ORFIRIL LONG 500 MG

Toimeained: valproehape

Ravimi vorm: toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid

Ravimi tugevus: 500mg 100TK

Retseptiravim

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Ravimi patsiendi infolehe PDF

1. Mis ravim on ORFIRIL LONG 500 MG ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Orfiril long ja milleks seda kasutatakse

Orfiril long on ravim epilepsiahoogude raviks ning mania raviks.
Orfiril long'i kasutatakse
- epilepsia generaliseerunud ja osaliste vormide raviks,
- mania raviks. Mania on seisund, kus te võite end tunda väga erutatud, ülevas meeleolus,
agiteeritud, entusiastliku või üliaktiivsena. Mania esineb haiguse korral, mida nimetatakse
"bipolaarseks häireks". Orfiril long'i võib kasutada siis kui liitiumi ei ole võimalik kasutada.

2. Mida on vaja teada enne ORFIRIL LONG 500 MG võtmist

Mida on vaja teada enne Orfiril longʼi võtmist

Ärge võtke Orfiril longʼi:
- kui olete naatriumvalproaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes
allergiline;
- kui teil on varem olnud või teil on maksahaigus ja/või teil esinevad rasked maksa või
pankreasega seotud probleemid;
- kui teie perekonnas on esinenud maksahaigusi;

1

- kui keegi lähedastest sugulastest (vend või õde) on surnud naatriumvalproaadi ravi ajal tekkinud
maksakahjustuse tõttu;
- kui teil esineb porfüriinide (punased rauavabad värvained) suurenenud teke ja eritumine uriini ja
väljaheitesse (porfüüria);
- kui teil esineb vere hüübimishäire, nt ebatavaline veritsus või kalduvus saada kergesti
verevalumeid või langenud trombotsüütide arv.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Enne Orfiril longʼi võtmist pidage nõu oma arstiga.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Orfiril long
- kui ravimit antakse imikutele ja lastele, eriti juhul, kui samal ajal on vaja kasutada mitut
epilepsiavastast ainet;
- kui ravimit manustatakse lastele ja noorukitele, kellel on mitu puuet ja epilepsia rasked vormid;
- kui teil esineb luuüdi kahjustus;
- kui teil on harvaesinev pärilik ensüümidefitsiit;
- kui teil on neerufunktsiooni häire;
- kui teie vere valgusisadus on liiga madal (hüpoproteineemia);
- kui teil on teatud immuunsüsteemi üldhaigus, mis põhjustab liigesevalu, nahalöövet ja
palavikku (süsteemne erütematoosne luupus);
- enne kirurgilisi või stomatoloogilisi protseduure ja spontaansete verevalumite või verejooksude
(vt "Võimalikud kõrvaltoimed") korral, peab arst teie vereanalüüsi jälgima;
- kui võtate kaalus juurde, eriti ravi alguses, ülemäärase söögiisu (vt "Võimalikud kõrvaltoimed“)
tõttu. Kehakaalu peab jälgima ja võimaliku tõusu minimaalsena hoidma;
- diabeeti põdevatel patsientidel võib naatriumvalproaadi ravi põhjustada uriinianalüüsi
valepositiivsed näidud (ketoosi suhtes);
- osteoporoos (luude hõrenemine) võib esineda pikaajalise ravi korral teiste epilepsiavastaste
ravimitega (st karbamasepiin). Sellest on samuti teatatud valproehappe puhul. Kui teil tekib
osteoporoos, määrab teie arst teile ravi ja jälgib korrapäraselt teie luutihedust;
- väiksel hulgal inimestest, keda on ravitud antiepileptikumidega nagu naatriumvalproaat, on
esinenud enda vigastamise või enesetapumõtteid. Kui teil tekkivad sellised mõtted, siis võtke
viivitamatult ühendust oma arstiga;
- kui te olete HIV-positiivne. On tõestatud, et Orfiril long stimuleerib HIV paljunemist.

Konsulteerige arstiga ka juhul, kui mõni mainitud seisunditest on teil esinenud kunagi varem.

Ravi naatriumvalproaadiga tuleb kohe lõpetada, kui kahtlustatakse rasket maksatalitluse häiret või
kõhunäärme (pankreas) kahjustust.

Eriti tähelepanelik tuleb olla järgmiste maksakahjustuse sümptomite suhtes.

Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib
- epilepsiavastase toime nõrgenemine, mis väljendub krambihoogude taastekkes või sagenemises;
- üldine haiglane enesetunne, püsivad haigustunnused, nagu letargia, füüsiline nõrkus, unisus;
- isutus, iiveldus või korduv oksendamine, ebamäärased kõhuvaevused;
- silmalaugude/jalgade turse (ödeem);
- naha või silmavalgete kollasus (ikterus);
- segasus, rahutus ja ebanormaalsed liigutused;
- verevalumid, veritsus.

See käib ravi esimestel kuudel eriti laste kohta.
Väga harvadel juhtudel on täheldatud sarnaseid sümptomeid, mis on tingitud kõhunäärme (pankrease)
kahjustusest.

Ravimi kasutamise ajal, ravi alguses ja pärast selle lõppu tuleb teha regulaarseid laboratoorseid
analüüse, et kontrollida vererakkude, sealhulgas vereliistakute (trombotsüütide) arvu ning maksa- ja
kõhunäärmetalitlust.

2


Orfiril long võib suurendada vere ammoniaagisisaldust (vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”). Kui
teil esinevad sellised sümptomid nagu huvi puudumine emotsionaalse, sotsiaalse või füüsilise elu
vastu, unisus, oksendamine, madal vererõhk või epilepsia halvenemine, võtke ühendust oma arstiga.

Nagu teiste epilepsiavastaste ravimite puhul, võivad ka Orfiril longʼiga mõnel patsiendil süveneda
krambihood.

Salitsülaate (ravimid, mida kasutatakse valu ja palaviku ravis) ei tohi ravi ajal Orfiril longʼiga anda
alla 3 aastastele lastele, sest see võib kahjustada maksa.

Lapsed ja noorukid
Lapsed ja alla 18-aastased noorukid:
Orfiril long’i ei tohi lastel ja alla 18-aastastel noorukitel mania raviks kasutada.

Muud ravimid ja Orfiril long
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes
muid ravimeid.

Teiste ravimite mõju ravimile Orfiril long:

Orfiril longʼi toime võib nõrgeneda, kui seda kasutatakse samaaegselt teiste ravimitega, nagu:
- epilepsiavastased ravimid (fenobarbitaal, primidoon, fenütoiin ja karbamasepiin),
- meflokviin (kasutatakse malaaria vältimiseks),
- karbapeneemid (bakteriaalsete nakkuste raviks kasutatav antibiootikum). Valproehappe ja
karbapeneemide kombinatsiooni tuleb vältida, sest see võib vähendada naatriumvalproaadi
toimet,
- rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks),
- fluoksetiin (antidepressant).

Orfiril longʼi toime võib tugevneda, kui seda kasutatakse samaaegselt teiste ravimitega, nagu:
- felbamaat (epilepsiavastane ravim),
- atsetüülsalitsüülhape (valu- ja palavikuvastane ravim, mida samuti kasutatakse vere
vedeldamiseks),
- tsimetidiin (maohaavandi ravim),
- fluoksetiin (antidepressant),
- erütromütsiin (antibiootikum).

Orfiril longʼi mõju teistele ravimitele:

Orfiril long võib võimendada järgmiste ravimite toimet:
- teised epilepsiavastased ravimid (fenobarbitaal, primidoon, fenütoiin, lamotrigiin, felbamaat,
etosuktsimiid või karbamasepiin). Naatriumvalproaadi manustamise katkestamist või teisele
epilepsiavastasele ravimile üleminekut tuleb läbi viia ettevaatlikult ja järk-järguliselt. Järsud
muutused võivad tekitada epileptiliste haigushoogude äkilist suurenemist,
- varfariin (verd vedeldav ravim),
- atsetüülsalitsüülhape (valu- ja palavikuvastane ravim, mida samuti kasutatakse vere
vedeldamiseks),
- nimodipiin (aju verevarustust parandav ravim),
- zidovudiin (teatud viiruste vastane ravim),
- barbituraadid (epilepsiavastased ravimid),
- bensodiasepiinid (ärevuse ja rahutuse vastased ravimid), nt diasepaam, lorasepaam,
klonasepaam,
- antidepressandid ja psühhoosivastased ravimid.

Olge ettevaatlik järgmiste ravimitega:

3

- Kui kasutate ravimit samaaegselt liitiumiga, võib see mõjutada mõlema ravimi kontsentratsiooni
veres.
- Kui kasutate ravimit koos topiramaadiga (epilepsiavastane ravim). Mõnel juhul on täheldatud
ammoniaagikontsentratsiooni tõusu, millega võib kaasneda entsefalopaatia või mitte.
- Kasutamine koos lamotrigiiniga võib suurendada nahareaktsioonide ohtu.
- Kasutamine koos klonasepaamiga võib nendel patsientidel, kellel varem on esinenud krampe,
mille puhul tekivad lühiaegsed reaktsioonide puudumised (absaansi tüüpi krambid), tekkida
absaans.
- Kui kasutate ravimit koos kodeiiniga, võib Orfiril long kodeiini taset veres mõjutada.
- On võimalik, et teised ravimid, mis võivad kahjustada maksa, suurendavad naatriumvalproaadi
kasutamisega seotud maksakahjustuse riski.
- Naatriumvalproaadi ja antikoagulantide (varfariin) või atsetüülsalitsüülhappe samaaegne
kasutamine võib suurendada kalduvust verejooksule.
- Kasutamisel koos sertraliini (antidepressant) ja risperidooniga (neuroleptikum) tekkis vaimsete
häiretega patsientidel võimetus liigutada, millega kaasnes ebatavaline käitumine ja stuupor.
- Vältida tuleb salitsülaatide samaaegset kasutamist alla 3 aastaste laste puhul, kuna see võib
kahjustada nende maksa.

Orfiril long koos toidu ja alkoholiga
Nimetatud ravimit võib manustada koos toiduga või ilma.

Alkohol: Orfiril longʼi ja alkoholi ei ole soovitav koos manustada, sest nende kombinatsioon võib
vallandada krambihoo ja alkoholi mõju suurendada.

