feokromotsütoom
Timosan’i tuleb kasutada ettevaatlikkusega patsientidel, kellel on ravimata feokromotsütoom.

Metaboolne atsidoos
Metaboolse atsidoosiga patsientidel tuleb Timosan’i kasutada ettevaatlikkusega.

Anafülaktilised reaktsioonid
Beetablokaatorite kasutamise ajal võivad patsiendid, kellel anamneesis atoopia või raskekujuline
anafülaktiline reaktsioon mitmesugustele allergeenidele, olla reaktiivsemad korduvale kokkupuutele
selliste allergeenidega ning nende ravivastus anafülaktiliste reaktsioonide ravimiseks kasutatavale
adrenaliini tavalisele annusele ei pruugi piisav olla.

Kirurgiline anesteesia
Oftalmilised beetablokaatorid võivad blokeerida beeta-agonisti, näiteks adrenaliini süsteemseid
toimeid. Kui patsient saab timolooli, tuleb anestesioloogi sellest teavitada (vt ka lõik 4.5).

Sarvkesta haigused
Oftalmilised beetablokaatorid võivad põhjustada silmade kuivust. Sarvkesta haigustega patsientide
ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Pärissoonkesta irdumine
Teatatud on pärssivate vee baasil ravimite (näiteks timolooli, atsetasolamiidi) manustamisega
kaasuvast pärissoonkesta irdumisest filtreerimisprotseduuride järel.

Suletudnurga glaukoom
Suletudnurga glaukoomi ravis on esmalt vajalik kambrinurga avamine. Selleks on vajalik pupilli
ahendamine miootikumiga. Timosan’i toime pupillile on kas vähene või puudub üldse.
Kui Timosan'i kasutatakse silmasisese rõhu alandamiseks suletudnurga glaukoomi korral, tuleb see
määrata koos miootikumiga.

Kontaktläätsed
Timosan'i ei tohi tilgutada silma ajal, mil patsient kannab kontaktläätsi. Läätsed tuleb silmast enne
ravimi tilgutamist ära võtta ja need võib silma tagasi panna 30 minuti möödumisel.

Koostoimeid timolooliga ei ole uuritud.

Kuna Timosan'i toimeaine timolool võib imenduda süsteemselt, võivad esineda samasugused
koostoimed nagu beetablokaatorite suukaudsel manustamisel.

Kui oftalmilise beetablokaatori lahust manustatakse samaaegselt suukaudsete kaltsiumikanali
blokaatorite, β-adrenoblokaatorite, antiarütmikumide (sealhulgas amiodarooniga), digitaalise
glükosiidide, parasümpatomimeetikumide, guanetidiini või Rauwolfia alkaloididega, kaasub sellega
hüpotensiooni ja/või märkimisväärset bradükardiat põhjustavate lisatoimete oht.

Koosmanustamine kaltsiumkanalite blokaatoritega (näiteks verapamiil) ja vähemal määral
diltiaseemiga võib avaldada negatiivset mõju südame kontraktiilsusele ja AV-ülejuhtele.
Südameglükosiidide ja β-adrenoblokaatorite samaaegsel manustamisel võib pikeneda AV-ülejuhteaeg.
β-adrenoblokaatorid ja klonidiin võivad suurendada „tagasilöögi” hüpertensiooni riski.
I rühma antiarütmikumid (disopüramiid, kinidiin) ja amiodaroon võivad omada potentseerivat toimet
kodade ülejuhteajale ja indutseerida negatiivset inotroopset toimet.

Toime silmasisesele rõhule võib võimenduda, kui patsient on varem saanud suukaudselt
manustatavaid beetablokaatoreid. Nende patsientide silmasisest rõhku tuleb jälgida sagedamini.

Teatatud on CYP2D6 inhibiitorite (näiteks kinidiini, fluoksetiini, paroksetiini) ja timolooli
kombineeritud ravi aegsest võimendunud süsteemsest beetablokaadist (näiteks aeglasemast pulsist,
depressioonist).
Tsimetidiin,
hüdralasiin
ja
alkohol
võivad
suurendada
timolooli
plasmakontsentratsiooni.

Insuliini ja suukaudsete antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemiline toime võib tugevneda ja
beetablokaad võib takistada hüpoglükeemia (tahhükardia) nähtude ilmnemist.

