LEKOKLAR 125MG/5ML

Järgmiste klaritromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonide raviks
lastel:
- alumiste hingamisteede infektsioonid, näiteks pneumoonia;
- ülemiste hingamisteede infektsioonid, näiteks farüngiit, sinuiit;
- kerged kuni mõõduka raskusastmega naha ja pehmete kudede infektsioonid;
- äge keskkõrvapõletik.
Arvestada tuleb kohalikke ametlikke antibakteriaalse ravi juhtnööre.

Annustamine

Lekoklar 125mg/5ml ja Lekoklar 250mg/5ml suukaudse suspensiooni soovitatavad ööpäevased
annused lastele on esitatud alljärgnevas tabelis ja annustamine põhineb skeemil, mille kohaselt
ravimit manustatakse 7,5 mg/kg kaks korda päevas. Raskete infektsioonide raviks on kasutatud
annuseid kuni 500 mg kaks korda ööpäevas.

Ravi kestab tavaliselt 5 kuni 10 päeva, sõltuvalt haigustekitajast ja haiguse raskusest.

Lekoklar 125 mg /5 ml, suukaudse suspensiooni annustamine lastele vastavalt nende
kehakaalule (kg)

Keha-
Ligi-
Klaritromütsiini
Pipetiga manustatava 125
5 ml lusikatäite
kaal
kaudne
annus mg-des
mg/5 ml peroraalse
hulk kaks korda
(kg)*
vanus
manustamiseks kaks
suspensiooni annus ml-tes
päevas
aastates
korda päevas
manustamiseks kaks korda
manustamiseks
päevas**
8 - 11
1 - 2
62,5
2,5
½
12 - 19
3 - 6
125
5,0
20 - 29
7 - 9
187,5
7,5
1½
30 - 40
10 - 12
250
10
*< 8 kg kehakaaluga lastele tuleb ravimit manustada vastavalt kehakaalule (ligikaudu 7,5
mg/kg kaks korda päevas).
**Pudeliga on kaasas pipetina kasutatav gradueeritud süstal (vt lõik 6.5 ja 6.6),juhuks,
kui õige annuse manustamiseks tuleb lusikatäit jagada. Selle abil saab manustada
täpsemaid annuseid kui 5 ml lusikaga (pudeliga kaasas).

Lekoklar 250 mg /5 ml, suukaudse suspensiooni annustamine lastele vastavalt nende
kehakaalule (kg)

Keha-
Ligi-
Klaritromütsiini
Pipetiga manustatava
5 ml lusikatäite
kaal
kaudne
annus mg-des
250mg/5 ml peroraalse
hulk kaks korda
(kg)*
vanus
manustamiseks kaks
suspensiooni annus ml-tes
päevas
aastates
korda päevas
manustamiseks kaks korda
manustamiseks
päevas***
8 - 11
1 - 2
62,5
1,25
¼ **
12 - 19
3 - 6
125
2,5
½
20 - 29
7 - 9
187,5
3,75**
¾ **
30 - 40
10 - 12
250
5,0
*< 8 kg kehakaaluga lastele tuleb ravimit manustada vastavalt kehakaalule (ligikaudu 7,5
mg/kg kaks korda päevas).
**et vältida veerand teelusikatäite kaupa mõõtmist, on soovitatav nendes kaaluvahemikes
kasutada 125 mg/ 5ml suukaudset suspensiooni (täpsemat teavet saate 125 mg/ 5ml
suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest).
***Pudeliga on kaasas pipetina kasutatav gradueeritud süstal (vt lõik 6.5 ja 6.6),juhuks,
kui õige annuse manustamiseks tuleb lusikatäit jagada. Selle abil saab manustada
täpsemaid annuseid kui 5 ml lusikaga (pudeliga kaasas).

Neeru- ja maksapuudulikkus
Raske maksa- või neerupuudulikkusega pediaatrilistele patsientidele ei tohi klaritromütsiini
manustada. Kergema raskusastme maksa- või neerupuudulikkusega lastele tuleb klaritromütsiini
manustada ettevaatlikult.

Manustamisviis
Lekoklar suukaudset suspensiooni manustatakse sõltumata söögiaegadest, sest toit ei mõjuta
selle biosaadavust.
Lekoklar suukaudset suspensiooni manustatakse kaks korda päevas, lähtudes eespool toodud
tabeli soovitustest. Ravimit tuleb manustada 12-tunniste vahedega.

• Ülitundlikkus klaritromütsiini, teiste makroliidide või asaliid-tüüpi
antibakteriaalsete ravimite suhtes või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

• Tungaltera alkaloide tarvitavad patsiendid.

• Tsisapriidi, pimosiidi, astemisooli või terfenadiini võtvad patsiendid. Samaaegset
klaritromütsiinravi saavatel patsientidel on täheldatud tsisapriidi, pimosiidi ja
terfenadiini sisalduse tõusu vereplasmas. See võib põhjustada QT-intervalli
pikenemist ja südame rütmihäireid, sealhulgas ventrikulaarset tahhükardiat,
vatsakeste fibrillatsiooni ja torsade de pointes’ tüüpi rütmihäiret. Sarnast toimet
on täheldatud ka samaaegse astemisooli ja teiste makroliidide kasutamise korral.

• Kui patsiendil on kaasasündinud või dokumenteeritud omandatud QT-aja
pikenemine; ja hüpokaleemiaga patsiendid (QT-aeg võib pikeneda).

Klaritromütsiin eritub peamiselt maksa ja neerude kaudu. Seda antibiootikumi ei tohi manustada
maksa- või neerupuudulikkusega pediaatrilistele patsientidele. Kergema raskusastmega maksa-või neerupuudulikkusega lastele tuleb klaritromütsiini manustada ettevaatusega.