Alkoholi tarbimine naatriumvalproaadi ravi ajal võib suurendada maksakahjustuse riski.

Rasedus, imetamine ja viljakus
Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi
kasutamist nõu oma arstiga.

Oluline nõuanne naistele
• Valproaadi võtmine raseduse ajal võib kahjustada veel sündimata last.
• Valproaadi võtmine raseduse ajal on ohtlik. Mida suurem on annus, seda suurem on oht, kuid
oht kaasneb kõikide annustega.
• Valproaat võib põhjustada tõsiseid sünnidefekte ning mõjutada lapse arengut kasvuperioodil.
Teatatud sünnidefektid on muuhulgas selgroolüli lõhestumus (selgroolülide arenguhäire), näo ja
kolju väärarendid, südame, neerude, kuseteede ja suguorganite väärarendid, käte ja jalgade
defektid.
• Kui te võtate valproaati raseduse ajal, on teil teistest naistest suurem oht saada ravi vajava
sünnidefektiga laps. Valproaati on kasutatud palju aastaid, mistõttu on teada, et valproaadiga
ravitavad naised saavad sünnidefektiga lapse ligikaudu 10 juhul iga 100 sündinud lapse kohta.
Võrdlusnäitaja epilepsiat mittepõdevatel naistel on 2...3 juhtu iga 100 sündinud lapse kohta.
• Hinnanguliselt esineb lapseea arenguhäireid kuni 30%...40% koolieelikutest, kelle emad said
raseduse ajal ravi valproaadiga. Mõjutatud lapsed võivad hakata hiljem kõndima ja rääkima, olla
teistest lastest vaimselt vähem võimekad ning neil võib-olla raskusi sõnavara ja mäluga.
• Valproaadiga kokku puutunud lastel diagnoositakse sagedamini autismispektri häireid ja on
tõendeid, et neil lastel on suurem tõenäosus tähelepanu- ja aktiivsushäire sümptomite tekkeks.
• Kui olete rasestumisvõimeline naine, siis tohib arst määrata teile valproaati ainult juhul, kui
ükski teine ravi teile ei toimi.
• Enne teile selle ravimi määramist, peab arst olema selgitanud, mis võib juhtuda teie lapsega, kui
te rasestute valproaadiga ravi ajal. Kui te otsustate hiljem, et soovite last saada, ei tohi te
lõpetada ravimi võtmist enne, kui olete seda arutanud oma arstiga ja kokku leppinud plaani,
kuidas võimalusel üle minna teisele ravimile.
• Kui te proovite rasestuda, küsige oma arstilt foolhappe võtmise kohta. Foolhape võib vähendada
selgroolüli lõhestumuse üldist tekkeohtu ja raseduse katkemise ohtu, mis kaasneb iga

4

rasedusega. Ei ole siiski tõenäoline, et see vähendab valproaadi kasutamisega seotud
sünnidefektide tekkeohtu.

RAVIMI ESMAKORDNE MÄÄRAMINE
Kui teile määratakse ravi valproaadiga esimest korda, peab arst olema selgitanud ohte veel sündimata
lapsele, kui te rasestute. Kui te olete rasestumisvõimeline, peate kindlasti kasutama tõhusat
rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel. Kui vajate nõuannet rasedusest hoidumise kohta, pidage
nõu oma arsti või pereplaneerimise kliinikuga.

Olulised sõnumid:
• Kasutage kindlasti efektiivset rasestumisvastast vahendit.
• Teavitage koheselt oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

RAVI JÄTKAMINE JA SOOVIMATUS RASESTUDA
Kui te jätkate ravi valproaadiga, aga ei kavatse rasestuda, kasutage kindlasti tõhusat rasestumisvastast
vahendit. Kui vajate nõuannet rasedusest hoidumise kohta, pidage nõu oma arsti või pereplaneerimise
kliinikuga.

Olulised sõnumid:
• Kasutage kindlasti efektiivset rasestumisvastast vahendit.
• Teavitage koheselt oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

RAVI JÄTKAMINE JA SOOV RASESTUDA
Kui te jätkate ravi valproaadiga ja soovite rasestuda, ei tohi te lõpetada ravi valproaadiga või
rasestumisvastase vahendi kasutamist enne, kui olete rääkinud sellest oma arstiga. Peate rääkima oma
arstiga varakult enne rasestumist, et võiksite rakendada mitmesuguseid meetmeid raseduse võimalikult
sujuvaks kulgemiseks ning teie ja veel sündimata lapse riskide vähendamiseks nii palju kui võimalik.
Teie arst võib otsustada muuta valproaadi annust või vahetada ravimit, enne kui te üritate rasestuda.
Kui te rasestute, jälgitakse hoolikalt teie haiguse ravi ning veel sündimata lapse arengut.

Kui te proovite rasestuda, küsige oma arstilt foolhappe võtmise kohta. Foolhape võib vähendada
selgroolüli lõhestumuse üldist tekkeohtu ja raseduse katkemise ohtu, mis kaasneb iga rasedusega. Ei
ole siiski tõenäoline, et see vähendab valproaadi kasutamisega seotud sünnidefektide tekkeohtu.

Olulised sõnumid:
• Ärge lõpetage rasestumisvastase vahendi kasutamist enne, kui olete rääkinud oma arstiga ning
koostanud üheskoos tegevuskava, kuidas jätkata epilepsia/bipolaarse häire ravi ja vähendada ohte
lapsele.
• Teavitage otsekohe oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

PLANEERIMATA RASESTUMINE RAVI AJAL
Valproaadiga ravitavate naiste lastel on tõsine oht sünnidefektide ja arenguhäire tekkeks, mis võivad
põhjustada tõsist puuet. Kui te võtate valproaati ja arvate olevat rase või kahtlustate rasedust, peate
otsekohe võtma ühendust oma arstiga. Ärge lõpetage ravimi võtmist kuni arst ei ole seda teile öelnud.

Küsige oma arstilt foolhappe võtmise kohta. Foolhape võib vähendada selgroolüli lõhestumuse üldist
tekkeohtu ja raseduse katkemise ohtu, mis kaasneb iga rasedusega. Ei ole siiski tõenäoline, et see
vähendab valproaadi kasutamisega seotud sünnidefektide tekkeohtu.

Olulised sõnumid:
• Teavitage otsekohe oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.
• Ärge lõpetage valproaadi võtmist, kui arst ei ole nii määranud.

Lugege kindlasti patsiendi teabevoldikut ja allkirjastage riski teadvustamise vorm, mille arst või
apteeker peab teile andma ja teiega läbi arutama.

5


Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Ravi naatriumvalproaadiga võib mõjutada reaktsiooniaega. Te peate olema ettevaatlik kui juhite autot
või töötate masinatega, kuni ei ole teada, kuidas ravim teile mõjub.

Orfiril long sisaldab naatriumi
Orfiril long 300 mg sisaldab 1,8 mmol (41,4 mg) naatriumi ühe kapsli kohta.
Orfiril long 500 mg sisaldab 3 mmol (69,0 mg) naatriumi ühe annuse/tableti kohta.
Orfiril long 1000 mg sisaldab 6 mmol (137,9 mg) naatriumi ühe annuse kohta.
Võtke seda arvesse, kui te olete kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

3. Kuidas ORFIRIL LONG 500 MG võtta

Kuidas Orfiril longʼi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage
nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi Orfiril longʼiga peab alustama ja jälgima epilepsia või bipolaarsete häirete ravikogemusega arst.

Annustamine:
Orfiril long on saadaval ainult arsti retsepti alusel. Teie arst määrab teile kõige sobivama annuse.
Järgige alati täpselt arsti juhiseid.

Epilepsia:
Manustamisel tuleb arvesse võtta nii patsiendi vanust ja kehakaalu kui ka tema individuaalset
tundlikkust ravimi suhtes.

Orfiril long'i suukaudse ravi alustamine.
Patsientide ravimiannust, kes samal ajal teisi epilepsiavastaseid ravimeid ei võta, tuleb 2 kuni 3
päevaste intervallide kaupa järk-järgult suurendada, kuni ligikaudu nädala pärast saavutatakse
optimaalse ravimiannuse suurus.

Patsiendid, kelle ravimiseks juba kasutatakse teisi epilepsiavastaseid ravimpreparaate, peavad
ligikaudu 2 nädala jooksul järk-järgult üle minema ühelt ravimilt teisele, vähendades esimest
ravimiannust ning suurendades astmeliselt järgnevaid ravimiannuseid.

Kui on vajalik Orfiril long’i juurdelisamine teistele epilepsiavastastele ravimitele, siis peab see
toimuma järk-järguliste ravimiannuste suurendamisega.

Orfiril long'i annus on individuaalne, sõltuvalt konkreetse patsiendi puhul täheldatud ravitoimest.
Soovitatav algannus täiskasvanutel ja lastel on 10…15 mg/kg kehakaalu kohta. Seejärel suurendatakse
järk-järgult annust arsti poolt väljakirjutatud retsepti alusel, kuni saavutatakse kõige tõhusam
ravimiannus.

Mania:
Ööpäevase annuse peab määrama ja iga patsiendi individuaalset ravi jälgima raviarst.

Algannus
Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg.

Keskmine ööpäevane annus
Soovitatav keskmine ööpäevane annus on tavaliselt vahemikus 1000 mg ja 2000 mg.

Manustamisviis ja -tee
Ööpäevase annuse võib jagada 1...2 üksikannuseks.


6

Orfiril long 150 mg ja 300 mg prolongeeritud vabanemisega kõvakapslid neelatakse alla tervelt koos
suure hulga vedelikuga (nt klaasi veega). Kapslid võib tõmmata ka lahti ja sisu segada pehmetesse
toitudesse (nt jogurt) või jookidesse. See on eriti soovitatav neelamisraskusega patsientide puhul (nt
väikelapsed).

Orfiril long 500 mg ja 1000 mg minipakid rebitakse lahti ja prolongeeritud vabanemisega graanulid
valatakse välja. Orfiril long graanuleid võib seejärel võtta sisse koos vedelikuga (nt vesi, mahlad) või
segada pehmetesse toitudesse või jookidesse.

