IMIPENEM/CILASTATIN ACTAVIS

Imipeneemile tundlike organismide poolt põhjustatud järgmiste infektsioonide ravi täiskasvanutel ja lastel
alates 1 aasta vanusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1):
- kõhuõõne tüsistunud infektsioonid;
- raske penumoonia, sh haiglatekkene ja ventilaatorpneumoonia;
- sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid;
- kuseteede tüsistunud infektsioonid;
- naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid.

Imipeneemi võib kasutada neutropeeniaga patsientide raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist
tingitud palaviku korral.

Patsientide raviks, kellel esineb või arvatakse esinevat baktereemia seoses ükskõik millise eelpool
nimetatud infektsiooniga.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamiseks tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Imipenem/Cilastatin Actavis'e soovituslike annuste aluseks on manustatava imipeneemi/tsilastatiini
kogus.
Imipenem/Cilastatin Actavis'e ööpäevase annuse juures peab arvestama infektsiooni tüübi ja raskusega,
isoleeritud patogeeni(de) tundlikkusega, patsiendi neerutalitluse ja kehakaaluga (vt ka lõigud 4.4 ja 5.).

Täiskasvanud ja noorukid
Normaalse neerufunktsiooniga patsiendile (kreatiniini kliirens >70 ml/min/1,73m2) on soovitatavad
annused järgmised:

500 mg/500 mg iga 6 tunni järel VÕI
1000 mg/1000 mg iga 8 tunni järel VÕI iga 6 tunni järel.

On soovitatav, et kui kahtlustatakse või on leidnud kinnitust vähemtundliku mikroorganismi, nt
Pseudomonas aeruginosa või väga raske infektsiooni (nt palavikuga neutropeeniaga patsiendid)
põhjustatud infektsioon, tuleb manustada 1000 mg/1000 mg iga 6 tunni järel.

Annust peab vähendama, kui:
- kreatiniini kliirens on ≤ 70 ml/min/1,73 m2 (vt tabel 1) või
- kehakaal on < 70 kg. Proportsionaalse annuse patsientidele kehakaaluga < 70 kg saab välja arvutada,
kasutades järgnevat valemit:

Tegelik kehakaal (kg) X standardannus
70 (kg)

Maksimaalne ööpäevane koguannus ei tohi ületada kogust 4000 mg/4000 mg.

Neerukahjustusega täiskasvanud
Neerutalitluse puudulikkusega täiskasvanud patsientidele vähendatud annuse määramine:

1. Tuleb valida ööpäevane koguannus (nt 2000/2000, 3000/3000 või 4000/4000mg), mis on
tavaliselt mõeldud patsientidele normaalse neerutalitlusega.
2. Tabelist 1 valitakse patsiendi keatiniini kliirensi alusel sobiv vähendatud annustega raviskeem.
Infusiooni kestuseid vt manustamisviisi alt.

Tabel 1: Annuste vähendamine puuduliku neerutalitlusega täiskasvanul, kelle kehakaal on ≥70 kg*
Normaalse neerutalitlusega
Kreatiniini kliirens (ml/min/1.73 m2)
patsientide ööpäevane koguannus
41...70
21...40
6...20
(mg ööpäevas)
Annus mg-des (ajavahemik tundides)
2000/2000
500/500 (8)
250/250 (6)
250/250 (12)
3000/3000
500/500 (6)
500/500 (8)
500/500 (12)**
4000/4000
750/750 (8)
500/500 (6)
500/500 (12)**
*<70 kg kehakaaluga patsientide annust tuleb proportsionaalselt veelgi vähendada. <70 kg kehakaaluga
patsientide proportsionaalselt vähendatud annuse arvutamiseks jagatakse patsiendi tegelik kehakaal
(kilogrammides) 70 kg-ga ja korrutatakse tabelis 1 toodud soovitusliku annusega.
**kui 500 mg/500 mg annust kasutatakse patsiendil, kelle kreatiniini kliirens on 6...20 mg/min/1,73 m2,
võib suureneda krampide tekkimise oht.

Patsientidele kreatiniini kliirensiga ≤5 ml/min/1,73 m2
Neile patsientidele tohib Imipenem/Cilastatin Actavis’t manustada ainult siis, kui 48 tunni jooksul
alustatakse hemodialüüsi tegemist.