Kui patsient on ülitundlik linkoosamiidi tüüpi antibiootikumide (nt linkomütsiin, klindamütsiin)
suhtes, võib ülitundlikkus tekkida ka klaritromütsiini suhtes. Seetõttu tuleb neil juhtudel
klaritromütsiini manustada ettevaatlikult.

Pikaajaline või korduv klaritromütsiini kasutamine võib põhjustada ravimile mitte-tundlike
bakterite või seente vohamist. Superinfektsiooni ilmnemise korral tuleb klaritromütsiinravi
katkestada.

Laia toimespektriga antibiootikumide kasutamisega seoses on täheldatud pseudomembranoosse
koliidi teket. Seetõttu on oluline pidada muuhulgas silmas ka seda diagnoosi, kui patsiendil tekib
klaritromütsiinravi ajal või selle järgselt raske kõhulahtisus.

Klaritromütsiin võib pikendada QT-aega ja on seetõttu vastunäidustatud hüpokaleemia,
kaasasündinud või omandatud QT-aja pikenemise ja lõigus 4.3 loetletud ravimite võtmise korral.
Klaritromütsiini tuleb ettevaatlikult manustada koronaarhaigusega patsientidele või isikutele,
kellel on anamneesis ventrikulaarsed rütmihäired, raske südamepuudulikkus, hüpomagneseemia
või bradükardia (< 50 x’) või kui patsient võtab samaaegselt teisi QT-aega pikendava toimega
ravimeid, va lõigus 4.3 loetletud ravimid (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiini tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kes saavad raviks CYP3A4
indutseerijaid (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiin on CYP3A4 inhibiitor. Ravimeid, mida metaboliseeritakse valdavalt nimetatud
ensüümi poolt, tuleb kasutada vaid selgete näidustuste olemasolul (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiin inhibeerib mõningate HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite metabolismi, mille
tagajärjel võib nimetatud ravimite kontsentratsioon vereplasmas suureneda (vt lõik 4.5).

Sarnaselt teistele makroliididele võib klaritromütsiin põhjustada myasthenia gravis’e ägenemist
või süvenemist.

5 ml Lekoklar suukaudset suspensiooni sisaldab keskmiselt 3 g sahharoosi. Patsiendid, kes
põevad harvaesinevaid pärilikke haigusi nagu fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi
malabsorptsiooni sündroom või sukraasi-isomaltaasi puudulikkus, ei tohi antud ravimit kasutada.

5 ml Lekoklar suukaudset suspensiooni sisaldab ka ligikaudu 20 mg aspartaami, mis on
fenüülalaniini lähteaineks. Suspensiooni ei tohi manustada fenüülketonuuriaga lastele.

Teiste ravimite mõju Lekoklar suukaudsele suspensioonile
Klaritromütsiini metaboliseerib ensüüm CYP3A4. Seetõttu võivad nimetatud ensüümi
inhibeerijad pärssida ka klaritromütsiini metabolismi, mille tagajärjel selle sisaldus vereplasmas
suureneb.

On näidatud, et ritonaviir (200 mg kolm korda päevas) pärsib klaritromütsiini (500 mg kaks korda
päevas) metabolismi, suurendades Cmax, Cmin ja AUC väärtusi vastavalt 31, 182 ja 77 %. Aktiivse
14-OH-hüdroksümetaboliidi teke oli peaaegu täielikult pärsitud. Normaalse neerutalitluse korral
ei pea klaritromütsiini annust üldjuhul vähendama, kuid selle ööpäevane annus ei tohi ületada 1 g.
Neerukahjustusega patsientide puhul tuleb mõelda annuse vähendamisele. Patsientidel, kelle
kreatiniini kliirens on 30...60 ml/min, tuleks klaritromütsiini annust vähendada 50% ja
patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <30 ml/min, tuleks klaritromütsiini annust vähendada
75%.

CYP3A4 indutseerivad ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, karbamasepiin,
fenobarbitaal, naistepuna) võivad indutseerida klaritromütsiini metabolismi. Selle tagajärjel võib
klaritromütsiini sisaldus jääda alla terapeutilise taseme, mis vähendab ravitoimet. Võib tekkida
vajadus klaritromütsiini annust suurendada ja hoolikalt jälgida ravi tõhusust ja ohutust. Peale selle
võib vajalikuks osutuda CYP3A4 indutseerija plasmakontsentratsiooni jälgimine, mis võib
CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu olla suurenenud (vt ka manustatava CYP3A4 indutseerija ravimi
omaduste kokkuvõtet).
Rifabutiini ja klaritromütsiini üheaegse manustamise tagajärjel rifabutiini kontsentratsioon
vereplasmas suurenes ja klaritromütsiini kontsentratsioon vähenes, suurendades uveiidi riski.

Klaritromütsiini manustamisel koos CYP3A4 indutseerija efavirensiga täheldati klaritromütsiini
AUC vähenemist 39% ja aktiivse 14-OH-hüdroksümetaboliidi AUC suurenemist 34%.

Omeprasool ja ranitidiin
Vaatamata sellele, et omeprasooli ja klaritromütsiini üheaegse manustamise korral võivad nende
kontsentratsioonid vereplasmas suureneda, ei ole annuse kohandamine vajalik. Soovitatud
annuseid kasutades ei teki kliiniliselt olulisi koostoimeid klaritromütsiini ja lansoprasooli vahel.
Klaritromütsiini plasmakontsentratsioon võib suureneda ka siis, kui samaaegselt kasutatakse
antatsiide või ranitidiini. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lekoklar suukaudse suspensiooni mõju teistele ravimitele
Klaritromütsiin on metaboliseeriva ensüümi CYP3A4 ja transportvalgu glükoproteiin P inhibiitor.
Inhibeeriva toime ulatust on eri CYP3A4 substraatide puhul raske oletada. Sellest tulenevalt ei
tohi klaritromütsiini kasutada koos teiste CYP3A4 substraadiks olevate ravimitega, välja arvatud
juhul, kui CYP3A4 substraadi plasmakontsentratsiooni, terapeutilist toimet või kõrvaltoimeid
saab täpselt jälgida. Klaritromütsiin-ravi ajal võib osutuda vajalikuks CYP3A4 substraadiks
olevate ravimite annuse vähendamine või nendega ravi katkestamine.