Kaaluda tuleb beetablokaatoritega ravi katkestamist enne suuremaid kirurgilisi protseduure.
Samaaegne manustamine koos anesteetikumidega võib „peita” tahhükardiat ja suurendada hüpotoonia
riski. Anestesioloog peab olema teadlik sellest, et patsient on Timosan’i ravil.

Aeg-ajalt on teatatud oftalmiliste beetablokaatorite ja adrenaliini samaaegsest kasutamisest tingitud
müdriaasist.

Rasedus
Timolooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Timolooli tohib kasutada raseduse ajal
üksnes siis, kui see on vältimatult vajalik. Süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõik 4.2.
Epidemioloogilised uuringud ei ole näidanud väärarenguid põhjustavaid toimeid, kuid on viidanud
beetablokaatorite suukaudse manustamisega kaasnevale emakasisese kasvu pidurdumise ohule. Lisaks
on kuni sünnituseni beetablokaatorite manustamisel täheldatud vastsündinul beetablokaadi
haigusnähte ja sümptomeid (näiteks bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja
hüpoglükeemia). Kui Timosan’i manustatakse kuni sünnituseni, tuleb vastsündinut esimestel
elupäevadel hoolikalt jälgida.
β-adrenoblokaatorid alandavad platsentaarset perfusiooni, mis võib põhjustada üsasisest loote surma,
ebaküpsust ja enneaegset sünnitust.

Imetamine
Beetablokaatorid erituvad rinnapiima. Silmatilkades sisalduvate timolooli terapeutiliste annuste juures
ei ole siiski tõenäoline, et rinnapiima erituksid sellised kogused, mis põhjustaksid imikul
beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõik 4.2.

Timosan'il ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski peaksid autojuhid ja
mehhanismidega töötavad inimesed teadma, et ravi ajal võivad ilmneda pearinglus ja väsimus.

Timosan'i silma tilgutamine on üldjuhul hästi talutav.

Nagu teised lokaalselt kasutatavad silmaravimid, imendub ka timolool süsteemsesse vereringesse. See
võib põhjustada sarnaseid kõrvaltoimed kui need, mida on täheldatud süsteemsete beetablokaatorite
kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus on lokaalselt silma manustamise järel
madalam kui süsteemse manustamise korral. Loetletud kõrvaltoimete hulka kuuluvad need, mida on
täheldatud oftalmiliste beetablokaatorite rühma kuuluvate ravimite korral.

Immuunsüsteemi häired
Süsteemsed allergilised reaktsioonid, sealhulgas lokaalne ja generaliseerunud lööve ning urtikaaria.
Teatatud juhtude arv on siiski väike ning sümptomid on ravi katkestamisel taandunud. Ravi
katkestamist tuleb kaaluda siis, kui dermaalseid sümptomeid ei saa teisiti selgitada.
Bensalkooniumkloriid võib põhjustada allergiat.

Psühhiaatrilised häired
Depressioon

Närvisüsteemi häired
Sünkoop, tserebrovaskulaarne häire, tserebraalne isheemia, peavalu, pearinglus, müasteenia
haigusnähtude ja sümptomite ägenemine

Silma kahjustused
Väga sage (≥1/10): 30-l kuni 50-l protsendil patsientidest võib lühiajaliselt esineda hägune nägemine,
mis on põhjustatud ravimvormist (hüdrogeelist).

Silmaärrituse nähud ja sümptomid (näiteks põletustunne, kipitustunne, sügelus, pisaravool, punetus),
konjunktiviit, blefariit, keratiit, sarvkesta alanenud tundlikkus, refraktiivsed häired (samasugused kui
need, mis esinevad mõnedel juhtudel siis, kui katkestatakse ravi miootikumiga), diploopia ja ptoos

Südame häired
Bradükardia, atrioventrikulaarne blokaad, südamepuudulikkus, arütmia, südamekloppimine, valu
rindkeres

Vaskulaarsed häired
Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Bronhospasm (eelkõige olemasoleva bronhospastilise haigusega patsientidel), hingamispuudulikkus,
düspnoe

Seedetrakti häired
Iiveldus, kõhulahtisus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Alopeetsia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Asteenia/väsimus

Mitteteadaoleva põhjusliku seosega häired
Timosan’i ja järgnevate kõrvaltoimete vaheline põhjuslik seos ei ole tõestatud: afaakiline tsüstoidne
maakula ödeem, ninakinnisus, anoreksia, kesknärvisüsteemi häired (sealhulgas segasusseisund,
hallutsinatsioonid, ärevus, desorienteeritus, närvilisus, somnolentsus ja muud psüühikahäired),
hüpertensioon ja retroperitoneaalne fibroos.