Hemodialüüsitavad patsiendid
Dialüüsil olevate patsientide ravimisel, kelle kreatiniini kliirens on ≤5 ml/min/1,73 m2, kasutage annuseid,
mida soovitatakse patsientidele kreatiniini kliirensiga 6...20 ml/min/1,73 m2 (vt tabel 1).
Hemodialüüsiga eemaldatakse vereringest nii imipeneem kui ka tsilastatiin. Imipenem/Cilastatin Actavis
tuleb patsiendile anda pärast hemodialüüsi ja pärast hemodialüüsi lõppemist 12-tunnise ajavahemike
tagant. Hemodialüüsi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida, eriti kesknärvisüsteemi (KNS) haiguste
korral. Hemodialüüsi saavatel patsientidel võib Imipenem/Cilastatin Actavis‘t manustada ainult juhul, kui
oodatav kasu kaalub üles võimaliku krambiohu (vt lõik 4.4).

Praegu ei ole piisavalt andmeid, et soovitada Imipenem/Cilastatin Actavis‘e kasutamist
peritoneaaldialüüsitavatel haigetel.

Maksakahjustus
Maksatalitluse häirega patsientidel ei soovitata annuseid muuta (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid
Normaalse neerutalitlusega eakatel patsientidel pole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed >1 aasta vanused
Lastele vanuses >1 aastat on soovitatav annus 15/15 või 25/25 mg/kg manustatuna iga 6 tunni järel.

On soovitatav, et kui kahtlustatakse või on leidnud kinnitust vähemtundliku mikroorganismi, nt
Pseudomonas aeruginosa või väga raske infektsiooni (nt palavikuga neutropeeniaga patsiendid)
põhjustatud infektsioon, tuleb manustada 25/25 mg/kg iga 6 tunni järel.

Lapsed <1 aasta vanused
Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada annustamist alla 1-aastastele lastele.

Puuduliku neerutalitlusega lapsed
Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada annustamist neerutalitluse häirega lastele (seerumi
kreatiniin > 2 mg/dl). Vt lõik 4.4.

Enne manustamist tuleb Imipenem/Cilastatin Actavis lahustada ja lisaks veel lahjendada (vt lõigud 6.2,
6.3 ja 6.6). Iga <500 mg/500 mg annus tuleb manustada intravenoosse infusioonina 20...30 minuti jooksul.
Iga >500 mg/500 mg annus tuleb infundeerida 40...60 minuti jooksul. Patsientidel, kellel tekib infusiooni
ajal iiveldus, võib infusiooni kiirust vähendada.

- Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
- Ülitundlikkus ükskõik millise karbapeneemantibiootikumi suhtes.
- Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) ükskõik millise teise beeta-
laktaamantibiootikumi (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid) suhtes.

Üldine teave
Imipeneemi/tsilastatiini valimisel konkreetse patsiendi ravimiseks peab kaaluma
karbapeneemantibiootikumide kasutamise sobivust, võttes arvesse infektsiooni raskust, resistentsuse
esinemist teiste sobivate antibiootikumide suhtes ja ohtu, et tegemist on karbapeneemi suhtes resistentsete
bakteritega.

Ülitundlikkus
Beeta-laktaamidega ravitavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppenud
ülitundlikkusreaktsioone (anafülaktilised reaktsioonid). Sellised reaktsioonid tekivad tõenäolisemalt
inimestel, kellel on varem esinenud tundlikkus mitmete allergeenide suhtes. Enne ravi alustamist
Imipenem/Cilastatin Actavis’ega tuleb põhjalikult uurida karbapeneemide, penitsilliinide,
tsefalosporiinide, teiste beeta-laktaamide ja muude allergeenide suhtes varem tekkinud
ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.3). Kui Imipenem/Cilastatin Actavis’e suhtes tekib allergiline
reaktsioon, tuleb ravi kohe lõpetada. Tõsised anafülaktilised reaktsioonid vajavad viivitamatut
erakorralist abi.

Maksaprobleemid
Imipeneemiga/tsilastatiiniga ravimise ajal tuleb tähelepanelikult jälgida maksatalitlust, sest võib tekkida
maksatoksilisus (näiteks transaminaaside aktiivsuse tõus, maksapuudulikkus ja fulminantne hepatiit).
Kasutamine maksahaigusega patsientidel: varemesinevate maksahaigustega patsientidel tuleb
imipeneemiga/tsilastatiiniga ravimise ajal jälgida maksatalitlust. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt
lõik 4.2).

