LETROZOLE SANOSWISS 2,5 MG

Varases staadiumis hormoonretseptor-positiivse rinnavähi adjuvantravi postmenopausis naistel.
- Hormoonsõltuva invasiivse rinnavähi pikendatud adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on
-
saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul.

Kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnavähi esimese rea ravi postmenopausis naistel.
- Kaugelearenenud rinnavähi retsidiivi või progresseeruva haiguse ravi naistel, kellel on
-
loomulikule postmenopausile või kunstlikult indutseeritud postmenopausile iseloomulik
endokriinne seisund ning keda on varem ravitud antiöstrogeenidega.

Hormoonretseptor-positiivse, HER-2 negatiivse rinnavähi neoadjuvantravi postmenopausis
-
naistel, kui keemiaravi ei sobi ja kohene kirurgiline ravi ei ole näidustatud.

Toimet ei ole tõestatud hormoonretseptor-negatiivse rinnavähiga patsientidel.

Annustamine
Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Soovitatav annus on 2,5 mg letrosooli üks kord ööpäevas. Eakatel patsientidel ei ole annuse
kohandamine vajalik.

Kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientide ravi letrosooliga peab jätkuma, kuni
tuumori progresseerumine on märgatav.

Adjuvant- või pikendatud adjuvantravi korral peab ravi letrosooliga jätkuma kuni 5 aastat või kuni
kasvaja retsidiivi ilmnemiseni, ükskõik kumb varem tekib.


Adjuvantravi korral võib kaaluda ka järjestikuse ravi skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb
tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neoadjuvantravi korral tuleb letrosooli võtmist jätkata 4…8 kuud kasvaja optimaalse vähenemise
saavutamiseks. Kui ravivastus ei ole ootuspärane, siis peab letrosooli võtmise lõpetama ning määrama
kirurgilise operatsiooni ja/või arutama patsiendiga edasisi ravivõimalusi.

Lapsed
Letrosooli ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel. Letrosooli ohutus ja efektiivsus lastel noorukitel vanuses kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed on piiratud ja soovitusi annustamise kohta
ei ole võimalik anda.

Neerukahjustus
Letrosooli annuse kohandamine ei ole vajalik neerupuudulikkusega patsientidel, kellel kreatiniini
kliirens on > 10 ml/min. Andmed on ebapiisavad neerupuudulikkuse juhtude kohta, kus kreatiniini
kliirens on väiksem kui 10 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus
Letrosooli annuse kohandamine ei ole vajalik kerge kuni keskmise raskusega maksapuudulikkusega
patsientidel (Child-Pugh klass A või B). Andmed on ebapiisavad raske maksakahjustusega patsientide
kohta. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsiendid vajavad pidevat jälgimist (vt lõigud
4.4 ja 5.2).

Letrosool on mõeldud suukaudseks manustamiseks ja seda ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Menopausieelne endokriinne staatus.
- Rasedus (vt lõik 4.6).
- Imetamine (vt lõik 4.6).
-

Menopaus
Patsientidel, kelle menopausaalne staatus ei ole selge, peab enne ravi alustamist letrosooliga määrama
luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja/või östradiooli sisalduse.
Letrosooli võivad võtta ainult postmenopausaalses endokriinses staatuses naised.

Neerukahjustus
Letrosooli toimet ei ole uuritud piisaval arvul patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 10 ml/min. Enne
letrosooli manustamist sellistele patsientidele tuleb hoolikalt hinnata potentsiaalset riski/kasu.

Maksakahjustus
Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidel olid süsteemne ekspositsioon ja lõplik
poolväärtusaeg ligikaudu kahekordsed võrreldes tervete vabatahtlikega. Neid patsiente peab seetõttu
pidevalt jälgima (vt lõik 5.2).

Toimed luudele
Letrosool on tugevatoimeline östrogeenitaset vähendav aine. Naistel, kellel on anamneesis
osteoporoosi ja/või luumurdusid või kellel on suurenenud osteoporoosi risk, tuleb enne adjuvant- või
pikaajalise adjuvantravi alustamist määrata luutihedus ja neid tuleb jälgida nii letrosoolravi ajal kui ka
pärast ravi. Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ning patsienti hoolikalt

jälgida. Adjuvantravi korral võib sõltuvalt patsientide ohutusprofiilist kaaluda ka järjestikuse ravi
skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Muud hoiatused
Letrosooli manustamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeeni sisaldavate
ravimitega tuleb vältida, sest need ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet (vt
lõik 4.5).

Kuna tabletid sisaldavad laktoosi, ei ole letrosool soovitatav harvaesineva päriliku
galaktoositalumatuse, raske laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga
patsientidele.

Letrosooli metabolismi vahendavad osaliselt CYP2A6 ja CYP3A4. Tsimetidiin, mis on nõrk
mittespetsiifiline CYP450 ensüümi inhibiitor, ei mõjutanud letrosooli plasmakontsentratsiooni.
Tugevate CYP450 inhibiitorite toime ei ole teada.

Praeguseks puudub kliiniline kogemus letrosooli kombinatsioonravi kohta östrogeenide või muude
kasvajavastaste ravimitega, välja arvatud tamoksifeeniga. Tamoksifeen, teised antiöstrogeensed või
östrogeeni sisaldavad ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet. Lisaks sellele
näitas tamoksifeeni ja letrosooli koosmanustamine, et viimase plasmakontsentratsioon vähenes
oluliselt. Letrosooli manustamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete ravimite või
östrogeenidega tuleb vältida.