Ravimit ei tohi närida, vastasel korral võib prolongeeritud vabastamine olla häiritud.

Kui te võtate Orfiril long’i rohkem kui ette nähtud
Kui te olete võtnud ravimit Orfiril long rohkem kui ette nähtud, siis võtke kohe ühendust arsti või
apteekriga.
Üledoosi sümptomiteks võivad olla: teadvusetus või isegi kooma koos suurenenud lihaspingega,
nõrgenenud refleksid, ahenenud pupillid (mioos), hüpotensioon (madala vererõhu esinemine), segasus,
unisus, metaboolne atsidoos, suurenenud naatriumi tase veres ning hingamis- ja südamefunktsiooni
häired.
Nii täiskasvanutel kui lastel esineb suurte dooside korral ebaharilikke neuroloogilisi häireid, nagu
krambihoogude sagenemise oht ja muutused käitumises.

Kui te unustate Orfiril long’i võtta
Kui te olete unustanud ravimit Orfiril long võtta, tehke seda niipea, kui see teile meenub, välja arvatud
juhul kui on järgmise annuse võtmise aeg. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel
korral võtmata.

Kui te lõpetate Orfiril long’i võtmise
Kui te soovite ravi katkestada, siis rääkige sellest kõigepealt oma arstiga. Ärge lõpetage ravimi
kasutamist ilma arstiga eelnevalt nõu pidamata, sest see võib ohustada ravi tõhusust ja teil võivad
uuesti tekkida krambid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või
meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on seedetrakti häired (valu, iiveldus ja oksendamine), mis
tekivad ligikaudu 20%-l patsientidel.

Tõsised kõrvaltoimed:

Võtke koheselt ühendust oma arstiga, kui teil ilmnevad järgmised maksakahjustusele viitavad
sümptomid:
- krambihoogude arv suureneb,
- füüsiline nõrkus,
- isutus,
- iiveldus ja korduv oksendamine,
- ebaselge päritoluga kõhuvalu,
- jalgade turse,
- teadvusehäired ja liigutuste häired.

Lapsi tuleb nimetatud sümptomite suhtes väga hoolikalt jälgida.


7

Kui teil esineb üks nimetatud sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga:
- ebanormaalne veritsus või kalduvus verevalumite tekkeks,
- kõhuvalu,
- värisemine, tasakaaluhäired,
- segasus, hallutsinatsioonid, tujumuutused,
- rasked nahalööbed,
- lihastõmblused,
- ärkveloleku häiritus ja unisus,
- muud vaimsed häired,
- sündroom, mis koosneb ravimlööbest, suurenenud lümfisõlmedest, palavikust ja võimalikust
muude organite haaratusest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st):
- trombotsüütide ja leukotsüütide arvu vähenemine (trombotsütopeenia, leukopeenia),
- ammoniaagi taseme tõus veres,
- kehakaalu tõus (mis on riskitegur munasarjade polütsüstilise haiguse tekkeks, s.o seisund, mille
tagajärjel tekivad munasarjades erineva suurusega tsüstid) või -langus, suurenenud või
vähenenud söögiisu,
- uimasus, unisus, värisemine, tundlikkuse häired (paresteesiad),
- kuulmiskadu (pöörduv või pöördumatu),
- kõhulahtisus,
- ajutine juuste väljalangemine, juuste värvi kadu ja juuste kähardumine,
- menstruatsiooni puudumine (amenorröa),
- maksaanalüüside muutused,
- munasarjade polütsüstiline haigus, s.o seisund, mille tagajärjel tekivad munasarjades erineva
suurusega tsüstid,
- veritsemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st):
- näo, suu, keele või teiste kehaosade paistetus, mis võib põhjustada hingamisraskusi
(angioödeem),
- sündroom, mille puhul tekib veres veepeetus ja väheneb uriinieritus (antidiureetilise hormooni
liignõristuse sündroom, SIADH),
- letargia,
- mööduv kooma (vahel võib sellega kaasneda krampide sagenemine).

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st):
- valgete vereliblede tõsine puudus (agranulotsütoos), punaste vereliblede puudumine
(erütrotsüütide aplaasia),
- meessuguhormoonide taseme tõus (hüperandrogenism),
- insuliinisisalduse suurenemine ja teatud valgu (insuliinilaadset kasvufaktorit siduv valk I)
sisalduse vähenemine veres,
- jalgade ja/või käsivarte tursed,
- ärrituvus, hallutsinatsioonid, segasus, peavalu, hüperaktiivsus,
- koordinatsioonihäired (ataksia), lihastõmblused,
- ärkveloleku häiritus (stuupor),
- süljeerituse suurenemine,
- kõhunäärmepõletik, mis võib lõppeda surmaga,
- maksafunktsiooni häire, sealhulgas maksapuudulikkus,
- naha allergilised reaktsioonid (eksanteem, multiformne erüteem),
- immuunsüsteemi häire, mis põhjustab liigesevalu, nahalöövet ja palavikku (erütematoosne
luupus),
- veresoonte põletik (vaskuliit),
- meeste viljatus,
- menstruatsioonivalu, mis segab igapäevaelu (düsmenorröa),
- madal kehatemperatuur.

8


Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10 000-st):
- luuüdi kahjustus,
- vere hüübimishäired: vähenenud trombotsüütide agregatsioon, verehüübimisvalkude
(fibrinogeen, hüübimisfaktor VIII) vähenenud sisaldus, pikenenud veritsusaeg,
- muutused vere koostises koos erinevat tüüpi vererakkude puudumisega (aneemia,
lümfotsütopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia),
- vere madal naatriumisisaldus (hüponatreemia),
- vaimsed häired ja muud ajutegevuse häired (nt entsefalopaatia),
- lihasjäikus, vähene liikuvus, lihasvärinad (ekstrapüramidaalsed häired, nt parkinsonistlik
sündroom, mis möödub ravi lõpetamisel),
- ajutegevuse häired koos aju mõõtmete vähenemisega (pöörduv dementsus),
- kumin kõrvus,
- rasked villilised naha ja limaskestade reaktsioonid (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline
epidermaalne nekrolüüs (TEN), Lyellʼi sündroom),
- sündroom, millega kaasneb ravimist tingitud lööve, lümfisõlmede suurenemine, palavik ja
võimalik teiste organite haaratus (DRESS-i sündroom),
- allergilised reaktsioonid,
- neeruprobleemid (pöörduv Fanconi sündroom),
- voodimärgamine lastel (enurees),
- normist kõrvalekalded kilpnäärme funktsioonitestides,
- vedeliku kogunemine kopsude ümbrusesse (eosinofiilne pleuraefusioon).

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):
- sedatsioon,
- on olnud teateid luude kahjustustest, sealhulgas osteopeeniast, osteoporoosist (luude
hõrenemine) ja luumurdudest. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui te saate pikaajalist
epilepsiavastast ravi, teil on esinenud osteoporoosi või te tarvitate asteroide,
- krambihoogude süvenemine,
- naistel ülemäärane karvakasv kehal ja näol (nn hirsutism, mis võib tekkida munasarjade
polütsüstilise haiguse (s.o seisund, mille tulemusena tekivad munasarjades erinevas suuruses
tsüstid) tagajärjel),
- neerupuudulikkus, neerukoe põletik, neerutalitluse halvenemine,
- ebanormaalne sperma tootmine (seemnerakkude arvu ja/või aktiivsuse vähenemine).

Kõrvaltoimetest teavitamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise
teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas ORFIRIL LONG 500 MG säilitada

Kuidas Orfiril longʼi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast "Kõlblik kuni" või
"EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Orfiril long 300 mg blisterpakendis: hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse
eest kaitstult.

Orfiril long 150 mg (blisterpakendis ja tabletipurgis), Orfiril long 300 mg (tabletipurgis), Orfiril long
500 mg ja Orfiril long 1000 mg: hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse
eest kaitstult.


9

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära
ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Orfiril long sisaldab
- Toimeaine on naatriumvalproaat.
1 toimeainet prolongeeritult vabastav kapsel sisaldab 150 mg või 300 mg naatriumvalproaati (vastab
130,14 või 260,28 mg valproehappele).
1 kotike toimeainet prolongeeritult vabastavaid graanuleid sisaldab 500 mg või 1000 mg
naatriumvalproaati (vastab 433,80 või 867,60 mg valproehappele).
- Abiained on:
Orfiril long 150/300 mg:
kapsli sisu: kaltsiumstearaat, kolloidne veevaba ränidioksiid (metüleeritud), ammooniummetakrülaat-
kopolümeer (B-tüüpi), etüültselluloos, dibutüülsebakaat, oleiinhape, sorbiinhape, naatriumhüdroksiid;
kapsli kest: želatiin, indigotiin (E 132), naatriumlaurüülsulfaat ja Orfiril long 300 mg lisaks veel
kinoliinkollane (E 104).
Orfiril long 500/1000 mg:
kaltsiumstearaat, kolloidne veevaba ränidioksiid (metüleeritud), ammooniummetakrülaat-kopolümeer
(B-tüüpi), etüültselluloos, dibutüülsebakaat, oleiinhape, sorbiinhape, naatriumhüdroksiid.

Kuidas Orfiril long välja näeb ja pakendi sisu
Orfiril long 150 mg: toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid (kapsli keha naturaalne, kapsli
kate sinine, mõlemad läbipaistvad) on täidetud valgete graanulitega.
Orfiril long 300 mg: toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid (kapsli keha naturaalne, kapsli
kate roheline, mõlemad läbipaistvad) on täidetud valgete graanulitega.
Orfiril long 500/1000 mg: toimeainet prolongeeritult vabastavad valged graanulid.

Orfiril long 150 mg ja Orfiril long 300 mg:
100 kapslit
Orfiril long 500 mg ja Orfiril long 1000 mg:
100 kotikest

Müügiloa hoidja ja tootja
Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214
D-22335 Hamburg
Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Niina Neglason,
Oru 4,
Jõhvi 41531

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste
nimetustega:
Eesti
Orfiril long


Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2015

10



Ravimi omaduste kokkuvõte

Ravimi omaduste kokkuvõtte PDF

1. Ravimpreparaadi nimetus

Orfiril long 150 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid
Orfiril long 300 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid
Orfiril long 500 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid
Orfiril long 1000 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid

2. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 150 või 300 mg naatriumvalproaati
(vastab 130,14 või 260,28 mg valproehappele).
Üks annus (kotike) toimeainet prolongeeritult vabastavaid graanuleid sisaldab 500 või 1000 mg
naatriumvalproaati (vastab 433,80 või 867,60 mg valproehappele).