Hematoloogia
Imipeneemi/tsilastatiiniga ravimise ajal võib kujuneda positiivne vastus otsesele või kaudsele Coombsi
testile.

Antibakteriaalne spekter
Eeskätt eluohtlike seisundite korral peab enne empiirilise ravi alustamist võtma arvesse
imipeneemi/tsilastatiini antibakteriaalset spektrit. Lisaks on mõned patogeenid, mis tekitavad nt naha ja
pehmete kudede bakteriaalseid infektsioone, imipeneemi/tsilastatiini suhtes vähese tundlikkusega ning
seetõttu peab olema ettevaatlik. Imipeneemi/tsilastatiini kasutamine selliste infektsioonide raviks ei ole
sobiv, v.a juhul, kui patogeen on juba kindlaks määratud ja on teadaolevalt tundlik või on kõige
tõenäolisem(ad) patogeen(id) suure tõenäosusega ravile alluv(ad). Kui ülaltoodud näidustuste juures
kahtlustatakse või leiab kinnitust MRSA-infektsioon, on näidustatud samaaegne ravi MRSA-vastaste
ravimitega. Kui ülaltoodud näidustuste juures kahtlustatakse või leiab kinnitust Pseudomonas aeruginosa
infektsioon, on näidustatud samaaegne ravi aminoglükosiididega (vt lõik 4.1).

Koostoime valproehappega
Imipeneemi/tsilastatiini ei soovitata kasutada samal ajal koos valproehappe/naatriumvalproaadiga (vt lõik
4.5).

Clostridium difficile
Imipeneemi/tsilastatiiniga ja peaaegu kõikide teiste antibakteriaalsete ravimite puhul on kirjeldatud
antibiootikumidega kaasnevat koliiti ja pseudomembranoosset koliiti, mille raskusaste võib ulatuda
kergest kuni eluohtlikuni. Sellist diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel tekib imipeneemi/tsilastatiini
kasutamise ajal või pärast seda diarröa (vt lõik 4.8). Tuleb kaaluda ravi katkestamist
imipeneemi/tsilastatiiniga ja Clostridium difficile spetsiifilise ravi manustamist. Ei tohi kasutada
peristaltikat pärssivaid ravimpreparaate.

Meningiit
Imipenem/Cilastatin Actavis’t ei soovitata kasutada meningiidi raviks.

Neerukahjustus
Imipeneem-tsilastatiin kumuleerub vähenenud neerufunktsiooniga patsientide organismis. Kui annust ei
ole kohandatud vastavalt patsiendi neerufunktsioonile, on võimalik kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete teke
(vt lõik 4.2 ja käesoleva lõigu alalõik „Kesknärvisüsteem“).

Kesknärvisüsteem
Peamiselt neerutalitluse ja kehakaalu põhjal soovitatud annuste ületamisega seonduvalt on kirjeldatud
KNS-i kõrvaltoimeid, nt müokloonset aktiivsust, segasusseisundeid või krampe. Selliseid nähte on kõige
rohkem kirjeldatud KNS-i häiretega (nt ajukahjustus või anamneesis olnud krambid) ja/või häiritud
neerutalitlusega patsientidel, kellel võivad manustatavad ained organismis kuhjuda. Seetõttu rõhutatakse
just selliste patsientide puhul vajadust soovitatud annustamisskeeme hoolikalt järgida (vt lõik 4.2).
Teadaoleva krambihäirega patsientidel tuleb jätkata krambivastast ravi.

Neuroloogilisi sümptomeid ja krampe tuleb eriti hoolikalt silmas pidada lastel, kellel teatakse olevat
krampide riskitegureid või keda samal ajal ravitakse krambiläve alandavate ravimitega.

Fokaalse treemori, müokloonuse või krampide ilmnemisel tuleb patsiente neuroloogiliselt hinnata ja
alustada krambivastast ravi, kui seda ei ole juba varem tehtud. Kui KNS-i sümptomid püsivad, tuleb
Imipenem/Cilastatin Actavis’e annust vähendada või ravi katkestada.

Patsientidele kreatiniini kliirensiga ≤ 5 ml/min/1,73 m2 tohib Imipenem/Cilastatin Actavis’t manustada
ainult siis, kui 48 tunni jooksul alustatakse hemodialüüsi tegemist. Hemodialüüsitavatele patsientidele
võib Imipenem/Cilastatin Actavis’t manustada ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku
krambiohu (vt lõik 4.2).