In vitro inhibeerib letrosool tsütokroom P450 isoensüümi 2A6 ja mõõdukalt isoensüümi 2C19, kuid
selle kliiniline tähtsus ei ole teada. Seega tuleb olla ettevaatlik letrosooli samaaegsel manustamisel
koos ravimitega, mille eliminatsioon toimub peamiselt nende isoensüümide kaudu ja millel on kitsas
terapeutiline indeks (nt fenütoiin, klopidogreel).

Perimenopausaalse staatusega või fertiilses eas naised
Letrosooli tohib kasutada ainult kindlaks tehtud postmenopausaalse staatusega naistel (vt lõik 4.4). On
edastatud teateid naiste kohta, kellel ravi ajal letrosooliga taastus munasarjade funktsioon hoolimata
postmenopausaalsest staatusest ravi alguses. Seetõttu peab arst vajadusel rääkima sobivatest
rasestumisvastastest meetoditest.

Rasedus
Inimuuringute põhjal, mille käigus on esinenud üksikuid sünnidefekte (liitunud häbememokad,
suguorganite ebamäärasus), võib letrosooli kasutamine raseduse ajal põhjustada kaasasündinud
väärarenguid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Letrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas letrosool ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei
saa välistada.

Letrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Letrosooli farmakoloogiline toime avaldub aromataasi inhibeerimisel vähenenud östrogeeni
tootmises. Premenopausaalsetel naistel viib östrogeeni sünteesi inhibeerimine tagasisidestuse kaudu
gonadotropiinide (LH, FSH) sisalduse suurenemisele. FSH sisalduse suurenemine stimuleerib
omakorda folliikulite arengut ja võib põhjustada ovulatsiooni.

Letrosool omab kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kuna letrosooli
kasutamisel on esinenud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt on teatatud unisusest, siis on soovitav
autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

Ohutusprofiili kokkuvõte
Letrosooli kõrvaltoimete sagedused põhinevad peamiselt kliiniliste uuringute andmetel.

Letrosooli kõrvaltoimed esinesid kuni ligikaudu kolmandikul metastaasidega patsientidest ning
ligikaudu 80% adjuvantravil ja pikendatud adjuvantravil olnud patsientidest. Enamik kõrvaltoimetest
ilmnes esimeste ravinädalate jooksul.

Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kuumahood,
hüperkolesteroleemia, artralgia, väsimus, suurenenud higistamine ja iiveldus.

Olulised lisakõrvaltoimed, mis võivad esineda letrosooliga, on skeletihaigused nagu osteoporoos
ja/või luumurrud ja südamehaigused (sealhulgas tserebrovaskulaarsed ja trombembooliaga seotud
seisundid). Nende kõrvaltoimete sageduskategooriad on esitatud tabelis 1.

Kõrvaltoimed tabeli kujul
Letrosooli kõrvaltoimete sagedused põhinevad peamiselt kliiniliste uuringute andmetel.

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimetest on teatatud letrosooli kliinilistes uuringutes ja
turuletulekujärgsetest kogemustest.

Tabel 1
Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse alusel (kõige sagedamad esimestena) järgmise
konventsiooni kohaselt: väga sage ≥ 10%, sage ≥ 1% kuni < 10%, aeg-ajalt ≥ 0,1% kuni < 1%, harv
≥ 0,01% kuni < 0,1%, väga harv < 0,01%, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt:
kuseteede infektsioon

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Aeg-ajalt:
kasvajavalu1

Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt:
leukopeenia

Immuunsüsteemi häired
Teadmata:
anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage:
hüperkolesteroleemia
Sage:
isutus, söögiisu suurenemine

Psühhiaatrilised häired
Sage:
depressioon
Aeg-ajalt:
ärevus (sh närvilisus), ärrituvus

Närvisüsteemi häired
Sage:
peavalu, pearinglus

Aeg-ajalt:
unisus, unetus, mälu nõrgenemine, düsesteesia (sh paresteesia ja
hüpesteesia), maitsetundlikkuse häired, tserebrovaskulaarne atakk

Silma kahjustused
Aeg-ajalt:
katarakt, silmade ärritus, hägune nägemine

Südame häired
Aeg-ajalt:
palpitatsioonid1, tahhükardia, isheemilised südamehaigused (sealhulgas uus
või ägenev stenokardia, kirurgilist ravi nõudev stenokardia, südamelihase
infarkt ja isheemia)

Vaskulaarsed häired
Väga sage:
kuumahood
Sage:
hüpertensioon
Aeg-ajalt:
tromboflebiit (sh pindmiste ja süvaveenide tromboflebiit)
Harv:
kopsuemboolia, arteriaalne tromboos, tserebrovaskulaarne infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt:
düspnoe, köha

Seedetrakti häired
Sage:
iiveldus, oksendamine, düspepsia1, kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhulahtisus
Aeg-ajalt:
stomatiit1, suukuivus

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt:
maksaensüümide aktiivsuse tõus
Teadmata:
hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage:
suurenenud higistamine
Sage:
alopeetsia, lööve (sh erütematoosne, makulopapulaarne, psoriaatiline ja
vesikulaarne lööve), naha kuivus
Aeg-ajalt:
kihelus, urtikaaria
Teadmata:
angioödeem, toksiline epidermise nekrolüüs, multiformne erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage:
liigesevalu
Sage:
lihasvalu, luuvalu1, osteoporoos, luumurrud
Aeg-ajalt:
artriit

Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt:
sagenenud urineerimine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage:
tupeverejooks
Aeg-ajalt:
eritis tupest, tupe kuivus, rindade valulikkus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage:
väsimus (sh asteenia, halb enesetunne)
Sage:
perifeersed tursed
Aeg-ajalt:
generaliseerunud tursed, limaskesta kuivus, janu, püreksia

Uuringud
Sage:
kehakaalu tõus
Aeg-ajalt:
kehakaalu langus
1 Ainult metastaasidega haigetel teatatud kõrvaltoimed


Mõnest kõrvaltoimest on märkimisväärse erinevusega teatatud adjuvantravi ajal. Järgnevates tabelites
on esitatud teave olulistest erinevustest letrosooli versus tamoksifeeni monoteraapia ning letrosooli-
tamoksifeeni järelravi vahel:

Tabel 2: Adjuvantne monoteraapia letrosooliga versus tamoksifeeni monoteraapia - oluliste
erinevustega kõrvaltoimed


Letrosool, esinemissagedus
Tamoksifeen, esinemissagedus

Luumurd
10,1% (13,8%)
7,1% (10,5%)
Osteoporoos
5,1% (5,1%)
2,7% (2,7%)
Trombemboolsed seisundid
2,1% (2,9%)
3,6% (4,5%)
Müokardiinfarkt
1,0% (1,5%)
0,5% (1,0%)
Endomeetriumi hüperplaasia /
0,2% (0,4%)
2,3% (2,9%)
endomeetriumi vähk
Märkus: Keskmine ravikestus on 60 kuud. Teatamise perioodi moodustab raviaeg ja 30-päevane
periood pärast ravi lõppemist.
Sulgudes olevad protsendid näitavad sündmuste sagedust igal ajahetkel pärast randomiseerimist,
sisaldades ka uuringujärgset raviperioodi. Keskmine jälgimisaeg oli 73 kuud.

Tabel 3: Järelravi versus letrosooli monoteraapia - oluliste erinevustega kõrvaltoimed


Letrosool,
Letrosool →
Tamoksifeen →
monoteraapia
tamoksifeen
letrosool
Luumurd
9,9%
7,6%*
9,6%
Endomeetriumi
0,7%
3,4%**
1,7%**
proliferatiivsed häired
Hüperkolesteroleemia
52,5%
44,2%*
40,8%*
Kuumahood
37,7%
41,7%**
43,9%**
Tupeverejooks
6,3%
9,6%**
12,7%**
* Oluliselt vähem kui letrosooli monoteraapiaga
** Oluliselt rohkem kui letrosooli monoteraapiaga
Märkus: Teatamise periood on raviaeg või 30 päeva jooksul pärast ravi lõppemist

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Südame häired
Adjuvantravi ajal teatati peale tabelis 2 toodud kõrvaltoimete ka järgnevatest letrosooli ja
tamoksifeeni kõrvaltoimetest (keskmine ravikestus 60 kuud ja 30 päeva): kirurgilist ravi nõudev
stenokardia (1,0% vs. 1,0%); südamepuudulikkus (1,1% vs. 0,6%); hüpertensioon (5,6% vs. 5,7%);
tserebrovaskulaarne insult / mööduv isheemiline insult (2,1% vs. 1,9%).

Pikendatud adjuvantravi korral vastavalt letrosooliga (keskmine ravikestus 5 aastat) ja platseeboga
(keskmine ravikestus 3 aastat) teatati järgmistest kõrvaltoimetest: kirurgilist ravi nõudev stenokardia
(0,8% vs. 0,6%); uus või ägenev stenokardia (1,4% vs. 1,0%); südamelihase infarkt (1,0% vs. 0,7%);
trombemboolne seisund* (0,9% vs. 0,3%); insult / mööduv isheemiline insult* (1,5% vs. 0,8%).

*-ga tähistatud seisundid olid kahes ravirühmas oluliselt erinevad.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Skeletiga seotud adjuvantravi ohutusandmeid vaadake palun tabelist 2.

Pikendatud adjuvantravi ajal esines letrosooliga ravi saanud patsientidel oluliselt rohkem luumurde
või osteoporoosi (10,4% luumurde ja 12,2% osteoporoosi) kui platseebot saanud patsientidel

(vastavalt 5,8% ja 6,4%). Keskmine ravikestus oli letrosooli korral 5 aastat võrreldes platseebo
3 aastaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

On teateid üksikutest letrosooli üleannustamise juhtudest.

Üleannustamise spetsiifiline ravi puudub; ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

Farmakoterapeutiline rühm: Endokrinoloogiline ravi. Hormoonide antagonistid ja sarnased ained:
aromataasi inhibiitorid, ATC-kood: L02BG04

Farmakodünaamilised toimed
Östrogeenide poolt vahendatud kasvu stimuleeriva toime elimineerimine on olulise tähtsusega
kasvajate ravis juhtudel, kus tuumorikoe kasv sõltub östrogeenide olemasolust ning kus kasutatakse
endokriinset ravi. Postmenopausis naistel saadakse östrogeenid peamiselt ensüüm aromataasi toime
kaudu, mis muudab neerupealiste androgeenid (peamiselt androstendioon ja testosteroon) östrooniks
ja östradiooliks. Seetõttu saab östrogeenide biosünteesi perifeersetes kudedes ja kasvaja koes pärssida
ensüüm aromataasi spetsiifilise inhibeerimisega.

Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. See seondub konkureerivalt ensüümi alaühiku
tsütokroom P450 heemiga ja inhibeerib sellega ensüüm aromataasi, mis põhjustab östrogeenide
biosünteesi vähenemist kõigis kudedes, kus see esineb.

Tervetel postmenopausis naistel pärsivad ühekordsed 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annused
östrooni ja östradiooli sisaldust seerumis võrreldes algtasemega vastavalt 75…78% ja 78% võrra.
Maksimaalne supressioon saavutatakse 48…78 tunniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel pärsivad ööpäevased annused 0,1…5 mg
kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni
algtasemega võrreldes 75…95% võrra. Annuste puhul 0,5 mg ja rohkem ei ole paljud östrooni ja
östroonsulfaadi tasemed testides määratavad, mis näitab, et nende annuste kasutamisel saavutatakse
suurem östrogeeni supressioon. Kõigil patsientidel säilis östrogeeni supressioon kogu ravi ajal.

Letrosool inhibeerib aromataasi aktiivsust kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste steroidogeneesi
pärssimist ei ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, keda raviti annustega 0,1…5 mg letrosooli
ööpäevas ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17-
hüdroksüprogesterooni ja AKTH plasmakontsentratsioonis või plasma reniini aktiivsuses. Pärast
6…12 nädalat kestnud ravi ööpäevaste annustega 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg läbi
viidud AKTH stimulatsiooni test ei näidanud mingit aldosterooni või kortisooli produktsiooni
vähenemist. Seega ei ole glükokortikoidi ja mineralokortikoidi täiendav manustamine vajalik.

Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androgeenide (androstendioon ja
testosteroon) plasmakontsentratsioonis pärast ühekordsete 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annuste
manustamist ning postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androstendiooni
plasmakontsentratsioonis pärast ravi ööpäevaste annustega 0,1…5 mg, mis viitab sellele, et

östrogeenide biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide prekursorite kumuleerumist. Letrosooli
saanud patsientidel ei muutu LH ja FSH tase plasmas, samuti ei muutu kilpnäärme funktsioon, nagu
on näidatud TSH, T4 ja T3 tagasihaarde testides.

Adjuvantravi
Uuring BIG 1-98
BIG 1-98 oli mitmekeskuseline topeltpime kliiniline uuring, kus 8000 postmenopausis
hormoonretseptor-positiivse varase rinnavähiga naist randomiseeriti ühte järgnevatest ravirühmadest:

A. tamoksifeen 5 aastat; B. letrosool 5 aastat; C. tamoksifeen 2 aastat, millele järgnes letrosool
3 aastat; D. letrosool 2 aastat, millele järgnes tamoksifeen 3 aastat.

Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (disease-free survival, DFS) ning teisesed tõhususe
tulemusnäitajad olid aeg kaugmetastaasideni (time to distant metastasis, TDM), kaugmetastaaside
vaba elulemus (distant disease-free survival, DDFS), üldine elulemus (overall survival, OS),
süsteemne haigusvaba elulemus (systemic disease-free survival, SDFS), invasiivse kontralateraalse
rinnavähi areng ja aeg rinnavähi taastekkeni.

Tõhususe tulemused 26- ja 60-kuulise keskmise jälgimisperioodi järel
Tabelis 4 toodud andmed peegeldavad esmase tuumanalüüsi (Primary Core Analysis, PCA) tulemusi,
mis põhinevad monoteraapia ravirühmade (A ja B) ning kahe vahetusega ravirühma (C ja D)
andmetel, mis lähtusid esmalt keskmisest ravikestusest 24 kuud ja keskmisest jälgimisperioodist
26 kuud ning seejärel keskmisest ravikestusest 32 kuud ja keskmisest jälgimisperioodist 60 kuud.

Viie aasta DFS-i määr oli 84% letrosooli ja 81,4% tamoksifeeni puhul.

Tabel 4: Esmane tuumanalüüs: haigusvaba ja üldine elulemus 26-kuulise ja 60-kuulise keskmise
jälgimisperioodi järel (ITT populatsioon)

Esmane tuumanalüüs


Keskmine jälgimisaeg 26 kuud
Keskmine jälgimisaeg 60 kuud


Letrosool
Tamoksifeen
HR1
Letrosool
Tamoksifeen
HR1
N = 4003
N = 4007
(95% CI) N = 4003
N = 4007
(95% CI)
P
P
Haigusvaba
351
428
0,81
585
664
0,86
elulemus


(esmane) - (0,70;
(0,77;
seisundid
0,93)
0,96)
(protokolli
0,003
0,008
definitsioon2)
Üldine
166
192
0,86
330
374
0,87
elulemus


(teisene)
(0,70;
(0,75;
1,06)
1,01)
Surmade arv







HR = riskisuhe; CI = usaldusvahemik
1
Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimistingimuse ja kemoteraapia
kasutamisega (jah/ei)
DFS-i sündmused: lokoregionaalne taasteke, kaugmetastaasid, invasiivne kontralateraalne
rinnavähk, teisene (mitte rinna) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajata.


73-kuulise mediaanse jälgimisperioodi tulemused (ainult monoteraapia ravirühmad)
Monoteraapia ravirühmade analüüsi (Monotherapy Arms Analysis, MAA) ajakohastatud letrosooli
monoteraapia tõhusus võrreldes tamoksifeeni monoteraapiaga (adjuvantravi keskmine kestus:
5 aastat) on esitatud tabelis 5.