INN. Acidum valproicum

Teadaolevat toimet omav abiaine:
Orfiril long 300 mg sisaldab 1,8 mmol (41,4 mg) naatriumi ühe kapsli kohta.
Orfiril long 500 mg sisaldab 3 mmol (69,0 mg) naatriumi ühe annuse kohta.
Orfiril long 1000 mg sisaldab 6 mmol (137,9 mg) naatriumi ühe annuse kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. Ravimvorm

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.
Orfiril long 150 mg: kapsel (kapsli keha naturaalne, kapsli kate sinine, mõlemad läbipaistvad) sisaldab
valgeid graanuleid (läbimõõduga ligikaudu 2 mm).
Orfiril long 300 mg: kapsel (kapsli keha naturaalne, kapsli kate roheline, mõlemad läbipaistvad)
sisaldab valgeid graanuleid (läbimõõduga ligikaudu 2 mm).

Toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid.
Orfiril long 500 mg: valged toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid (läbimõõduga ligikaudu
2 mm).
Orfiril long 1000 mg: valged toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid (läbimõõduga ligikaudu
2 mm).

4. Kliinilised andmed

4.1. Näidustused

Epilepsia.
Orfiril longʼi kasutatakse järgmiste epilepsiavormide raviks:
- Generaliseerunud epilepsiahoogude raviks: absansid, müokloonilised krambid, toonilis-
kloonilised krambid, atoonilised krambid, segatüüpi krambid.


- Partsiaalse epilepsia vormide raviks: lihtsad ja komplekssed krambid, sekundaarse
generaliseerumisega krambid, teatud sündroomid (West, Lennox-Gastaut)

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodi ravi juhul, kui liitium on vastunäidustatud või
ei ole talutav. Pärast mania episoodi võib ravi jätkamist kaaluda nendel patsientidel, kes reageerisid
ägeda mania ravis naatriumvalproaadile.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Tütarlapsed, naissoost noorukid, fertiilses eas naised ja rasedad naised
Ravi Orfiril long’iga tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia või bipolaarse
häire ravis. Ravi tohib alustada ainult juhul, kui muu ravi on ebaefektiivne või ei ole talutav (vt lõigud
4.4 ja 4.6) ja kasu/riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates. Orfiril long’i
peab eelistatult määrama monoravina ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet
prolongeeritult vabastava ravimvormina, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas.
Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks.

Enne ravimenetluse alustamist Orfiril long’iga tuleb arvesse võtta järgmist:
- Patsientidel, kes teisi epilepsiavastaseid ravimeid ei kasuta, on eelistatav suurendada annuste
suurust 2...3-päevaste järk-järguliste perioodide kaupa, et saavutada optimaalne annuse suurus
ligikaudu nädala jooksul.
- Patsientidel, kes juba kasutavad epilepsiavastaseid ravimeid, peaks valproaadile üleminek olema
järk-järguline, kusjuures optimaalne annuse suurus saavutatakse ligikaudu kahe nädala jooksul.
Teiste samaaegselt kasutatavate ravimite annuseid tuleb järk-järgult vähendada kuni nende
täieliku lõpetamiseni.
- Teise epilepsiavastase toimeaine juurdelisamist tuleb läbi viia järk-järgult (vt lõik 4.5).

Igapäevane annus tuleb kindlaks määrata vastavalt patsiendi vanusele ja kehakaalule, kuid siiski tuleb
arvesse võtta ka tema individuaalset tundlikkust valproaadi suhtes.

Individuaalne annustamine sõltuvalt ravivastusest. Ravi käigus tuleb jälgida ka naatriumvalproaadi
plasmakontsentratsiooni.

Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb arvesse võtta vaba valproehappe sisalduse tõusu plasmas ning
annust vastavalt vähendada.

Tuleb silmas pidada, et alla 2 kuu vanustel väikelastel võib valproehappe eliminatsiooni
poolväärtusaeg olla kuni 60 tundi. Seda peab arvestama annuse suurendamisel säilitusravi jaoks.

Epilepsia
Rakendada tuleb väikseimat annust, mille korral saavutatakse optimaalne kontroll hoogude üle.
Ravitoime saavutatakse tavaliselt kontsentratsioonide 340...700 mikromooli/l (50...100 mg/l) juures.

Soovitatavaks algannuseks täiskasvanutel ja lastel on 10...15 mg/kehakaalu kg kohta, jagatuna
1...2 annuseks. Vajadusele vastavalt suurendatakse seda annust hiljem 5 mg/kg kaupa 2...3-päevaste
intervallide järel. Muude antiepileptikumide kasutamisel tuleb patsienti jälgida mistahes toksiliste
sümptomite ja ravimi plasmasisalduste suhtes (vt lõik 4.5).

Keskmised ööpäevased säilitusannused on järgmised:

Lapsed


30 mg naatriumvalproaati/kehakaalu kg kohta.
Noorukid


25 mg naatriumvalproaati/kehakaalu kg kohta.
Täiskasvanud

20...30 mg naatriumvalproaati/kehakaalu kg kohta.



Suuremad säilitusannused lastel ja noorukitel on tingitud suuremast valproaadi kliirensist nendel
patsientidel.

Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus täiskasvanutele on 2400 mg. Nimetatust suuremaid
annuseid vajatakse väga harva. Sellisel juhul tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja ööpäevane annus
manustada kolme üksikannusena.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodid
Täiskasvanud:
Ööpäevase annuse peab määrama ja iga patsiendi individuaalset ravi jälgima raviarst.

Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg. Ohutusprofiilist lähtuvalt on kliinilistes uuringutes
osutunud valproehappe sobivaks algannuseks ka 20 mg/kg. Toimeaine prolongeeritud vabanemisega
ravimvormi võib manustada üks või kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui
võimalik väikseima terapeutilise annuseni, millega tagatakse soovitud kliiniline ravitoime. Päevaannus
tuleb kohandada kliinilise ravivastusega, et iga patsiendi korral kohandataks väikseimat efektiivset
annust.

Keskmised päevaannused varieeruvad vahemikus 1000…2000 mg valproehapet. Patsiente, kes saavad
päevaannuseid, mis ületavad 45 mg/kg kehakaalu kohta, tuleb hoolikalt jälgida.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravi peab olema individuaalselt kohandatud
kasutades väikseimat efektiivset annust.

Lapsed ja noorukid:
Orfiril long ohutust ja efektiivsust ei ole bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide
ravis alla 18-aastastel patsientidel hinnatud.

Kui patsiendid tarvitavad teisi meeleolu stabiliseerivaid või psühhotroopseid ravimeid, tuleb patsiente
hoolikalt jälgida ravimite võimalike koostoimete suhtes.

Ööpäevane annus tuleb manustada 1…2 üksikannusena.

Orfiril long kapslid neelatakse alla tervelt koos vähese hulga vedelikuga. Samuti võib kapslid avada segada prolongeeritud vabanemisega graanulid mõne pehme konsistentsiga toiduainega. See on eriti
soovitatav patsientide puhul, kellel on raskusi neelamisega (näiteks lapsed).

Orfiril long prolongeeritud vabanemisega graanulid neelatakse alla koos vedelikuga (näiteks
mineraalveega) või segatakse mõne pehme konsistentsiga toiduainega, näiteks jogurti või pudingiga.
See on eriti soovitatav patsientide puhul, kellel on raskusi neelamisega (näiteks väikelapsed).

Ravimit ei tohi närida, vastasel korral võib prolongeeritud vabastamine olla häiritud.

4.3. Vastunäidustused

Naatriumvalproaadi kasutamine ei ole lubatud järgmistel patsientidel:
- ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,
- eelnev või olemasolev maksahaigus ja/või maksa või pankrease olemasolev raske
funktsioonihäire,
- perekonnaanamneesis maksahaigus,
- anamneesis õe või venna surm naatriumvalproaadi kasutamise ajal tekkinud maksafunktsiooni
häire tõttu,
- porfüüria,
- hüübimishäired või trombotsütopeenia.



4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Naatriumvalproaati peab kasutama erilise ettevaatusega (suhtelised vastunäidustused) järgmistel
juhtudel:
- väikelastel ja lastel, kellel on vajalik paralleelne ravi mitme antiepileptikumiga,
- luuüdikahjustusega patsientidel (hoolikas jälgimine on vajalik),
- lastel ja noorukitel, kellel on mitmeid puudeid ja epilepsia raske vorm,
- päriliku ensüümdefitsiidiga patsientidel,
- ebapiisava neerufunktsiooni ja hüpoproteineemiaga patsientidel. Arvesse tuleb võtta vaba
valproehappe kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas ja selle alusel vähendada annust,
- süsteemse erütematoosse luupuse (SLE) korral või patsientidel, kellel esinevad selle sümptomid
(valproaat võib harva põhjustada immuunsüsteemi reaktsioone).

Lapsed
Väikelastel on naatriumvalproaat esmavalik ravimiks ainult erandjuhtudel; seda tuleb rakendada suure
ettevaatusega ning pärast riski-kasu suhte hoolikat hindamist; võimalusel kasutada monoteraapiana.

Maksa- ja pankreasekahjustus
Lastel ja noorukitel on harvadel juhtudel täheldatud rasket, eluohtlikku, surmaga lõppenud maksa- või
pankreasekahjustust, seda eriti kombinatsioonravi puhul teiste antiepileptikumidega. Kõige
sagedamini on kahjustuse korral tegemist alla 3-aastaste väikelastega, kellel on raskekujulised
epilepsiahood, mille taustal esineb sageli ajukahjustust, vaimse arengu peetust ja/või pärilikku
ainevahetushaigust. Selle patsiendirühma puhul tuleb naatriumvalproaati manustada erilise
ettevaatusega ning monoteraapiana. Kogemused on näidanud, et vanusega (eriti pärast 10. eluaastat)
langeb maksahaiguste esinemissagedus oluliselt. Enamikul juhtudest täheldati kahjustuse teket
esimese 6 ravikuu vältel, eriti aga 2. ja 12. nädala vahel ning seostati peamiselt teiste
antiepileptikumide paralleelse kasutamisega.