Vasokonstriktoorse toimega tungaltera preparaadid (nt dihüdroergotamin, ergotamiin)
Tungaltera alkaloidide ja makroliidide üheaegse kasutamise korral on täheldatud
tungalteramürgistuse (ergotismi) teket, sest tungaltera alkaloidide plasmakontsentratsioon
suureneb. Nende ravimite kombineerimine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

QT-aega pikendava toimega ravimid
Klaritroütsiin pärsib tsisapriidi ja terfenadiini metabolismi, suurendades terfenadiini
plasmakontsentratsiooni 2 kuni 3 korda. Seda on seostatud QT-aja pikenemise ja südame
rütmihäirete, muuhulgas ventrikulaarse tahhükardia,vatsakeste fibrillatsiooni ja torsades de
pointes’ tüüpi rütmihäire tekkega. Samalaadseid sümptomeid on täheldatud ka patsientidel, kes on
samaaegselt saanud pimosiidi ja klaritromütsiini. Klaritromütsiini üheaegne manustamine koos
terfenadiini, tsisapriidi või pimosiidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Torsades de pointes’ tüüpi rütmihäiret on kirjeldatud ka patsientidel, kellele on samaaegselt
klaritromütsiiniga manustatud kinidiini või disopüramiidi. Seetõttu tuleks antud kombinatsioone
vältida või jälgida hoolikalt kinidiini või disopüramiidi plasmakontsentratsioone, et oleks
võimalik annust kohandada.
Klaritromütsiini tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kes saavad teisi QT-aega pikendava
toimega ravimeid (vt lõik 4.4).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid
Klaritromütsiin pärsib mõningate HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite metabolismi, mille
tulemusel nende ravimite kontsentratsioon vereplasmas suureneb. Klaritromütsiini ja lovastatiini
või simvastatiini samaaegse kasutamise korral on harvadel juhtudel täheldatud rabdomüolüüsi
seoses HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite plasmakontsentratsioonide suurenemisega.
Klaritromütsiin võib omada sarnaseid koostoimeid ka atorvastatiiniga. Nimetatud HMG-CoA
reduktaasi inhibiitorite ja klaritromütsiini samaaegse manustamise korral tuleb patsiente hoolikalt
jälgida müopaatia vaevuste ja sümptomite suhtes.

Bensodiasepiinid
Midasolaami manustamisel koos klaritromütsiini tablettidega (250 mg kaks korda päevas)
suurenes midasolaami AUC pärast midasolaami veenisisest manustamist 2,7 korda ja pärast
suukaudset manustamist 7 korda. Tuleks vältida samaaegset klaritromütsiini ja midasolaami
suukaudset manustamist. Kui intravenoosset midasolaami manustatakse samaaegselt
klaritromütsiiniga, tuleks patsienti hoolikalt jälgida, et vajadusel annust kohandada. Samu
ettevaatusabinõusid tuleks arvestada ka teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate
bensodiasepiinide (eriti triasolaami ja alprasolaami) kasutamise korral. Klaritromütsiini ja
CYP3A4 vahendusel mittemetaboliseeritavate bensodiasepiinide (temasepaam, nitrasepaam,
lorasepaam) vahelised koostoimed on vähetõenäolised.

Tsüklosporiin, takroliimus ja siroliimus
Klaritromütsiini suukaudse manustamise korral koos tsüklosporiini või takroliimusega on nii
tsüklosporiini kui takroliimuse Cmin suurenenud enam kui kaks korda. Sarnaseid toimeid
eeldatakse ka siroliimuse puhul. Kui klaritromütsiinravi alustatakse patsientidel, kes saavad juba
ühte nimetatud immunosupressiivsetest ainetest, tuleb hoolikalt jälgida tsüklosporiini,
takroliimuse või siroliimuse kontsentratsioone vereplasmas ning vastavalt vajadusele annust
vähendada. Neil patsientidel tuleb klaritromütsiinravi lõpetamise korral uuesti kontrollida
tsüklosporiini, takroliimuse või siroliimuse kontsentratsioone vereplasmas, et vajadusel annust
kohandada.

Digoksiin ja teised toimeained, mida transporditakse glükoproteiin P abil
Klaritromütsiin on transportvalgu glükoproteiin P (Pgp) tugev inhibiitor. See võib põhjustada
antud mehhanismi abil transporditavate toimeainete plasmakontsentratsioonide suurenemist ning
võib suurendada nende jaotumist organites, kus Pgp toimib barjäärina (näiteks KNS). Digoksiini
manustamisel koos klaritromütsiiniga võib digoksiini kontsentratsioon suureneda, ravi alustamise
ja lõpetamise korral klaritromütsiiniga tuleks jälgida plasmakontsentratsioone, sest vajalik võib
olla annust kohandada.

Varfariin
Varfariini saavatel patsientidel võib klaritromütsiini kasutamise tagajärjel varfariini toime
tugevneda. Neil patsientidel tuleb sagedasti kontrollida protrombiini aega.

Teofülliin
Kui klaritromütsiini manustada teofülliinravi saavatele patsientidele, võib suureneda teofülliini
kontsentratsioon vereseerumis ning teofülliini võimalik toksilisus.

Zidovudiin
Kui täisealistele HIV-positiivsetele patsientidele manustada samaaegselt suu kaudu
klaritromütsiini ja zidovudiini, võib zidovudiini tasakaalukontsentratsioon väheneda. Seda on
võimalik vältida manustades klaritromütsiini ja zidovudiini 1…2-tunnise vahega. Sellist
koostoimet ei ole täheldatud laste puhul.