Tabel 5: Monoteraapia ravirühmade analüüs: haigusvaba ja üldine elulemus 73-kuulise
mediaanse jälgimisperioodi järel (ITT populatsioon)


Letrosool
Tamoksifeen
Riskisuhe1
P-väärtus
N = 2459
(95% CI)
Haigusvaba elulemuse
509
565
0,88 (0,78; 0,99)
0,03
sündmused (esmane)2
Aeg kaug-metastaasideni
257
298
0,85 (0,72; 1,00)
0,045
(teisene)
Üldine elulemus (teisene) - 303
343
0,87 (0,75; 1,02)
0,08
surmad
DFS-i tsenseeritud aegridade
509
543
0,85 (0,75; 0,96)

analüüs3
OS-i tsenseeritud aegridade
303
338
0,82 (0,70; 0,96)

analüüs3
1
Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimistingimuse ja kemoteraapia
kasutamisega (jah/ei)
DFS-i sündmused: lokoregionaalne taasteke, kaugmetastaasid, invasiivne kontralateraalne
rinnavähk, teisene (mitte rinna) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajata.
Tamoksifeeni ravirühma juhud tsenseeriti pärast selektiivset üleviimist letrosoolravile

Järelravi analüüs (Sequential Treatments Analysis, STA)
Järelravi analüüs (STA) on suunatud teisele BIG 1-98 esmasele küsimusele ehk kas tamoksifeeni ja
letrosooli järgravi on monoteraapiast tõhusam. Vahetusega ravi ei omanud olulisi erinevusi DFS, OS,
SDFS või DDFS osas monoteraapia suhtes (tabel 6).

Tabel 6: Letrosooli kui algse endokriinravimi haigusvaba elulemuse järelravi analüüs (STA
vahetusega populatsioon)


N
sündmuste
riskisuhe2
(97,5%
Cox mudel
arv1
usaldusvahemik)
P-väärtus
[letrosool] →
1460
160
0,92
(0,72; 1,17)
0,42
tamoksifeen
letrosool
1463
178




1
Protokolli definitsioon, sealhulgas teisesed mitte rinnaga seotud primaartuumorid pärast/üle
kahe aasta möödumist
Kohandatud kemoteraapia kasutamisega

Üheski STA randomiseeritud paaride võrdluses ei esinenud olulisi erinevusi DFS-i, OS-i, SDFS-i või
DDFS-i osas (tabel 7).

Tabel 7: Haigusvaba elulemuse randomiseeritud (STA-R) järelravi analüüsid (ITT STA-R
populatsioon)


letrosool →
letrosool
tamoksifeen
Patsientide arv
1540
1546
DFS-i sündmusega patsientide arv (protokolli
236
248
definitsioon)

Riskisuhe1 (99% CI)
0,96 (0,76; 1,21)

letrosool →
tamoksifeen2
tamoksifeen
Patsientide arv
1540
1548
DFS-i sündmusega patsientide arv (protokolli
236
269
definitsioon)
Riskisuhe1 (99% CI)
0,87 (0,69; 1,09)
Kohandatud kemoteraapia kasutamisega (jah/ei)
624 (40%) patsienti läks üle letrosoolravile pärast tamoksifeeni ravirühma pimendamise
lõpetamist 2005. aastal

Uuring D2407
D2407 kliiniline uuring on avatud randomiseeritud mitmekeskuseline ravimi kinnitamise järgne
ohutusuuring, mille eesmärgiks on võrrelda letrosooli ja tamoksifeeni adjuvantravi toimeid luu
mineraalsele tihedusele (bone mineral density, BMD) ja seerumi lipiidide profiilile. Kokku määrati
262 patsienti kas 5 aastat kestvale ravile letrosooliga või 2 aastat kestvale ravile tamoksifeeniga,
millele järgnes 3 aastat kestev ravi letrosooliga.

Pärast 24 kuud leiti statistiliselt oluline erinevus esmases tulemusnäitajas. Lumbaalse lülisamba
BMD (L2 L4) näitas 4,1%-list keskmist vähenemist letrosooli puhul võrreldes 0,3%-lise
-
suurenemisega tamoksifeenravi puhul.

Ühelgi esialgu normaalse BMD-ga patsiendil ei tekkinud 2-aastase ravi ajal osteoporoosi ning ainult
1 patsiendil, kellel oli algselt osteopeenia (T skoor 1,9), arenes ravi ajal osteoporoos (hinnatud
-
keskses ülevaates).

Suure puusaliigese BMD tulemused olid lumbaalse lülisamba tulemustega sarnased, kuigi mitte nii
väljendunud.

Luumurdude esinemises ei olnud ravirühmade vahel olulisi erinevusi - 15% letrosoolirühmas ja 17%
tamoksifeenirühmas.

Tamoksifeenirühmas vähenes keskmine kolesteroolisisaldus võrreldes algsisaldusega pärast
6 ravikuud 16% võrra ning selline vähenemine säilis järgnevatel visiitidel kuni 24 kuu jooksul.
Letrosoolirühmas oli kolesteroolisisaldus võrdlemisi stabiilne, andes statistiliselt olulise paremuse
tamoksifeenile igas ajapunktis.

Pikaajaline adjuvantravi (MA-17)
Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (MA-17)
randomiseeriti 5 aastaks letrosooli ja platseeborühma rohkem kui 5100 postmenopausis naist, kellel
oli diagnoositud esmane hormoonretseptor-positiivne või hormoonretseptor-teadmata rinnanäärme
kasvaja ning kes olid lõpetanud tamoksifeeni adjuvantravi (4,5 kuni 6 aastat).

Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus, mida defineeriti kui ajavahemikku randomiseerimise
ja varaseima lokoregionaalse taastekke esinemise, kaugmetastaasi või kontralateraalse rinnavähini.

Esmalt planeeritud vaheanalüüsil pärast keskmiselt 28-kuulist jälgimist (25% patsientidest jälgiti
vähemalt 38 kuud) ilmnes, et letrosool vähendas võrreldes platseeboga rinnavähi taastekke riski
oluliselt, 42% võrra (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Letrosooli eelis oli täheldatav
sõltumata lümfisõlmede seisundist. Üldises elulemuses puudus oluline erinevus: letrosool 51 surma;
platseebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19.

Esmase vaheanalüüsi tulemusel uuringut enam ei pimendatud ja see jätkus avatuna. Platseeborühma
patsientidel lubati vahetada platseebo letrosooli vastu 5 aastaks. Üle 60% sobivatest patsientidest
(pimendamise lõpetamise hetkel olid haigusvabad) nõustusid vahetama platseebo letrosooli vastu.

Lõppanalüüsis kasutati 1551 naise andmeid, kes vahetasid platseebo letrosooli vastu keskmiselt
31 kuud (vahemikus 12 kuni 106 kuud) pärast adjuvantravi lõpetamist tamoksifeeniga. Keskmine
letrosooli kasutamise kestus oli 40 kuud.

Lõppanalüüs, mis tehti keskmiselt 62-kuulise jälgimise ajal, kinnitas letrosooli rinnavähi taastekke
riski olulist vähendavat toimet.

Tabel 8: Haigusvaba ja üldine elulemus (muudetud ITT populatsioon)


Keskmine jälgimisaeg 28 kuud
Keskmine jälgimisaeg 62 kuud


Letrosool
Platseebo
HR
Letrosool
Platseebo HR
N = 2585
N = 2586
(95% CI)2 N = 2585
N = 2586
(95% CI)2
P-väärtus
P-väärtus
Haigusvaba elulemus3

Sündmused
92
155
0,58
209
286
0,75
(3,6%)
(6,0%)
(0,45;
(8,1%)
(11,1%)
(0,63;
0,76)
0,89)
0,00003

4-aastane DFS
94,4%
89,8%

94,4%
91,4%

määr
Haigusvaba elulemus, sealhulgas kõik surmapõhjused

Sündmused
122
193
0,62
344
402
0,89
(4,7%)
(7,5%)
(0,49;
(13,3%)
(15,5%)
(0,77;
0,78)
1,03)
5-aastane DFS-i
90,5%
80,8%

88,8%
86,7%

määr
Kaugmetastaasid

Sündmused
57
93
0,61
142
169
0,88
(2,2%)
(3,6%)
(0,44;
(5,5%)
(6,5%)
(0,70;
0,84)
1,10)
Üldine elulemus

Surmad
51
62
0,82
236
232
1,13
(2,0%)
(2,4%)
(0,56;
(9,1%)
(9,0%)
(0,95;
1,19)
1,36)
Surmad4



2365
1706
0,78
(9,1%)
(6,6%)
(0,64;
0,96)
HR = riskide suhe; CI = usaldusvahemik
1
2003. aastal, kui uuring muudeti avatuks, vahetas 1551 randomiseeritud platseeborühma
patsienti platseebo letrosooli vastu (60% nendest, kes olid sobilikud ehk olid haigusvabad)
keskmiselt 31 kuud pärast randomiseerimist. Siintoodud analüüs ei võta arvesse selektiivset
ristumist.
Stratifitseeritud retseptori ja lümfisõlmede seisundi ning eelneva adjuvantse kemoteraapia
alusel.
Protokolli haigusvaba elulemuse sündmuste definitsioon: lokoregionaalne taasteke,
kaugmetastaasid või kontralateraalne rinnavähk.
Uuringu analüüs, milles tsenseeriti platseeborühma vahetamise jälgimisperioodid alates
vahetuse kuupäevast (kui see toimus).
Keskmine jälgimisperiood 62 kuud.
Keskmine jälgimisperiood vahetamiseni (kui see toimus) 37 kuud.


MA-17 luude alamuuringus, kus manustati samal ajal kaltsiumi ja D-vitamiini, esines letrosooli puhul
võrreldes platseeboga suurem BMD vähenemine, lähtudes algtasemest. Ainus statistiliselt oluline
erinevus ilmnes kahel aastal suure puusaliigese BMD-s (letrosooli puhul oli keskmine vähenemine
3,8% vs. platseebo 2,0%).

MA-17 lipiidide alamuuringus ei esinenud statistiliselt olulisi erinevusi letrosooli ja platseebo toimes
kogu kolesteroolile või mis tahes lipiidide fraktsioonile.

Ajakohastatud elukvaliteedi alamuuringus ei leitud raviskeemides statistiliselt olulisi erinevusi
füüsilise või vaimse komponendi summaarsetes skoorides või SF-36 skaala mis tahes teiste alajaotuste
skoorides. MENQOL skaalal olid letrosooli ravirühma kuuluvad naised võrreldes platseeborühmaga
oluliselt rohkem häiritud (üldiselt esimesel raviaastal) östrogeeni puudusest tingitud sümptomitest -kuumahoogudest ja tupekuivusest. Mõlemas rühmas oli lihasvalu sümptomiks, mis häiris enamikku
patsientidest ning statistiliselt oluline erinevus ilmnes platseebo kasuks.