Hepatotoksilisuse kliinilised sümptomid
Varasel diagnoosimisel on tähtsad kliinilised sümptomid. Seejuures tuleb eriti arvestada järgmiste
seisunditega, mis võivad ikterusele eelneda, eriti ohustatud patsientidel (vt ka ülaltpoolt „suhtelised
vastunäidustused“):
• mittespetsiifilised, enamasti ootamatult tekkinud sümptomid, näiteks asteenia, halb enesetunne,
isutus, letargia, hematoomid, turse, uimasus ja iiveldus, millega võib mõningatel juhtudel
kaasneda korduv oksendamine ja kõhuvalu;
• epilepsiaga patsientidel korduvad krambihood.
Eelnimetatud sümptomite tekkimisel tuleb ravimi kasutamine kohe lõpetada.
Patsientidele (või laste puhul nende vanematele) tuleb öelda, et nad teavitaksid mis tahes neist
sümptomitest kohe arsti. Nimetatud patsientidel tuleb kohe läbi viia uuringud, sealhulgas kliiniline
uurimine ja maksafunktsiooni bioloogiline hindamine.

Ravi kohene lõpetamine
Ravi naatriumvalproaadiga tuleb kohe lõpetada, kui kahtlustatakse rasket maksafunktsiooni häiret või
pankrease kahjustust või kui tekib üldseisundi seletamatu halvenemine või kalduvus veritsusele. Ravi
katkestamise kriteeriumiteks loetakse suuremat kui 2...3-kordset tõusu seerumi aspartaadi
aminotransferaasi (AST) ja alaniini aminotransferaasi (ALT) väärtustes, seda ka kliiniliste sümptomite
puudumisel (arvestada tuleb samal ajal manustatavate ensüüme indutseerivate ravimite toimet);
ebanormaalselt pikenenud protrombiini aeg; leelisfosfataasi ja bilirubiini väärtuste tõus ja muutused
valgusisalduses ning kerge (1,5...2-kordne) maksa transaminaaside sisalduse suurenemine samaaegse
ägeda, palavikuga kulgeva infektsiooniga.

Laste ja noorukite (< 15 a) puhul kehtib järgmine kliiniliste ja laboratoorsete uuringute ajakava:
Enne ravi alustamist, seejärel 6 kuu jooksul üks kord kuus ja pärast seda kaks korda 3-kuuliste
vahedega. Lisaks on soovitatav, et lapsevanematel/hooldajail oleks olemas regulaarne telefonikontakt
vastutava personaliga, et tagada laboratoorsete uuringute vahelisel ajal toksiliste või muude kliiniliste
sümptomite varajane avastamine.



Enne ravi alustamist tehtavad laboratoorsed analüüsid
Kliiniline veri (CBC, complete blood count), sh trombotsüüdid; hüübivuse näitajad (INR, APTT,
fibrinogeen, faktor VIII ja sellega seotud faktorid); amülaas seerumis, AST, ALT, γ-GT, lipaas,
leelisfosfataas, üldine bilirubiin, valk, glükoosisisaldus veres.

Ravi ajal tehtavad laboratoorsed analüüsid
Laboratoorsed analüüsid tuleb teha igal visiidil arsti juurde. Kliiniliste anomaaliate puudumisel piisab
kliinilise vere analüüsist (sh trombotsüüdid) ja maksa aminotransferaasidest. Sellele vaatamata tuleks
igal teisel korral määrata hüübivusparameetrite uuring (vt eespool).

12 kuud kestnud ravi järel piisab kliiniliste anomaaliate puudumisel 2...3 uuringust (vastavalt
kliinilisest ja laboratoorsest) aastas.

Noorukite (> 15 a) ja täiskasvanute puhul kehtib järgmine kliiniliste ja laboratoorsete uuringute
ajakava:
Noorukitel ja täiskasvanutel on raskete või isegi fataalsete tüsistuste tekkeoht väga väike. Seetõttu
on juhul, kus enne ravi algust on teostatud põhjalik kliiniline läbivaatus ja laboratoorsed uuringud
(sarnaselt laste puhul rakenduvale), soovitatav, et verepildi uuring (kaasa arvatud trombotsüüdid),
maksa ja pankrease funktsionaalseid uuringuid viidaks läbi regulaarsete ajavahemike tagant; viimane
kehtib eriti esimese kuue kuu kohta.

Siiski ei tohiks vastutav arst tugineda ainuüksi verenäitajatele, kuna viimastes ei pruugi kõikidel
juhtudel kõrvalekaldeid olla. Hindamise puhul on ülioluline kliinilise anamneesi kogumine ja
läbivaatus. Tuleb silmas pidada, et mõningatel isikutel võib esineda maksaensüümide aktiivsuse ajutist
tõusu, ilma et oleks alust kahtlustada maksafunktsiooni häiret. Seda tuleb sagedamini ette ravi alguses.

Hüperammoneemia
Ravi
naatriumvalproaadiga
võib
anda
ammoniaagikontsentratsioonide
tõusu
plasmas
(hüperammoneemia). Seetõttu tuleb apaatia, unisuse, oksendamise, hüpotensiooni ja krambihoogude
sagenemise korral jälgida nii ammoniaagi kui ka valproehappe plasmasisaldusi. Vajadusel tuleb annust
vähendada.
Uureatsükli ensümaatilise häire kahtlusel tuleb valproehappega ravi alguses määrata ammoniaagi
sisaldus.

Krambihoogude süvenemine
Nagu teistegi epilepsiavastaste ravimite puhul, võivad krambihood mõnel patsiendil süveneda.

Verehüübivuse näitajad
Vahel, eriti suurte annuste korral, võib tulla ette pikenenud veritsust ja/või trombotsütopeeniat.
Seetõttu tuleb limaskestade ootamatu veritsusega või hematoomitendentsiga patsiendid suunata
edasisele uurimisele.

Erilist ettevaatust tuleb rakendada juhul, kui teiste laboratoorsete parameetrite muutuste (nt
fibrinogeeni ja hüübivusfaktorite (peamiselt faktor VIII) vähenemine, bilirubiini sisalduse või
maksaensüümide aktiivsuse tõus) taustal esineb oluliselt pikenenud tromboplastiini aeg. Enne
kirurgilisi või stomatoloogilisi protseduure on soovitatav määrata trombotsüütide hulk,
tromboplastiiniaeg, veritsusaeg ja fibrinogeen. Protrombiini aega tuleb hoolikalt jälgida, kui samal ajal
kasutatakse K-vitamiini antagoniste.

Ravi katkestamine
Naatriumvalproaadiga ravimise katkestamine või üleminek teisele epilepsiavastasele ravimile peab
toimuma ettevaatlikult ja järk-järgult. Äkiliste muutuste tulemusel võivad epilepsiahood järsult
süveneda ja sageneda. Annusest sõltumatute kõrvaltoimete tekkimisel tuleb ravimi manustamine
katkestada.



Karbapeneemid
Samaaegne valproehappe/naatriumvalproaadi ja karbapeneemide kasutamine ei ole soovitatav (vt
lõik 4.5).

Salitsülaadid
Samaaegset salitsüülpreparaatidega ravi alla kolmeaastastel lastel tuleb vältida, et ei tekiks
maksatoksilisuse ohtu.

Kehakaalu tõus
Enne ravi alustamist tuleb hoiatada patsienti võimalikust kehakaalu tõusust, soovitades erinevaid
võimalusi selle vältimiseks, kuna kehakaalu tõus on polütsüstilise munasarja sündroomi riskitegur (vt
lõik 4.8).

Tütarlapsed/naissoost noorukid/fertiilses eas naised/rasedus:
Orfiril long’i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, fertiilses eas naiste ja rasedate raviks,
välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad, seoses selle
kõrge teratogeensuspotentsiaali ja arenguhäirete tekkeohu tõttu vastsündinutel, kes üsasiseselt
puutusid kokku valproaadiga. Kasu ja riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle
vaadates, puberteedieas ja kiireloomuliselt, kui fertiilses eas naine, kes saab ravi Orfiril long’iga,
planeerib rasedust või rasestub.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ja neid tuleb
teavitada ohtudest, mis on seotud Orfiril long’i kasutamisega raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Arst peab tagama, et patsient saab kõikehõlmavat teavet ohtude kohta koos asjakohaste
teabematerjalidega, nagu patsiendi teabevoldik, mis aitab kaasa ohtude mõistmisele.

Arst peab olema eriti kindel, et patsient mõistab järgnevat:

• rasedusaegse kokkupuutega seotud riskide, eriti teratogeensusohu ja arenguhäirete tekkeohu,
olemus ja suurus;
• vajadus kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit;
• vajadus ravi regulaarselt hinnata;
• vajadus otsekohe arstiga nõu pidada arvatava rasestumise või raseduse kahtluse korral.

Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele
alternatiivsele ravile enne eostamist (vt lõik 4.6).

Ravi valproaadiga võib jätkata ainult pärast kasu ja riski suhte taashindamist arsti poolt, kellel on
kogemusi epilepsia või bipolaarse häire ravis.

Mõju seroloogilistele testidele
Naatriumvalproaat metaboliseerub osaliselt ketokehadeks, mis võib anda ekskretsiooniuuringu
valepositiivse ketokehade näidu ja mida tuleb diabeedi puhul ketoatsidoosi kahtluse korral jälgida.

HIV replikatsioon
Mõnedes in vitro uurimustes on näidatud, et naatriumvalproaat stimuleerib inimese immuundefitsiidi
viiruse (HIV) replikatsiooni. Viimati mainitu kliiniline tähendus ei ole teada.

Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine
Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel
patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume
kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud.


Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei
ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel
rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või
suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Naatriumisisaldus
Orfiril long 300 mg sisaldab 1,8 mmol (41,4 mg) naatriumi ühe kapsli kohta.
Orfiril long 500 mg sisaldab 3 mmol (69,0 mg) naatriumi ühe annuse kohta.
Orfiril long 1000 mg sisaldab 6 mmol (137,9 mg) naatriumi ühe annuse kohta.
Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Naatriumvalproaadi kombineerimisel teiste antiepileptikumidega tuleb silmas pidada, et võivad
tekkida pöördefektid plasmakontsentratsioonide suhtes.