Muud oftalmiliste beetablokaatoritega täheldatud kõrvaltoimed, mis võivad potentsiaalselt esineda
koos Timosan’iga, on alljärgnevad.

Immuunsüsteemi häired
Süsteemsed allergilised reaktsioonid, sealhulgas angioödeem, sügelus, anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired
Hüpoglükeemia

Psühhiaatrilised häired
Unetus, painajalikud unenäod, mälukaotus

Närvisüsteemi häired
Paresteesia

Silma kahjustused
Pärissoonkesta irdumine filtreerimisoperatsiooni järel (vt lõik 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud
kasutamisel), silmade kuivus, sarvkesta erosioon

Südame häired
Ödeem, kongestiivne südamepuudulikkus, südameseiskumine

Vaskulaarsed häired
Raynaud’ sündroom, külmad jäsemed

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Köha

Seedetrakti häired
Düsgeuusia, düspepsia, suukuivus, kõhuvalu, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Psoriaasitaoline lööve või psoriaasi ägenemine, nahalööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Müalgia

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Seksuaaldüsfunktsioon, alanenud libiido

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Toksilisus
Mürgistuste kohta inimestel puuduvad andmed.

Sümptomid
Suu kaudu manustatud β-adrenoblokaatorite kasutamisel võivad ilmneda järgmised sümptomid:
sümptomaatiline bradükardia, hüpotoonia, bronhospasm ja äge südamepuudulikkus.

Ravi
Üleannustamise korral tuleks rakendada järgnevaid meetmeid.

• Maoloputus, kui ravim oli suu kaudu manustatud. Uurimused on näidanud, et timolool ei ole
hemodialüüsitav.
• Sümptomaatiline bradükardia - atropiinsulfaat, 0,25…2 mg intravenoosselt, et saavutada vaguse
blokaad. Kui bradükardia ei lahene, manustada intravenoosselt isoprenaliinvesinikkloriidi.
Kaaluda tuleks ka kardiostimulaatori kasutamist, kui eelnevad menetlused ei ole tulemust andnud.
• Hüpotensioon - kasutada tuleks rõhku tõstvat sümpatomimeetilist ainet nagu dopamiin,
dobutamiin või noradrenaliin. Rasketel juhtudel on abi olnud glükagooni manustamist.
• Bronhospasm - kasutada tuleks isoprenaliinvesinikkloriidi. Mõelda võiks aminofülliini lisamisele.
• Äge südamepuudulikkus - koheselt kasutada südameglükosiidi, diureetikumi ja hapnikku.
Raskematel juhtudel on soovitav manustada aminofülliini veeni. Vajadusel võiks sellele järgneda
glükagooni manustamine.
• II ja III astme atrioventrikulaarne blokaad - isoprenaliinvesinikkloriid või kardiostimulaator.

Farmakoterapeutiline rühm: glaukoomivastased ained, ATC-kood: S01ED01

Timolool on mitteselektiivne β-adrenoblokaator, millel ei ole märkimisväärselt olulist
sümpatomimeetilist, otsest müokardi pärssivat või lokaalanesteetilist (membraane stabiliseerivat)
aktiivsust. Silma tilgutamisel alandab ta nii normaalset kui kõrgenenud silmasisest rõhku. Täpset
toimemehhanismi teada ei ole; on teada, et timolooli primaarne toime väljendub kambrivedeliku
produktsiooni pidurdamises. Võimalik, et timoloolil on toime ka kambrivedeliku väljavoolule.
Erinevalt miootikumidest alandab timolool silmasisest rõhku ilma, et ta omaks toimet pupilli
suurusele või akommodatsioonile. Seega ei esine nägemisteravuse langust ega nägemishäireid
pimeduses.
Kataraktiga haigetel hoiab ta ära läätse tuhmumise.
Silmasisese rõhu alanemine on määratav 30 minuti möödumisel pärast timolooli ühekordse annuse
tilgutamist. Maksimaalne toime saabub 1...2 tunni möödumisel ja rõhku langetava toime säilitamiseks
on vaja ühekordset annust korrata 24-tunnise intervalli järel.