Neoadjuvantravi
Topeltpimedas kliinilises uuringus (P204) randomiseeriti 337 postmenopausis rinnavähiga patsienti
vastavalt 4 kuud 2,5 mg letrosooli või 4 kuud tamoksifeeni saanud rühmadesse. Esialgu oli kõigil
patsientidel kasvajate staadium T2-T4c, N0-2, M0, ER ja/või PgR-positiivne ning ükski neist ei
sobinud rinda säilitavale operatsioonile. Kliinilise hinnangu järgi allus letrosooli rühmas objektiivselt
ravile 55% patsientidest ja tamoksifeenirühmas 36% (p < 0,001). Seda hinnangut kinnitati
ultraheliuuringuga (letrosool 35% vs. tamoksifeen 25%, p = 0,04) ja mammograafiga (letrosool 34%
vs. tamoksifeen 16%, p < 0,001). See võimaldas statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest
letrosooli rühmas võrreldes tamoksifeenirühmaga teha rinda säilitav operatsioon (45% vs. 35%,
p = 0,02). Nelja kuu jooksul enne operatsiooni esines kliinilise hindamise alusel haiguse progressioon
12% patsientidest letrosooli rühmas ja 17% tamoksifeenirühmas.

Esimese rea ravi
2,5 mg letrosooli ja 20 mg tamoksifeeni efektiivsust esimese rea ravina kaugelearenenud
rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises
uuringus. Letrosool oli 907-l naisel tamoksifeenist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse
progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni
ja kliiniline kasu.

Tulemused on kokku võetud tabelis 9.

Tabel 9: Tulemused keskmiselt 32 kuud kestnud jälgimisel
Muutuja
Statistika
Letrosool
Tamoksifeen
n=453
n=454
Aeg progresseerumiseni
Keskmine
9,4 kuud
6,0 kuud

(95% CI keskmiselt)
(8,9; 11,6 kuud)
(5,4; 6,3 kuud)

Riski suhe (HR)
0,72

(95% CI HR osas)
(0,62; 0,83)

P
<0,0001
Objektiivne vastuse määr CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
(ORR)

(95% CI määra osas)
(28; 36%)
(17; 25%)

Võimaluste suhe
1,78

(95% CI võimaluste
(1,32; 2,40)
suhte osas)

P
0,0002

Letrosooli kasutamisel oli aeg progressioonini märkimisväärselt pikem ja vastuse määr
märkimisväärselt kõrgem sõltumata sellest, kas patsient oli saanud antiöstrogeenset adjuvantravi või

mitte. Aeg progressioonini oli letrosooliga oluliselt pikem ega sõltunud haiguse domineeriva kolde
asukohast. Keskmine aeg progressioonini oli pehmete kudede haigusega patsientidel letrosooli korral
12,1 kuud ja tamoksifeeni korral 6,4 kuud ning vistseraalsete metastaasidega patsientidel letrosooli
korral keskmiselt 8,3 kuud ja tamoksifeeni korral 4,6 kuud.

Uuringu ülesehitus võimaldas patsientidel haiguse progresseerumisel vahetada ravi või lõpetada
uuringus osalemine. Ligikaudu 50% patsientidest läksid üle vastas-ravigruppi ja üleminek oli peaaegu
lõpetatud 36 kuu jooksul. Keskmine aeg üleminekuni oli 17 kuud (lülitumisel letrosoolilt
tamoksifeenile) ja 13 kuud (lülitumisel tamoksifeenilt letrosoolile).

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esimese rea ravi letrosooliga viis keskmise elulemuseni 34 kuud
võrreldes 30 kuuga tamoksifeen-ravi korral (logaritmilise järguga test P=0,53, mitteoluline).
Letrosooli eelise puudumist üldises elulemuses saab selgitada võimalusega vahetada ravi uuringu
käigus.

Teise rea ravi
Kahe letrosooli annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeen-ravi saanud
kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naisel võrreldi kahes hästi kontrollitud
kliinilises uuringus vastavalt megestroolatsetaadiga ja aminoglutetimiidiga.

Aeg haiguse progresseerumiseni ei erinenud märkimisväärselt 2,5 mg letrosooli ja
megestroolatsetaadi gruppides (P=0,07). Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus 2,5 mg letrosooli
statistiliselt oluliselt efektiivsemaks selliste näitajate osas nagu üldine objektiivne tuumori vastuse
määr (24% vs 16%, P=0,04) ja aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,04). Üldine elulemus ei erinenud
kahes grupis märkimisväärselt (P=0,2).

Teises uuringus ei olnud 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi vastuse määrad märkimisväärselt
erinevad (P=0,06). 2,5 mg letrosooli annus oli aminoglutetimiidist statistiliselt parem selliste näitajate
osas nagu aeg haiguse progresseerumiseni (P=0,008), aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,003) ja üldine
elulemus (P=0,002).

Meeste rinnavähk
Letrosooli kasutamist meeste rinnavähi puhul ei ole uuritud.

Imendumine
Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus 99,9%). Toit
vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine tmax tühja kõhuga on 1 tund vs täis kõhuga 2 tundi;
keskmine Cmax tühja kõhuga 129±20,3 nmol/l vs täis kõhuga 98,7±18,6 nmol/l), kuid imendumise
ulatus (AUC) ei muutu. Toidu vähest mõju imendumise kiirusele ei loeta kliiniliselt oluliseks ja
seetõttu võib letrosooli manustada sõltumata toidukordadest.