Valproehapet mõjutavad järgmised ravimid:
- Ensüüme indutseerivad epilepsiavastased ravimid nagu fenobarbitaal, fenütoiin, primidoon ja
karbamasepiin (kasutatakse ka bipolaarse häire raviks) suurendavad valproehappe eritumist
ning seega nõrgendavad selle toimet. Ensüüme indutseerivad ravimitega kooskasutamine võib
suurendada maksatoksilisuse ja hüperammoneemia tekkeohtu.
- Annusest sõltuvalt suurendab felbamaat vaba valproehappe plasmasisaldust lineaarselt
ligikaudu 18%.
- Meflokviin suurendab valproehappe lagundamist ja võib suurendada ka hoogude sagedust.
Seetõttu võib koosmanustamine viia epilepsiahoogude tekkele.
- Manustades valproehapet samal ajal tsimetidiini, fluoksetiini ja erütromütsiiniga, võib
valproehappe kontsentratsioon seerumis suureneda. Siiski on teatatud ka juhtudest, kui
valproehappe ja fluoksetiini koosmanustamisel on valproehappe kontsentratsioon seerumis
vähenenud.
- Karbapeneemidega koosmanustamisel on teatatud vere valproehappesisalduse vähenemisest -koosmanustamisel väheneb valproehappesisaldus 60…100% ligikaudu kahe päeva jooksul.
Sisalduse vähenemise kiire alguse ja ulatuse tõttu ei peeta karbapeneemide manustamist
valproehappega stabiliseeritud patsientidele sobivaks ning seetõttu tuleb seda vältida (vt
lõik 4.4).
- Naatriumvalproaadi ja antikoagulantide (varfariin) või atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine
võib suurendada veritsusohtu. Seetõttu on koosmanustamise korral soovitatav regulaarselt
kontrollida verehüübivuse näitajaid. Atsetüülsalitsüülhape vähendab ka valproehappe
seondumist plasmavalkudega. Seetõttu on soovitatav verehüübivuse regulaarne kontroll.
Naatriumvalproaadi ja atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine on keelatud palaviku ja valude
puhul, eriti imikutel ja väikelastel.
- Rifampitsiin võib langetada valproaadi sisaldust veres vähendades niimoodi ravitoimet. Seetõttu
võib olla vajalik valproaadi annuse kohandamine, kui samaaegselt kasutatakse rifampitsiini.

Valproehape mõjutab järgmisi ravimeid:
- Kliiniliselt olulise tähtsusega on valproaadist tingitud fenobarbitaali kontsentratsiooni
suurenemine, mis võib ilmneda raske sedatsioonina (eriti lastel). Selle tekkel tuleb
fenobarbitaali või primidooni annust vähendada (primidoon metaboliseerub osaliselt
fenobarbitaaliks). Seetõttu soovitatakse hoolikat jälgimist, eriti kombinatsioonravi esimese 15
päeva jooksul.
- Kui patsient saab ravi fenütoiiniga, võib valproehappe lisamine või valproehappe annuste
suurendamine suurendada vaba fenütoiini hulka (seerumivalkudega seondumata toimiva
fraktsiooni kontsentratsioon), ilma et fenütoiini kogusisaldus seerumis suureneks. See võib
suurendada kõrvaltoimete, eriti ajukahjustuse tekkimise riski (vt ka lõik 4.8).
- Lastel võib tõusta seerumi fenütoiini tase klonasepaami ja valproehappe koosmanustamisel.


- Valproehappe ja karbamasepiini koosmanustamisel on kirjeldatud sümptomeid, mis on
tõenäoliselt tingitud karbamasepiini toksiliste toimete võimendumisest valproehappe toimel.
Valproehape võib tõsta karbamasepiin-10,11-epoksiidi taset toksilise tasemeni vaatamata
sellele, et karbamasepiini tase püsib terapeutilises vahemikus. Näidustatud on kliiniline
jälgimine, eriti kombineeritud ravi alustamisel; vajaduse korral tuleb annust kohandada.
- Tervetel isikutel tõrjus valproaat diasepaami plasma albumiini seondumiskohalt välja ja
inhibeeris selle biotransformatsiooni. Kombineeritud ravi korral võib seondumata diasepaami
kontsentratsioon suureneda ning diasepaami vaba fraktsiooni vereplasma kliirens ja
jaotusruumala väheneda (vastavalt 25% ja 20%). Kuid poolestusaeg ei muutu.
- Valproaadi ja lorasepaami samaaegne manustamine tervetele isikutele vähendas lorasepaami
vereplasma kliirensit kuni 40%.
- Kooskasutamisel võib tõusta oluliselt nimodipiini tase, põhjuseks on siin metaboolne
pärssimine.
- Valproehape pärsib lamotrigiini ainevahetust. Seetõttu tuleb enne kooskasutamist lamotrigiini
annust vähendada. Risk nahareaktsioonide tekkeks paistab olevat suurem valproehapet
sisaldavate ravimite kombineerimisel lamotrigiiniga. On teatatud üksikutest raske
nahareaktsiooni juhtudest, mis kujunesid välja 6 nädala jooksul pärast kombineeritud ravi
alustamist ja mis osaliselt taandusid pärast ravimi manustamise katkestamist või üksnes pärast
vastavat ravi.
- Naatriumvalproaat suurendab etosuktsimiidi plasmasisaldust, suurendades kõrvaltoimete riski.
Nende kahe ravimi kombineerimisel on soovitatav kontrollida etosuktsimiidi plasmasisaldusi.
- Valproehape võib suurendada zidovudiini plasmakontsentratsiooni, mis toob kaasa toksiliste
reaktsioonide riski suurenemise.
- Valproehape võib suurendada felbamaadi plasmasisaldust ligikaudu 50% võrra.
- Samuti mõjustatakse teiste aktiivsete toimeainete (nt kodeiin) metabolismi ja seonduvust
valkudega.

Muud:
- Kombinatsioonis barbituraatide, bensodiasepiinide (nt diasepaam, lorasepaam, klonasepaam),
neuroleptikumide, antidepressantide või MAO inhibiitoritega võib naatriumvalproaat
võimendada nende ravimite kesknärvisüsteemi pärssivat toimet. Selliste kombinatsioonide
puhul tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja vajaduse korral annuseid kohandada.
- Valproehappe ja topiramaadi koosmanustamist on seostatud entsefalopaatia ja/või
hüperammoneemiaga. Neid kahte ravimit saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida
hüperammoneemilise entsefalopaatia suhtes.
- Liitiumiga kombineerimisel tuleb regulaarselt jälgida mõlema aktiivse toimeaine
plasmasisaldusi.
- Klonasepaami ja valproehapet sisaldavate ravimite koosmanustamine põhjustas absaansi nendel
patsientidel, kellel eelnevalt esinesid absaansi tüüpi krambid.
- Naiste puhul, kes tarvitavad hormonaalseid kontratseptiive, pole suukaudsete kontratseptiivide
plasmasisalduse langustendentsi täheldatud, kuna naatriumvalproaadil puudub ensüüme
indutseeriv toime.
- On võimalik, et potentsiaalselt hepatotoksilised ravimid, sh alkohol, võivad maksatoksilisust
süvendada.
- Skisoafektiivse häirega patsientidel tekkis valproehappe, sertraliini (antidepressant) ja
risperidooni (neuroleptikum) koosmanustamisel katatoonia.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Orfiril long'i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, fertiilses eas naiste ja rasedate raviks,
välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. Ravi ajal
peavad fertiilses eas naised kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui naispatsient plaanib
rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist.

Valproaadiga seotud oht rasedusele


Valproaat nii monoravimina kui mitmikravi osana on seotud raseduspatoloogiate tekkega.
Olemasolevad andmed viitavad, et kaasasündinud väärarendite risk valproaadi kasutamisel mitmikravi
osana on suurem kui monoravi korral.

Kaasasündinud väärarendid
Metaanalüüsi (hõlmab nii patsiendiregistreid kui ka kohordiuuringuid) andmed näitavad, et
kaasasündinud väärarendiga on 10,73% raseduse ajal valproaadi monoravi saanud epilepsiahaigete
naiste lastest (95% usaldusvahemik: 8,16...13,29). See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust
üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%. Risk sõltub annusest, kuid annusepiiri, millest
väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha.
Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige
sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe,
kraniostenoos, südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu
kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad.

Arenguhäired
Andmed on näidanud, et üsasisene valproaadiga kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid
vaimses ja kehalises arengus. Risk on ilmselt annusest sõltuv, kuid annusepiiri, millest väiksemate
annuste korral ohtu ei ole, ei ole olemasolevate andmete põhjal võimalik kindlaks teha. Täpne riski
gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada.
Uuringud on näidanud varase arengu aeglustumist, nt hilinenud kõne ja kõndimise algust, langenud
intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40%-l
eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga.
Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, oli intelligentsuskvoot
(IQ) keskmiselt 7...10 punkti madalam, kui teiste epilepsiaravimitega kokku puutunud lastel. Ehkki
kaasuvate tegurite mõju ei saa välistada, on tõendeid, et valproaadiga kokku puutunud laste
intellektikahjustuse risk võib olla ema IQ-st sõltumatu.
Pikaajaliste tulemuste kohta on vähe andmeid.
Olemasolevad andmed näitavad, et võrreldes uuringu üldpopulatsiooniga on valproaadiga kokku
puutunud lastel suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu kolmekordne) ja lapseea autismi
(ligikaudu viiekordne) tekkeks.
Piiratud hulgal andmed viitavad, et looteeas valproaadiga kokku puutunud lastel võib olla suurem
tõenäosus aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks.

Tütarlapsed, naissoost noorukid ja fertiilses eas naised (vt ülal ja lõik 4.4)

Kui naine planeerib rasedust
• Lapseootel naise rasedusaegsed toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos
hüpoksiaga võivad olla eriti eluohtlikud rasedale ja lootele.
• Rasestuda kavatsevatel või rasedatel naistel tuleb uuesti hinnata valproaadiga ravimise vajadust.
• Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele
alternatiivsele ravile enne eostamist.