Rasedus ja imetamine

Rasedus
Andmetest klaritromütsiini kasutamise kohta enam kui 200 raseduse esimese trimestri jooksul ei
ole ilmnenud selgeid tõendeid ravimi loodet või vastsündinut kahjustava toime kohta. Andmed
väikese hulga naiste kohta, kes puutusid ravimiga kokku esimesel trimestril viitavad võimalikule
abordiriski suurenemisele. Praeguseks puuduvad teised asjakohased epidemioloogilised andmed.
Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt 5.3). Võimalik risk inimesele
ei ole teada. Klaritromütsiini ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik .

Imetamine
Klaritromütsiin ja selle aktiivne metaboliit eritub rinnapiimaga. Sellest tulenevalt võivad rinnaga
toidetaval lapsel tekkida kõhulahtisus ja limaskestade seeninfektsioonid ning võib tekkida vajadus
rinnaga toitmine lõpetada. Ei tohi unustada sensibiliseerumise võimalust. Ema ravist saadavat
kasu tuleb võrrelda võimalike ohtudega lapsele.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ravimi mõju kohta autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Nende toimingute sooritamise ajal tuleb arvestada pearingluse, vertiigo, segasuse ja
desorienteerituse (vt lõik 4.8) tekkevõimalusega.

Klaritromütsiini tablette võtvatel täiskasvanutel on kõige sagedamini registreeritud järgmisi
kõrvaltoimeid: kõhulahtisus (3%), iiveldus (3%), maitsetundlikkuse muutused (3%), düspepsia
(3%), kõhuvalu/ebamugavustunne kõhus (2%) ning peavalu (2%).

Käesolevas lõigus on kõrvaltoimed määratletud järgnevalt:
väga sage (>1/10), sage (>1/100, <1/10), aeg-ajalt (>1/1000, <1/100), harv (>1/10000, <1/1000),
väga harv (<1/10,000) sealhulgas üksikjuhud.

Infektsioonid ja infestatsioonid
Sage: suu kandidoos
Sarnaselt teistele antibiootikumidele võib pikaajaline kasutamine põhjustada sellele mittetundlike
organismide vohamist.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt: leukotsüütide hulga vähenemine.
Väga harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt: allergilised reaktsioonid alates urtikaariast ja kergest nahalööbest kuni anafülaksiani.

Psühhiaatrilised häired
Väga harv: ärevus, unetus, hallutsinatsioonid, psühhoos, desorienteeritus, depersonalisatsioon,
luupainajaid ja segasus.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu, lõhnatundlikkuse häired.
Väga harva: pearinglus, vertiigo, paresteesiad, krambid.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Harv: tinnitus.
Väga harv: mööduv kuulmise kadu.

Südame häired
Väga harv: QT-aja pikenemine, ventrikulaarne tahhükardia ja Torsade de Pointes’ tüüpi
rütmihäired.

Seedetrakti häired
Sage: iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu, düspepsia, stomatiit, glossiit, hammaste ja
keele värvuse mööduvad muutused ning maitsetundlikkuse muutused, nt metalli maitse või kibe
maitse.
Väga harv: pankreatiit. Klaritromütsiini tarvitamisel on väga harva registreeritud
pseudomembranoosset koliiti, mille raskusaste võib ulatuda kergest kuni eluohtlikuni.

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: maksafunktsiooni häired, mis on tavaliselt mööduvad ning pöörduvad, hepatiit ja
kolestaas koos ikterusega või ilma.
Väga harv: registreeritud on eluohtlikku maksapuudulikkust eriti nende patsientide puhul, kellel
oli anamneesis eelnev maksahaigus või kes tarvitasid teisi hepatotoksilisi ravimeid.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harv: Stevens-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermise nekrolüüs.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Aeg-ajalt: artralgia, müalgia.

Neerude ja kuseteede häired
Väga harv: interstitsiaalne nefriit, neerupuudulikkus.

Uuringud
Sage: kõrgenenud uurea sisaldus veres
Aeg-ajalt: protrombiiniaja pikenemine, seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine,
maksafunktsiooni näitajate muutused (transaminaaside aktiivsuse suurenemine).
Väga harv: on täheldatud hüpoglükeemiat, eriti pärast samaaegset manustamist koos
diabeedivastate ravimite ja insuliiniga.

Vastavalt registreeritud andmetele võivad klaritromütsiini suurte annuste sissevõtmise korral
tekkida seedetrakti sümptomid. Ühel patsiendil, kellel oli anamneesis bipolaarne häire, ilmnesid 8
g klaritromütsiini sissevõtmisel vaimsed häired, paranoiline käitumine, hüpokaleemia ja
hüpokseemia. Üleannustamisega seotud reaktsioonide raviks tuleks teha maoloputus ning
rakendada üldtoetavat ravi. Sarnaselt teistele makroliididele ei tohiks hemodialüüs ega
peritoneaaldialüüs klaritromütsiini sisaldust vereseerumis oluliselt mõjutada.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: makroliidid
ATC-kood: J01FA09

Üldised omadused

Toimemehhanism
Klaritromütsiin on poolsünteetiline erütromütsiin A derivaat. Klaritromütsiini antibakteriaalne
toime põhineb tema seondumisel tundlike bakterite ribosoomi 50S alaühikuga, mille tulemusena
pärsitakse valkude sünteesi. Inimorganismis esmase passaaži käigus moodustuv klaritromütsiini
14-hüdroksümetaboliit on samuti antimikroobse toimega. Selle metaboliidi minimaalne inhibeeriv
kontsentratsioon (MIC) on lähteühendi MIC-ga võrdne või sellest kaks korda suurem, välja
arvatud H. influenzae suhtes, mil 14-hüdroksümetaboliit on kaks korda aktiivsem kui lähteühend.