Jaotumine
Letrosool seondub plasmavalkudega ligikaudu 60% ulatuses, peamiselt albumiiniga (55%).
Erütrotsüütides on letrosooli kontsentratsioon ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg
14C-märgistatud letrosooli manustamist moodustas ligikaudu 82% plasma radioaktiivsusest
muutumatu letrosool. Seetõttu on metaboliitide süsteemne ekspositsioon madal. Letrosool jaotub
kiiresti ja ulatuslikult kudedesse. Püsikontsentratsiooni tingimustes on selle näiline jaotusruumala
ligikaudu 1,87±0,47 l/kg.

Biotransformatsioon
Letrosooli peamine eliminatsioonitee on metaboolne kliirens farmakoloogiliselt inaktiivseks
karbinool-metaboliidiks(CLm=2,1 l/h), mis on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga
(ligikaudu 90 l/h). On leitud, et letrosooli konverteerivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450
isoensüümid 3A4 ja 2A6. Ainult väikest osa letrosooli eliminatsioonis omavad identifitseerimata

metaboliitide teke ning otsene eliminatsioon uriini ja roojaga. 2 nädala jooksul pärast 2,5 mg 14C-
märgistatud letrosooli manustamist tervetele postmenopausis vabatahtlikele oli uriinis määratav
88,2±7,6% radioaktiivsusest ja väljaheites 3,8±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas
uriinist määratud radioaktiivsusest vähemalt 75% (84,7±7,8% annusest) karbinool-metaboliidi
glükuroniid, ligikaudu 9% kaks identifitseerimata metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosooli.

Näiline lõplik plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 2 päeva. 2,5 mg letrosooli manustamisel ööpäevas
saavutatakse püsikontsentratsioon 2…6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni
tingimustes on ligikaudu 7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg annuse manustamist, seejuures
on see 1,5…2 korda suurem, kui võiks oodata kontsentratsiooni järgi, mis on mõõdetud pärast
ühekordset manustamist. See viitab letrosooli kergele mittelineaarsele farmakokineetikale letrosooli
annuse 2,5 mg ööpäevas manustamisel. Kuna püsikontsentratsioon püsib aja jooksul, võib järeldada,
et ohtu letrosooli kumuleerumiseks ei esine.

Patsientide erirühmad
Eakad
Vanusel puudus mõju letrosooli farmakokineetikale.

Neerukahjustus
Uuringus 19 erineva neerufunktsiooniga vabatahtlikuga (24 h kreatiniini kliirens 9…116 ml/min) ei
ilmnenud mingit toimet letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordse 2,5 mg annuse manustamist.

Maksakahjustus
Sarnases uuringus erineva maksafunktsiooniga isikutega oli mõõduka maksakahjustusega
vabatahtlikel (Child-Pugh B) keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga
isikutel, kuid see jäi siiski samadesse piiridesse kui ilma maksafunktsiooni kahjustuseta isikutel.
Uuringus, kus võrreldi ühekordse letrosooli annuse farmakokineetikat kaheksal maksatsirroosiga ja
raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) meessoost isikul ja tervetel vabatahtlikel (n=8), suurenesid
AUC ja t1/2 väärtused vastavalt 95% ja 187% võrra. Seega, letrosooli tuleb manustada ettevaatusega
raske maksakahjustusega patsientidele pärast iga patsiendi riski ja kasu suhte hindamist.

Mitmed standardsetel loomaliikidel läbi viidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud
süsteemset toksilisust või toksilisust märklaudelundile.

Letrosooli annuste juures kuni 2000 mg/kg täheldati närilistel vähest akuutset toksilisust. Annus
100 mg/kg põhjustas koertel mõõdukaid toksilisuse nähtusid.

Kuni 12 kuud kestnud korduva annusega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati peamiselt
ravimi farmakoloogilisest toimest tulenevaid nähtusid. Kõrvaltoimeid mitte põhjustav annuse piir oli
mõlemal loomaliigil 0,3 mg/kg.

Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes letrosooli mutageense potentsiaali kohta ei leitud mingeid märke
genotoksilisusest.

104-nädalases kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel rottidel raviga seotud tuumoreid.
Emastel rottidel täheldati letrosooli kõikide annuste korral healoomuliste ja pahaloomuliste
rinnanäärmekasvajate esinemissageduse vähenemist.

Letrosooli kliiniliselt olulistes annustes suukaudsel manustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele
täheldati embrüotoksilisust ning fetotoksilisust. Elusate loodetega rottidel leiti loote väärarengute
hulga mõningast suurenemist, sealhulgas kuplikujuline pea ja liitunud kaela- / keskmised selgroolülid.
Loote väärarengute suurenemist küülikutel ei täheldatud. Ei ole selge, kas see oli kaudselt seotud
letrosooli farmakoloogiliste omadustega (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või oli see ravimi
otsene toime (vt lõigud 4.3 ja 4.6).


Prekliinilised tähelepanekud piirnevad vaid tunnustatud farmakoloogilise toimega, mis on ainus
inimese jaoks oluline ohutusalane järeldus loomkatsetest.

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalliline tselluloos (E460)
Preželatiniseeritud maisitärklis
Naatriumtärklisglükolaat
Magneesiumstearaat (E572)
Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Tableti kate
Makrogool (PEG 8000)
Talk (E553b)
Hüpromelloos (E464)
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E172)

Ei kohaldata.

2 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

PVC/alumiinium blistrid.
Pakendi suurused: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 või 100 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.