Ravi valproaadiga ei tohi katkestada enne kui epilepsia või bipolaarse häire ravis kogenud arst on
hinnanud valproaadiga ravi kasu/riski suhet patsiendile. Kui kasu/riski suhte hoolika hinnangu alusel
jätkatakse raseduse ajal ravi valproaadiga, on soovitatav:
- Kasutada väikseimat efektiivset annust ja jagada valproaadi ööpäevane annus mitmeks väikseks
annuseks, mida manustatakse päeva jooksul. Teiste ravimvormide asemel tuleb eelistada
toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme, et vältida järske kontsentratsioonitõuse
vereplasmas.
- Foolhappe täiendav manustamine enne rasestumist võib vähendada neuraaltoru defektide riski
nagu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad tõendid ei näita, et see hoiab ära sünnidefektid või
väärarendid, mis on tingitud kokkupuutest valproaadiga.
- Rakendada spetsiaalset prenataalset monitooringut võimalike neuraaltoru defektide või teiste
väärarendite kindlakstegemiseks.



Risk vastsündinule
- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud
hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia,
hüpofibrinogeneemia ja/või teiste hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka
afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K-vitamiinist
sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul.
Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset vereplasmas,
hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.
- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud
hüpoglükeemia juhtudest.
- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosi
juhtudest.
- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida
ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse
häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Imetamine
Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis mis moodustab 1%...10% kontsentratsioonist ema
vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnaga toidetavatel vastsündinutel/imikutel on täheldatud
hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8).
Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Orfiril long’iga,
arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus
Valproaadiga ravitavatel naistel on teatatud amenorröast, hulgitsüstilistest munasarjadest ja
testosteroonitaseme tõusust (vt lõik 4.8). Valproaat võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8).
Teatised viitavad, et fertiilsushäired on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Kui patsient kavatseb juhtida liiklusvahendit või tegelda teiste ohtlike tegevustega, tuleb arvestada, et
toimed kesknärvisüsteemile (nagu unisus või segasus) võivad reaktsioonikiirust sel määral muuta, et
patsiendi võime juhtida liiklusvahendit, käsitseda masinaid või sooritada kukkumis- või
õnnetusjuhtumiohtlikke tegevusi on halvenenud olenemata sellest, milline see on ravitava seisundi
tõttu. Selline toime on enam väljendunud suuremate annuste puhul ja valproehappe koosmanustamisel
teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ravimitega, samuti alkoholiga.

4.8. Kõrvaltoimed

Sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks on naatriumvalproaadi puhul seedetrakti häired, mida esineb
ligikaudu 20% patsientidest. Sagedamini esinevad kõrvaltoimed on rasvumine ja polütsüstiliste
munasarjade sündroom (≥ 1% kuni < 10%). On täheldatud raske (ja isegi surmaga lõppeva) maksa- ja
pankreasekahjustuse juhtusid, eriti lastel, keda ravitakse suurte annustega või valproehappe ja teiste
epilepsiavastaste ravimite kombinatsiooniga (kliinilised tunnused vt ka lõik 4.4 „Erihoiatused ja
ettevaatusabinõud kasutamisel”).

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse vähenemise järjekorras:
väga sage (> 1/10);
sage (> 1/100 kuni < 1/10);
aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100);
harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000);
väga harv (< 1/10 000);
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage:
leukopeenia, trombotsütopeenia


Harv:
agranulotsütoos, vere punaliblede aplaasia
Väga harv:
veritsusaja pikenemine, pantsütopeenia, aneemia, luuüdikahjustus, fibrinogeeni ja/või
hüübivusfaktori VIII kontsentratsiooni langus, trombotsüütide agregatsiooni häired,
neutropeenia, lümfotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt:
angioödeem
Harv:
erütematoosne luupus
Väga harv:
allergilised reaktsioonid (vt ka Naha ja nahaaluskoe kahjustused)

Endokriinsüsteemi häired
Aeg-ajalt:
antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH)
Harv:
hüperandrogenism

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage:
hüperammoneemia*1, söögiisu tõus või langus
Harv:
hüperinsulineemia
Väga harv:
hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired
Harv:
segasus, hallutsinatsioonid, ärrituvus

Närvisüsteemi häired
Sage:
unisus, treemor, paresteesiad, somnolentsus
Aeg-ajalt:
mööduv kooma, osadel juhtudel koos krampide sagenemisega, letargia*2
Harv:
stuupor*2, ataksia, spastilisus, peavalu, hüperaktiivsus
Väga harv:
entsefalopaatia*3, ajuatroofiaga seotud dementsus (pöörduv pärast ravi lõpetamist),
ekstrapüramidaalsed häired, näiteks parkinsonistlik sündroom (pöörduv)
Teadmata:
krambihoogude süvenemine, sedatsioon

Kõrva ja labürindi kahjustused
Sage:
kuulmislangus (pöörduv või pöördumatu)
Väga harv:
kõrvade kumisemine

Vaskulaarsed häired
Sage
verejooks
Harv:
vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga harv:
eosinofiilne pleuraefusioon

Seedetrakti häired
Väga sage:
kõhuvalu, oksendamine, iiveldus
Sage:
kõhulahtisus
Harv:
pankreatiit (mõnikord surmaga lõppev, vt lõik 4.4), süljeerituse suurenemine

Maksa ja sapiteede häired
Harv:
raske maksakahjustus*4 (mõnikord surmaga lõppev, vt lõik 4.4), sealhulgas
maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage:
juuste ajutine väljalangemine, juuste pleekimine ja lokkiminek
Harv:
multiformne erüteem, eksanteem
Väga harv:
Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs (st Lyellʼi sündroom),
ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS-i sündroom)
Teadmata:
hirsutism (nt polütsüstiliste munasarjade sündroomi tagajärjel)



Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata:
On teatatud luutiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest
nendel patsientidel, kes saavad valproaadiga pikaajalist ravi. Valproaadi
toimemehhanism luukoe ainevahetusele ei ole teada

Neerude ja kuseteede häired
Väga harv:
Fanconi sündroom (metaboolne atsidoos, fosfatuuria, aminoatsiduuria, glükosuuria,
pöörduv pärast ravi lõpetamist), enurees lastel
Teadmata:
neerupuudulikkus, interstitsiaalne nefriit, neerufunktsiooni halvenemine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage:
polütsüstiliste munasarjade sündroom, amenorröa
Harv:
meeste viljatus*5, düsmenorröa
Teadmata:
ebanormaalne spermatogenees (spermatosoidide vähenenud arv ja/või liikuvus)5

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired
Kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv:
hüpotermia, perifeersed tursed

Uuringud
Sage:
kehakaalu tõus (polütsüstiliste munasarjade sündroomi riskitegur (vt ka lõik 4.4),
kehakaalu langus, maksaensüümide sisalduse suurenemine
Harv:
insuliinilaadset kasvufaktorit siduva valgu I vähenemine
Väga harv:
kõrvalekalded kilpnäärmefunktsiooni analüüsis (kliiniline tähendus on teadmata)

*1 Kui maksafunktsiooni näitajad on muutuseta, ei ole isoleeritud ja mõõdukalt väljendunud
hüperammoneemia korral vaja ravi lõpetada.
*2 Stuupori ja letargia juhtumid on vahel esinenud koos krampide esinemissageduse suurenemisega,
mis möödub pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Enamik nendest juhtudest ilmnesid
kombineeritud ravi korral (eriti koos fenobarbitaali või topiramaadiga) või pärast kiiret annuse
suurendamist.
*3 Harvadel juhtudel on täheldatud tundmatu patogeneesiga entsefalopaatia teket lühikese aja jooksul
pärast valproehapet sisaldava ravimi kasutamist; ravi katkestamisel entsefalopaatia lahenes. Mõnel
taolisel juhul on kirjeldatud ammooniaagi taseme tõusu ja fenobarbitaaliga kombineerimisel
fenobarbitaali taseme tõusu. Isoleeritud juhtudel, eriti suurte annuste korral või teiste
antiepileptikumidega kombineerimisel, on esinenud kroonilist entsefalopaatiat. Nimetatud juhtumitega
kaasnesid neuroloogilised sümptomid ja kõrgemate kortikaalsete funktsioonide häire, mille etioloogia
pole samuti selge.
*4 Erilist tähelepanu tuleb pöörata järgmistele maksakahjustuste tunnustele: antiepileptilise toime
nõrgenemine, mida iseloomustab epileptiliste hoogude taastumine või sagenemine, füüsiline nõrkus,
söögiisu puudus, iiveldus või korduv oksendamine, ebaselge põhjusega ülakõhuvalud, üldiste või
lokaalsete tursete teke, loidus, teadvuse häired koos segasuse tekkega, erutus ja liikumishäired. Väga
harvadel juhtudel on täheldatud ka sarnase kliinilise pildiga pankreaatilist kahjustust. Nimetatud
kliiniliste tunnuste osas tuleb hoolikalt jälgida lapsi ja väikelapsi. Kui mainitud sümptomid on püsiva
või raske iseloomuga, tuleb lisaks põhjalikule kliinilisele läbivaatusele korraldada ka vastavad
laboratoorsed analüüsid (vt lõik 4.4).
*5 On andmeid, et see muutus on taanduv valproaatravi katkestamise järgselt (vt lõik 4.6).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.



4.9. Üleannustamine

Intoksikatsiooni hindamisel tuleb arvesse võtta hulgimürgistuse võimalust mitmete ravimite
tarvitamise tulemusena (nt enesetapukatsete korral).

Referentsvahemikus (340...700 mikromooli/l) on valproehappe toksilisus väike. Väga harva on nii
lastel kui ka täiskasvanutel esinenud ägedat valproehappe mürgistust vereseerumi sisaldusega üle
700 mikromooli/l. Kirjanduses on andmeid üksikute surmaga lõppenud mürgistuste kohta nii ägeda
kui ka kroonilise üleannustamise tulemusena.