Resistentsuse kujunemise mehhanismid
Gram-positiivsete mikroorganismide resistentsus makroliidide suhtes on tavaliselt seotud
antibiootikumi seondumiskoha kahjustumisega. MLSB tüüpi resistentsus on vahendatud erinevate
omandatud geenidega (erm perekond), mis kodeerivad metülaase, mille toime on suunatud
ribosomaalse RNA 23S keskme peptidüültransferaasi vastu. Seda tüüpi resistentsus võib olla
primaarne või indutseeritud teatud makroliidide eksponeerimisest stafülokokkidele ning on
samuti indutseeritav streptokokkide puhul. Metüleerimine takistab antibakteriaalse aine
seondumist ribosoomile ning suurendab ristresistentsust makroliidide (kõigi makroliidide, kui
resistentsus on primaarne), linkoosamiidide ja B-tüüpi streptogramiinide, kuid mitte A-tüüpi
streptogramiinide suhtes. Harvemate resistentsuse tekkemehhanismide hulka kuuluvad
antimikroobse toime vähenemine inaktiveerivate ensüümide (nt esteraaside) toimel ning
antibiootikumi aktiivne väljaviimine bakteritest.
Gram-negatiivsed mikroorganismid võivad olla makroliidide suhtes primaarselt resistentsed, sest
makroliidid ei ole võimelised nende välimist rakumembraani efektiivselt läbistama. Parema
penetratsioonivõimega makroliidid võivad toimida ka mõnedesse gram-negatiivsetesse
mikroorganismidesse.

Gram-negatiivsed mikroobid võivad produtseerida ka ribosomaalset metülaasi või makroliide
inaktiveerivaid ensüüme.

Lävikontsentratsioonid
Tundlike (T) ja resistentsete (R) mikroorganismide eristamiseks on esitatud järgmised MIC
lävikontsentratsioonide väärtused:

BSAC soovitused:
Stafülokokid, streptokokid ja M. catarrhalis: T: ≤0,5 mg/l, R: ≥1,0 mg/l.
H. influenzae: T: ≤0,5 mg/l, R: ≥32,0 mg/l.

NCCLS soovitused:
Stafülokokid: T: ≤2,0 mg/l, R: ≥8,0 mg/l.
Streptokokid: T: ≤0,25 mg/l, R: ≥1,0 mg/l.
H. influenzae: T: ≤8,0 mg/l, R: ≥32,0 mg/l.

Tundlikkus

Eri liikide omandatud resistentsuse sagedus võib geograafiliselt ja aja jooksul varieeruda ning
soovitatav on jälgida kohalikku teavet resistentsuse kohta, seda eriti raskete infektsioonide ravi
korral. Kui haigustekitaja resistentsuse kohalik levimus on selline, et kasvõi mõnede
infektsioonide korral on toimeaine kasulikkus küsitav, tuleb küsida nõu asjatundjatelt.

Alljärgnevalt on toodud erinevate mikroorganismide tundlikkus klaritromütsiini suhtes.

Tavaliselt tundlikud mikroobiliigid
Aeroobsed Gram-negatiivsed bakterid
Moraxella catarrhalis
Anaeroobsed bakterid
Peptococcus liigid
Peptostreptococcus liigid
Propionibacterium acnes
Clostridium perfringens
Muud
Chlamydia pneumoniae
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae

Mikroobiliigid, mille puhul võib probleemiks olla omandatud resistentsus
Aeroobsed Gram-positiivsed bakterid
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus (metitsilliin-resistentne)*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Aeroobsed Gram-negatiivsed bakterid
Haemophilus influenzae
* MRSA resistentsus makroliidide suhtes on EL-s umbes 50% ja see mõjutab mõnedes
piirkondades peaaegu kõiki tüvesid.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Klaritromütsiin imendub seedekulglast (peamiselt tühisoolest) kiiresti ja hästi, kuid teeb pärast
suukaudset manustamist läbi ulatusliku esmase passaaži metabolismi. 250 mg klaritromütsiini
tableti absoluutne biosaadavus on umbes 50%. Suspensiooni biosaadavus on identne või veidi
suurem kui tableti biosaadavus. Toit pikendab imendumist vähesel määral, kuid ei mõjuta
biosaadavust. Seetõttu võib klaritromütsiini manustada söögikordasid arvestamata. Keemilisest
struktuurist (6-O-metüülerütromütsiin) tulenevalt on klaritromütsiin küllalt resistentne maohappe
lagundava toime suhtes. Kui täiskasvanutele manustati 250 mg klaritromütsiini kaks korda
päevas, saavutati tippkontsentratsiooniks plasmas 1 … 2 µg/ml. 500 mg klaritromütsiini
manustamisel kaks korda päevas saavutati tippkontsentratsiooniks plasmas 2,8 µg/ml.
Suspensiooni farmakokineetiline profiil lastel vastab suspensiooni farmakokineetilisele profiilile
täiskasvanutel. Kui lastel kasutati annustamisskeemi 7,5 mg/kg klaritromütsiini kaks korda
päevas, tuvastati pärast üheksandat annust järgmised keskmised klaritromütsiini tasakaaluoleku
parameetrid: Cmax 4,60 µg/ml, AUC 15,7 µg*h/ml ja Tmax 2,8 tundi. 14-OH metaboliidi vastavad
keskmised väärtused olid vastavalt 1,64 µg/ml, 6,69 µg*h/ml ja 2,7 tundi.

Pärast 250 mg klaritromütsiin imanustamist kaks korda päevas saavutab mikrobioloogiliselt
aktiivne 14-hüdroksümetaboliit plasma tippkontsentratsiooni 0,6 µg/ml.
Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse kahepäevase manustamise jooksul.