Timosan'i tilgad on hüdrogeelina. Hüdrogeelidel on arvestatav võime parandada timolooli ohutust
suurendades timolooli absorptsiooni silma ja samas vähendades süsteemset imendumist paiksel silma
manustamisel.
Kui küülikutele manustada Timosan’ile analoogset hüdrogeeli, kuid ligikaudu 5 korda suuremas
annuses (0,44%), siis kambrivedelikus on 4...5 korda enam timolooli kui 0,5% timolooli
vesilahustilkade manustamisel.
Ei ole märkimisväärset erinevust kambrivedelikus, kui kasutada Timosan’i või vesilahustilkasid, mis
sisaldavad 0,5% timolooli. Süsteemne imendumine on märkimisväärselt väiksem ja kontaktaeg
korneaga on pikenenud, kui on kasutatud hüdrogeelvorme. Timolooli kontsentratsioon ja
manustamiskordade arv on hüdrogeeli kasutamisel väiksemad.

Äge toksilisus
Andmeid on avaldatud mitmetel loomaliikidel. Suukaudne LD-50 hiirtele ja rottidele on vastavalt
1,137 mg/kg ja 1,028 mg/kg kohta. Nahaalune LD-50 on hiirtele 300 mg/kg ja rottidele 381 mg/kg
kohta.

Krooniline toksilisus
Küülikutel aastases uuringus ja koertel 2 aasta pikkuses uuringus timolooli silma manustamisel ei
ilmnenud silmades ebasoovitavaid nähte. Koertele ja rottidele suu kaudu suurte annuste manustamisel
ilmnesid bradükardia ja südame, neerude ning maksa massi suurenemine.

Kantserogeensus
Isastel rottidel esines pärast 2-aastast suukaudset timolooli 300 mg/kg/päevas manustamist oluliselt
enam neerupealsete feokromotsütoomi. Hiirtele kogu eluea jooksul timolooli 500 mg/kg/päevas
manustamisel suurenes oluliselt rinnanäärme adenokartsinoomi, hea- ja pahaloomuliste
kopsutuumorite ja healoomuliste emakapolüüpide esinemine.
Timosan’i manustamisel on timolooli annus 1 µg/kg/päevas.

Mutageensus
Hiirtele, in vivo pisituuma katses ja tsütogeenses analüüsis ja in vitro neoplastilise
rakutransformatsiooni analüüsis, ei olnud timolool mutageenne.
Ames’i test osutus negatiivseks.

Reproduktsioon ja fertiilsus
Nii emastele kui isastele rottidele kuni 125 korda inimesel kasutatavatest annustest suuremate annuste
manustamisel ei ilmnenud patoloogiat.

Toksilisus silmale
Küülikutel Timosan’i 5-päevase (kuni 4×50 µl päevas) silma tilgutamise korral ei ilmnenud ainest
tulenevat lokaalset ega ka süsteemset mittetaluvust.
Timosan’i lokaalset taluvust ja alaägedat toksilisust uuriti ka koertel. Testitavat ainet manustati 28
päeva jooksul annuses kuni 4×30 µl päevas. Ainest tulenevaid muutusi silmas, silma piirkonnas ega
süsteemset mittetaluvust ei ilmnenud.

Bensalkooniumkloriid 0,05 mg/g
Sorbitool
Polüvinüülalkohol
Karbomeer
Naatriumatsetaattrihüdraat
Lüsiinmonohüdraat
Süstevesi

Bensalkooniumkloriid võib ladestuda pehmetesse kontaktläätsedesse. Seetõttu tuleb kontaktläätsed
enne tilkade tilgutamist silmast ära võtta ja need võib tagasi panna mitte varem kui 30 minuti
möödumisel ravimi tilgutamisest.

Kinnise pakendi kõlblikkus on 18 kuud, pärast avamist on kasutuskõlblik 1 kuu.

Hoida temperatuuril kuni 25 ˚C, originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

5 g silmageeli on madala tihedusega polüetüleenist (LDPE) tilgutiga kõrge tihedusega polüetüleenist
(HDPE) keeratava korgiga plastikpudelis (LDPE).

Pärast avamist ei ole tilguti enam steriilne. Järelejäänud ravim kuulub hävitamisele. Patsiente tuleb
hoiatada silmaravimite saastumisest puhtusereeglite mittetäitmisel. Saastumisest hoidumiseks ei tohi
tilguti ots kokku puutuda mitte mingite pindadega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.