Üleannustamise sümptomid
Mürgistusega kaasnevaid sümptomeid iseloomustab segasus, sedatsioon või isegi kooma, müasteenia
ja hüpo- või arefleksia. Eraldiseisvatel juhtudel on täheldatud ka hüpotensiooni, mioosi, südame-
veresoonkonna ja hingamiselundkonna häireid, ajuturset, metaboolset atsidoosi, hüpokaltseemiat ja
hüpernatreemiat. Nii lastel kui ka täiskasvanutel provotseerib suur plasmakontsentratsioon
ebanormaalseid neuroloogilisi reaktsioone, nagu suurenenud krambivalmidus ja muutused käitumises.

Üleannustamise ravi
Spetsiifilist antidooti pole. Seetõttu peab ravi piirduma üldiste meetmete rakendamisega, eesmärgiga
eemaldada aktiivne toimeaine organismist ja toetada elutähtsaid funktsioone. Suukaudse
üleannustamise puhul tuleb esile kutsuda oksendamine ja/või teha maoloputus ja kui võimalik, siis
30 minuti jooksul pärast ravimi allaneelamist anda aktiveeritud sütt. Sellisel juhul on vajalik
intensiivne meditsiiniline jälgimine.

Abiks võib olla hemodialüüs või diureesi forsseerimine. Peritoneaaldialüüsi toime on nõrk.

Aktiivsöe hematogeense perfusiooni või täieliku plasmavahetuse ja vereülekande efektiivsuse kohta
on kogemused olnud siiani ebapiisavad. Seetõttu on, eriti laste puhul, soovitatav statsionaarne
intensiivravi ilma spetsiaalsete detoksifikatsioonitehnikate rakendamiseta, jälgides samal ajal siiski
plasmasisaldusi.
On teatatud intravenoosselt manustatud naloksooni efektiivsest kasutamisest teadvuse hägustumise või
kao korral.

5. Farmakoloogilised andmed

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Epilepsiavastased ained; Rasvhappe derivaadid.
ATC-kood: N03AG01

Valproehape on antiepileptikum, millel puudub struktuurne sarnasus teiste antikonvulsantide aktiivsete
koostisainetega. Valproehappe krambivastast efektiivsust on näidatud nii katseloomadel kui ka
inimestel. Aktsepteeritavaks seletuseks on GABA-vahendatud inhibitsiooni suurenemine
presünaptilise toime mõjul GABA metabolismile ja/või postsünaptiline toime närvirakkude
membraanide ioonkanalitele.

Erinevate ravimite transportimisel osalevad transportvalgud eemaldavad ajust ravimeid ja võivad
vähendada epilepsiaravimite kontsentratsiooni nende toimekohas. Nimetatud transportvalkude liigne
ekspressioon võib viia resistentsusele ravimi suhtes ja status epilepticus'e või ravimresistentse
epilepsia tekkele. Prekliinilistes ja in vitro uuringutes on näidatud, et valproehapet ei eemaldata ajust
erinevate ravimite transportimisel osalevate transportvalkude poolt. Seetõttu on antud mehhanismiga
resistentsuse teke valproehappe suhtes vähe tõenäoline.

Valproehappe lahustuvus vees on väike (1:800), naatriumvalproaadi lahustuvus vees on hea (1:0,4).



5.2. Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Suukaudse manustamise järel imenduvad valproehape ja selle naatriumisool seedetraktist kiiresti ja
peaaegu täielikult ja nende biosaadavus on ligikaudu 100%.

Jaotumine
Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg sõltub ravimvormist. Valproaadi biosaadavuse
osas ei täheldatud depoopreparaatide ja gastroresistentsete tablettide osas olulist erinevust.
Depoograanulite või kapslite manustamise järgselt saavutati maksimaalne plasmakontsentratsioon
6…8 tunni jooksul. Vereplasma valproaadisisaldus kõikus depoopreparaatide manustamisel vähem kui
kiirelt imenduvate preparaatide manustamisel.
Annuse ja plasmasisalduse vaheline seos on lineaarne. Otsene seos valproehappe plasmasisalduse ja
efektiivsuse
vahel
puudub,
ent
referentsvahemikuks
peetakse
tavaliselt
väärtusi
340...700 mikromooli/l. 700 mikromooli/l ületamisel võivad sageneda kõrvaltoimed. Ravi alustamisel
säilitusannustega saabub stabiilne plasmakontsentratsioon 3...4 päevaga.

Jaotusruumala on vanusest sõltuv ning jääb tavaliselt 0,13...0,23 l/kg vahele (noorukitel
0,13...0,19 l/kg).

Plasmavalkudega (peamiselt albumiin) seondub kuni 90...95% valproehappest. Annuste suurendamisel
seondumine valkudega väheneb. Plasmavalkudega seondumine on väiksem eakatel ja neeru- või
maksafunktsiooni häirega patsientidel. Ühes uuringus täheldati vaba aktiivse toimeaine sisalduse tõusu
(8,5% kuni enam kui 20%) oluliselt langenud neerufunktsiooniga patsientidel.

Raseduse korral kiireneb maksa- ja neerukliirens, samuti tõuseb kolmandal trimestril jaotusruumala,
millega võib kaasneda plasmasisalduste vähenemine vaatamata sellele, et annus on sama. Lisaks on
raseduse kestel täheldatud muutusi seondumises plasmavalkudega, mille tagajärjel tõusis vaba
(terapeutiliselt aktiivse) valproehappe sisaldus.

Valproehape läbib platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Stabiilse kontsentratsiooni korral on
kontsentratsioon rinnapiimas ligikaudu 10 korda väiksem kui plasmas.

Valproehappe kontsentratsioon seljaajuvedelikus on 10 korda väiksem kui plasmas.

Biotransformatsioon
Biotransformatsioon leiab aset glükuroniseerimise ning beeta-, oomega- ja oomega-1-oksüdatsiooni
teel. Ligikaudu 20% manustatud annusest eritub uriini glükuroniidestrina. Esineb üle 20 metaboliidi,
neist oomegaoksüdatsiooni teel tekkivaid peetakse hepatotoksilisteks. Alla 5% manustatud
valproehappe annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Tähtsaimaks metaboliidiks on 3-
ketovalproehape, millest 3...60% jõuab uriini.

Eritumine
Tervetel inimestel on plasmakliirens 5...10 ml/min; kliirens tõuseb, kui manustatakse
ensüümindutseerivaid epilepsiavastaseid aineid (epileptikutel mõõdeti tulemuseks 12,7 ml/min).
Monoteraapia korral on aktiivse toimeaine keskmiseks poolväärtusajaks 12...16 tundi, mis pikaajalise
ravi käigus ei muutu.

Vastsündinutel ja väikelastel vanuses kuni 18 kuud jäävad plasma poolväärtusajad 10 ja 67 tunni
vahele. Pikimaid poolväärtusaegu täheldati vahetult pärast sündi; pärast 2. elukuu täitumist lähenesid
väärtused täiskasvanute omadele.

Maksahaigusega patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud. Üleannustamisel on täheldatud
poolväärtusaegu kestusega kuni 30 tundi.

5.3. Prekliinilised ohutusandmed


Korduvtoksilisus
Rottidel ja koertel läbiviidud korduvtoksilisuse uuringute käigus on täheldatud testikulaarset atroofiat,
vas deferens'i degeneratsiooni ja ebapiisavat spermatogeneesi, samuti muutusi kopsudes ja
eesnäärmes. Nimetatud leidude kliiniline olulisus on ebaselge.

Valproehape on hiirtele, rottidele ja küülikutele teratogeenne. Mutageense potentsiaali uuringute
käigus pole mutageenset toimet täheldatud. Rottidel ja hiirtel läbiviidud kartsinogeensete uuringute
käigus täheldati isastel rottidel suurte annuste korral subkutaanse fibrosarkoomi esinemissageduse
tõusu.

6. Farmatseutilised andmed

6.1. Abiainete loetelu

Orfiril long 150 mg ja Orfiril long 300 mg:
Kapsli sisu:
Kaltsiumstearaat
Veevaba kolloidne ränidioksiid (metüleeritud)
Ammooniummetakrülaadi kopolümeer B-tüüpi
Etüültselluloos
Dibutüülsebakaat
Oleiinhape
Sorbiinhape
Naatriumhüdroksiid

Kapsli kest:
Želatiin
Indigokarmiin (E 132)
Naatriumlaurüülsulfaat
Orfiril long 300 mg sisalduses on täiendav: kinoliinkollane (E 104)

Orfiril long 500 mg ja Orfiril long 1000 mg:
Kaltsiumstearaat
Veevaba kolloidne ränidioksiid (metüleeritud)
Ammooniummetakrülaadi kopolümeer B-tüüpi
Etüültselluloos, dibutüülsebakaat
Oleiinhape
Sorbiinhape
Naatriumhüdroksiid

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

Tabletipurk, kotike või blisterpakend (150 mg) 3 aastat
Blisterpakend (300 mg) 18 kuud

6.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Orfiril long 300 mg blisterpakendis: hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse
eest kaitstult.



Orfiril long 150 mg (blisterpakendis ja tabletipurgis), Orfiril long 300 mg (tabletipurgis), Orfiril long
500 mg ja Orfiril long 1000 mg: hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse
eest kaitstult.

6.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Orfiril long 150 mg ja Orfiril long 300 mg:
100 kapslit blisterpakendis (Alu/Alu) või tabletipurgis (PP, PE).

Orfiril long 500 mg ja Orfiril long 1000 mg:
100 kotikest (Paber/Alu/PE).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Erinõuded puuduvad.

7. Müügiloa hoidja

Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214
D-22335 Hamburg
Saksamaa

8. Müügiloa number

Orfiril long 150 mg: 326200
Orfiril long 300 mg: 326300
Orfiril long 500 mg: 326400
Orfiril long 1000 mg: 326100

9. Esmase müügiloa väljastamise/müügiloa uuendamise kuupäev

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:
Orfiril long 150 mg: 27.10.2000
Orfiril long 300 mg: 27.10.2000
Orfiril long 500 mg: 27.10.2000
Orfiril long 1000 mg: 27.10.2000
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:
Orfiril long 150 mg: 29.09.2009
Orfiril long 300 mg: 22.12.2009
Orfiril long 500 mg: 22.12.2009
Orfiril long 1000 mg: 22.12.2009

10. Teksti läbivaatamise kuupäev

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2015