Jaotumine:
Klaritromütsiin jaotub hästi eri organitesse, jaotusruumala on hinnanguliselt 200…400 l.
Klaritromütsiini sisaldus mõnedes kudedes on mitu korda suurem kui tsirkuleeriva ravimi
kontsentratsioon. Suurt klaritromütsiini kontsentratsiooni on mõõdetud tonsillide ja kopsukoes.
Klaritromütsiin tungib ka läbi mao limaskesta.

Umbes 80% klaritromütsiinist seondub terapeutilises ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon
Klaritromütsiin metaboliseeritakse maksas kiiresti ja suures mahus. Metabolism koosneb
peamiselt N-dealküülimisest, oksüdeerimisest ja stereospetsiifilisest hüdroksüleerimisest C14
positsioonil.

Et hepaatiline metabolism küllastub suurte annuste korral, on klaritromütsiini farmakokineetika
mittelineaarne. Eliminatsiooni poolväärtusaeg suurenes 2…4 tunnilt pärast 250 mg
klaritromütsiini manustamist kakskorral päevas kuni 5 tunnini pärast 500 mg manustamist
kakskorral päevas. 250 mg manustamise korral iga 12 tunni järel on aktiivse 14-
hüdroksümetaboliidi poolväärtusaeg 5 kuni 6 tundi.

Pärast radioaktiivselt märgistatud klaritromütsiini manustamist sedastati roojas 70…80%
radioaktiivsest. Umbes 20…30% klaritromütsiinist eritub muutumatul kujul uriiniga. Annuse
suurenedes see protsent suureneb. Neerupuudulikkuse korral klaritromütsiini sisaldus
vereplasmas suureneb, välja arvatud juhul, kui annust on vähendatud. Plasma kogukliirens on
hinnanguliselt umbes 700 ml/min, seejuures renaalne kliirens on umbes 170 ml/min.

Neerukahjustus: neerufunktsiooni vähenemise tulemuseks on klaritromütsiini ja aktiivse
metaboliidi sisalduse suurenemine vereplasmas

Farmakoterapeutiline grupp: makroliidid
ATC-kood: J01FA09

Üldised omadused

Toimemehhanism
Klaritromütsiin on poolsünteetiline erütromütsiin A derivaat. Klaritromütsiini antibakteriaalne
toime põhineb tema seondumisel tundlike bakterite ribosoomi 50S alaühikuga, mille tulemusena
pärsitakse valkude sünteesi. Inimorganismis esmase passaaži käigus moodustuv klaritromütsiini
14-hüdroksümetaboliit on samuti antimikroobse toimega. Selle metaboliidi minimaalne inhibeeriv
kontsentratsioon (MIC) on lähteühendi MIC-ga võrdne või sellest kaks korda suurem, välja
arvatud H. influenzae suhtes, mil 14-hüdroksümetaboliit on kaks korda aktiivsem kui lähteühend.

Resistentsuse kujunemise mehhanismid
Gram-positiivsete mikroorganismide resistentsus makroliidide suhtes on tavaliselt seotud
antibiootikumi seondumiskoha kahjustumisega. MLSB tüüpi resistentsus on vahendatud erinevate
omandatud geenidega (erm perekond), mis kodeerivad metülaase, mille toime on suunatud
ribosomaalse RNA 23S keskme peptidüültransferaasi vastu. Seda tüüpi resistentsus võib olla
primaarne või indutseeritud teatud makroliidide eksponeerimisest stafülokokkidele ning on
samuti indutseeritav streptokokkide puhul. Metüleerimine takistab antibakteriaalse aine
seondumist ribosoomile ning suurendab ristresistentsust makroliidide (kõigi makroliidide, kui
resistentsus on primaarne), linkoosamiidide ja B-tüüpi streptogramiinide, kuid mitte A-tüüpi
streptogramiinide suhtes. Harvemate resistentsuse tekkemehhanismide hulka kuuluvad
antimikroobse toime vähenemine inaktiveerivate ensüümide (nt esteraaside) toimel ning
antibiootikumi aktiivne väljaviimine bakteritest.
Gram-negatiivsed mikroorganismid võivad olla makroliidide suhtes primaarselt resistentsed, sest
makroliidid ei ole võimelised nende välimist rakumembraani efektiivselt läbistama. Parema
penetratsioonivõimega makroliidid võivad toimida ka mõnedesse gram-negatiivsetesse
mikroorganismidesse.

Gram-negatiivsed mikroobid võivad produtseerida ka ribosomaalset metülaasi või makroliide
inaktiveerivaid ensüüme.

Lävikontsentratsioonid
Tundlike (T) ja resistentsete (R) mikroorganismide eristamiseks on esitatud järgmised MIC
lävikontsentratsioonide väärtused:

BSAC soovitused:
Stafülokokid, streptokokid ja M. catarrhalis: T: ≤0,5 mg/l, R: ≥1,0 mg/l.
H. influenzae: T: ≤0,5 mg/l, R: ≥32,0 mg/l.

NCCLS soovitused:
Stafülokokid: T: ≤2,0 mg/l, R: ≥8,0 mg/l.
Streptokokid: T: ≤0,25 mg/l, R: ≥1,0 mg/l.
H. influenzae: T: ≤8,0 mg/l, R: ≥32,0 mg/l.

Tundlikkus

Eri liikide omandatud resistentsuse sagedus võib geograafiliselt ja aja jooksul varieeruda ning
soovitatav on jälgida kohalikku teavet resistentsuse kohta, seda eriti raskete infektsioonide ravi
korral. Kui haigustekitaja resistentsuse kohalik levimus on selline, et kasvõi mõnede
infektsioonide korral on toimeaine kasulikkus küsitav, tuleb küsida nõu asjatundjatelt.

Alljärgnevalt on toodud erinevate mikroorganismide tundlikkus klaritromütsiini suhtes.

Tavaliselt tundlikud mikroobiliigid
Aeroobsed Gram-negatiivsed bakterid
Moraxella catarrhalis
Anaeroobsed bakterid
Peptococcus liigid
Peptostreptococcus liigid
Propionibacterium acnes
Clostridium perfringens
Muud
Chlamydia pneumoniae
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae

Mikroobiliigid, mille puhul võib probleemiks olla omandatud resistentsus
Aeroobsed Gram-positiivsed bakterid
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus (metitsilliin-resistentne)*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Aeroobsed Gram-negatiivsed bakterid
Haemophilus influenzae
* MRSA resistentsus makroliidide suhtes on EL-s umbes 50% ja see mõjutab mõnedes
piirkondades peaaegu kõiki tüvesid.

Imendumine
Klaritromütsiin imendub seedekulglast (peamiselt tühisoolest) kiiresti ja hästi, kuid teeb pärast
suukaudset manustamist läbi ulatusliku esmase passaaži metabolismi. 250 mg klaritromütsiini
tableti absoluutne biosaadavus on umbes 50%. Suspensiooni biosaadavus on identne või veidi
suurem kui tableti biosaadavus. Toit pikendab imendumist vähesel määral, kuid ei mõjuta
biosaadavust. Seetõttu võib klaritromütsiini manustada söögikordasid arvestamata. Keemilisest
struktuurist (6-O-metüülerütromütsiin) tulenevalt on klaritromütsiin küllalt resistentne maohappe
lagundava toime suhtes. Kui täiskasvanutele manustati 250 mg klaritromütsiini kaks korda
päevas, saavutati tippkontsentratsiooniks plasmas 1 … 2 µg/ml. 500 mg klaritromütsiini
manustamisel kaks korda päevas saavutati tippkontsentratsiooniks plasmas 2,8 µg/ml.
Suspensiooni farmakokineetiline profiil lastel vastab suspensiooni farmakokineetilisele profiilile
täiskasvanutel. Kui lastel kasutati annustamisskeemi 7,5 mg/kg klaritromütsiini kaks korda
päevas, tuvastati pärast üheksandat annust järgmised keskmised klaritromütsiini tasakaaluoleku
parameetrid: Cmax 4,60 µg/ml, AUC 15,7 µg*h/ml ja Tmax 2,8 tundi. 14-OH metaboliidi vastavad
keskmised väärtused olid vastavalt 1,64 µg/ml, 6,69 µg*h/ml ja 2,7 tundi.

Pärast 250 mg klaritromütsiin imanustamist kaks korda päevas saavutab mikrobioloogiliselt
aktiivne 14-hüdroksümetaboliit plasma tippkontsentratsiooni 0,6 µg/ml.
Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse kahepäevase manustamise jooksul.

Jaotumine:
Klaritromütsiin jaotub hästi eri organitesse, jaotusruumala on hinnanguliselt 200…400 l.
Klaritromütsiini sisaldus mõnedes kudedes on mitu korda suurem kui tsirkuleeriva ravimi
kontsentratsioon. Suurt klaritromütsiini kontsentratsiooni on mõõdetud tonsillide ja kopsukoes.
Klaritromütsiin tungib ka läbi mao limaskesta.

Umbes 80% klaritromütsiinist seondub terapeutilises ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon
Klaritromütsiin metaboliseeritakse maksas kiiresti ja suures mahus. Metabolism koosneb
peamiselt N-dealküülimisest, oksüdeerimisest ja stereospetsiifilisest hüdroksüleerimisest C14
positsioonil.

Et hepaatiline metabolism küllastub suurte annuste korral, on klaritromütsiini farmakokineetika
mittelineaarne. Eliminatsiooni poolväärtusaeg suurenes 2…4 tunnilt pärast 250 mg
klaritromütsiini manustamist kakskorral päevas kuni 5 tunnini pärast 500 mg manustamist
kakskorral päevas. 250 mg manustamise korral iga 12 tunni järel on aktiivse 14-
hüdroksümetaboliidi poolväärtusaeg 5 kuni 6 tundi.

Pärast radioaktiivselt märgistatud klaritromütsiini manustamist sedastati roojas 70…80%
radioaktiivsest. Umbes 20…30% klaritromütsiinist eritub muutumatul kujul uriiniga. Annuse
suurenedes see protsent suureneb. Neerupuudulikkuse korral klaritromütsiini sisaldus
vereplasmas suureneb, välja arvatud juhul, kui annust on vähendatud. Plasma kogukliirens on
hinnanguliselt umbes 700 ml/min, seejuures renaalne kliirens on umbes 170 ml/min.

Neerukahjustus: neerufunktsiooni vähenemise tulemuseks on klaritromütsiini ja aktiivse
metaboliidi sisalduse suurenemine vereplasmas

Kolme päeva vanustele hiirtele suukaudselt manustatud klaritromütsiini suspensiooni LD50
väärtused olid isasloomadel 1290 mg/kg ja emasloomadel 1230 mg/kg. LD50 väärtused kolme
päeva vanuste rottide puhul olid isasloomadel 1330 mg/kg ja emasloomadel 1270 mg/kg.
Võrdluseks on suu kaudu manustatava klaritromütsiini LD50 täiskasvanud hiirte jaoks 2700
mg/kg ja täisealiste rottide jaoks 3000 mg/kg. Need näitajad on vastavuses andmetega teiste
penitsilliinide, tsefalosporiinide ja makroliidide gruppidesse kuuluvate antibiootikumide kohta,
kus LD50 on noorloomade puhul üldjuhul madalam kui täisealiste loomade jaoks.

Esimestel ravimi manustamise järgsetel päevadel vähenes nii hiirte kui rottide kehakaal või
kehakaalu suurenemise kiirus ning imemiskäitumine ja spontaansed liigutused vähenesid. Surnud
loomade lahangul olid hiirte ja 25% rottide kopsud tumepunast värvust, 2197 mg/kg või rohkem
klaritromütsiini suspensiooni saanud rottidel täheldati ka soolestikus punakasmusta ainet, mis
tõenäoliselt oli verejooksu tagajärg. Nende loomade surmasid seostati imemiskäitumise
pärssimisest või soolestiku verejooksust tingitud nõrkusega.

Viie päeva vanustele võõrutamata rottidele manustatud klaritromütsiini suspensiooni kahe nädala
jooksul annustes 0, 15, 55 ja 200 mg/kg päevas. Võrreldes kontrollgrupi loomadega ilmnes 200
mg/kg ööpäevas ravimit saanud loomade grupis kaaluiibe aeglustumine, väiksemad hemoglobiini
ja hematokriti väärtused ning neerude keskmise suhtelise kaalu suurenemine. Selle ravigrupi
loomadel täheldati ka raviga seotud minimaalset kuni kerget maksasiseste sapiteede epiteeli
hulgikoldelist vakuoolide degeneratsiooni ning neerukahjustuste sagenemist. Antud uuringus oli
„toksilise toimeta” annuse suuruseks 55 mg/kg ööpäevas.

Suukaudse toksilisuse uuringus manustati noortele rottidele 6 nädala jooksul klaritromütsiini
suspensiooni (graanulid suukaudseks suspensiooniks) järgmiste ööpäevaste annustena: 0, 15, 50
ja 150 mg kilogrammi kohta päevas. Ühtki surmajuhtu ei tekkinud ja ainsaks kliiniliseks nähuks
oli osadel loomadel tekkinud hüpersalivatsioon suurimate annuste kasutamise korral 1...2 tundi
pärast ravimi manustamist viimase 3 ravinädala jooksul. 150 mg/kg ööpäevas ravimit saanud
rottide keskmine kehakaal oli esimese kolme ravinädala juures väiksem ning nende vereseerumi
albumiinisisaldus oli võrreldes kontrollgrupi loomadega väiksem ning maksa keskmine suhteline
kaal suurem kui kontrollgrupis. Raviga seoses ei täheldatud suuri ega mikroskoopilisi
histopatoloogilisi muutusi. 150 mg/kg ööpäevane annus oli uuritud rottidele kergelt toksiline ning
„toimeta annuseks" peeti annust 50 mg/kg ööpäevas.

3-nädalastele jahikoertele manustati klaritromütsiini suu kaudu nelja nädala jooksul ööpäevases
annuses 0, 30, 100 või 300 mg/kg, millele järgnes neljanädalane taastumisperiood. Ühtegi
surmajuhtu ei tekkinud ja loomade üldseisundi muutusi ei täheldatud. Lahangul kõrvalekaldeid ei
ilmnenud. Histoloogilisel uuringul leiti ravimit 300 mg/kg saanute grupis valgusmikroskoopiliselt
tsentrilobulaarsete hepatotsüütide rasvladestust ja rakkude infiltratsiooni portaalpiirkondades ning
elektronmikroskoopiliselt hepatotsellulaarsete rasvatilgakeste hulga suurenemist. Noorte
jahikoerte jaoks toksiline annus arvati olevat suurem kui 300 mg/kg ning „toimeta annus" arvati
olevat 100 mg/kg.

Fertiilsus, reproduktsioonitoksilisus ja teratogeensus
Fertiilsus- ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei mõjutanud ööpäevane annus 150...160
mg/kg emaste ja isaste rottide indlusperioodi, viljakust, poegimist ega järglaste hulka ja
elujõulisust. Kahes teratogeensuse uuringus ei ilmnenud teratogeenset toimet Wistar (p/o) ja
Sprague-Dawley (p/o ja i/v) rottidele, Uus Meremaa valgetele küülikutele ega cynomolgus-
ahvidele.

loetelu:

mikrokristalne tselluloos
hüpromelloos
hüdroksüpropüültselluloos
kroskaramelloosnaatrium
algiinhape
metakrüülhappe - etüülakrülaatkopolümeeri (1:1) dispersioon 30%
makrogool 1500
talk
karbomeer (Carbopol 974 P)
kolloidne veevaba räni
sahharoos
aspartaam (E951)
ksantaan
mononaatriumtsitraat
naatriumbensoaat (E211)
titaandioksiid (E171)
piparmündi aroomiaine
Tutti-frutti aroomiaine
naatriumkloriid

Ei ole kohaldatav.

Graanulid: 2 aastat.
Valmissegatud suspensioon: 14 päeva.

Graanulid: puuduvad.
Valmissegatud suspensioon: hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte hoida külmkapis või
sügavkülmas. Hoidke pudelit tihedalt suletuna.

Värvimata poolläbipaistev HDPE pudel, valge läbipaistmatu lapsekindla korgiga, mille all on
pudelisuuet pitseeriv kate.

või

Värvimata poolläbipaistev HDPE pudel, millele on pideva ringjoonega märgitud täitmispiir ja
valge läbipaistmatu lapsekindel kork, mille all on pudelisuuet pitseeriv kate.

Värvimata poolläbipaistev PP/HDPE gradueeritud annustamispipett, millel on märgistused kaalu
ja mahu kohta ning LDPE korgiadapter.

Läbipaistev polüstüreenist mõõtelusikas, millel on 2,5 ml ja 5,0 ml märgistused.

Pakendi suurus - 50, 60, 70, 100 või 140 ml. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Suspensiooni valmistamine:
Graanulitele tuleb pudelisse lisada ettenähtud kogus vett ning korralikult loksutada.
Valmissegatud suspensioonis sisalduva klaritromütsiini kontsentratsioon on vastavalt 125 mg/5
ml või 250 mg/5 ml kohta.

Alljärgnevas tabelis on esitatud kõigi pakendite suuruste jaoks vajamineva vee kogus:

Pakend Lisatav
veekogus
50 ml pudel
28 ml
60 ml pudel
34 ml
70 ml pudel
40 ml
100 ml pudel
55 ml
140 ml pudel
80 ml

Veega segades saadakse valge kuni valkjas suspensioon.