Lapsed
Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada kasutamist alla 1-aastastel või neerutalitluse häirega
(seerumi kreatiniin > 2 mg/dl) lastel. Vaadake ka ülalpool „Kesknärvisüsteem“.

Imipenem/Cilastatin Actavis 500 mg/500 mg sisaldab 1,6 mmol (või 37,6 mg) naatriumi ühes annuses.
Sellega peavad arvestama kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid.

Imipenem/Cilastatin Actavis't ja gantsükloviiri saanud patsientidel on kirjeldatud generaliseerunud
krambihooge. Neid ravimpreparaate tohib samal ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles
riskid.

Valproehappe manustamisel koos karbapeneemantibiootikumidega on kirjeldatud valproehappe
kontsentratsioonide vähenemist, mis võib langeda allapoole terapeutilist vahemikku. Valproehappe
sisalduse vähenemine võib tuua kaasa krampide ebapiisava kontrolli. Seetõttu ei soovitata imipeneemi ja
valproehapet/naatriumvalproaati samal ajal kasutada ning tuleb kaaluda teisi antibakteriaalseid või
krambivastaseid ravimeid (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid
Varfariini kasutamine koos antibiootikumidega võib selle hüübimisvastast toimet tugevdada.
On arvukalt teateid suukaudselt manustatud antikoagulantide, sealhulgas varfariini hüübimisvastase toime
tugevnemisest patsientidel, kes samal ajal saavad antibakteriaalseid ravimeid. Oht sõltub ravitavast
infektsioonist, patsiendi vanusest ja üldseisundist, mistõttu on keeruline hinnata antibiootikumi osatähtsust
rahvusvahelise standardsuhte (international normalised ratio, INR) suurenemisel. Antibiootikumide
kasutamisel koos suukaudsete antikoagulantidega on soovitatav INR'i mõõta sageli manustamise kestel ja
varsti pärast seda.

Imipenem/Cilastatin Actavis'e ja probenetsiidi samaaegne manustamine tõi kaasa imipeneemi
plasmakontsentratsioonide ja plasma poolväärtusaja minimaalse suurenemise. Kui Imipenem/Cilastatin
Actavis't manustati koos probenetsiidiga, vähenes aktiivse (mittemetaboliseeritud) imipeneemi eritumine
uriiniga ligikaudu 60%-ni annusest. Imipenem/Cilastatin Actavis'e ja probenetsiidi koosmanustamine
kahekordistas tsilastatiini plasmakontsentratsioone ja poolväärtusaega, kuid ei mõjutanud tsilastatiini
eritumist uriiniga.

Rasedus
Imipeneemi/tsilastatiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavaid ja hästi-kontrollitud uuringuid.

Uuringud tiinetel ahvidel on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele
ei ole teada.

Imipenem/Cilastatin Actavis't tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav võimalik kasu
emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Imetamine
Imipeneem ja tsilastatiin erituvad rinnapiima väikestes kogustes. Suukaudse manustamise järel imendub
kumbagi komponenti vähesel määral. Rinnapiima saava imiku kokkupuude oluliste kogustega on seetõtttu
ebatõenäoline. Kui Imipenem/Cilastatin Actavis'e kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb võimalikke riske
lapsele võrrelda rinnapiimast saadava kasuga.

Fertiilsus
Puuduvad piisavad andmed imipeneemi/tsilastatiini ravi võimaliku mõju kohta meeste ja naiste
viljakusele.

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Siiski on
ravimil mõned kõrvaltoimed (nt hallutsinatsioonid, pearinglus, somnolentsus ja peapööritus), mis võivad
kahjustada mõne patsiendi võimet autot juhtida või masinaid kasutada. (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes, milles imipeneemi/tsilastatiini manustati intravenoosselt 1723 patsiendile,
kirjeldati kõige sagedamini järgmisi ravist tuleneda võivaid süsteemseid kõrvaltoimeid: iiveldus (2,0%),
kõhulahtisus (1,8%), oksendamine (1,5%), nahalööve (0,9%), palavik (0,5%), hüpotensioon (0,4%),
krambid (0,4%) (vt lõik 4.4), pearinglus (0,3%), kihelus (0,3%), urtikaaria (0,2%), somnolentsus (0,2%).
Samamoodi olid kõige sagedasemateks lokaalseteks kõrvaltoimeteks flebiit/tromboflebiit (3,1%),
süstekoha valu (0,7%), süstekoha erüteem (0,4%) ja veenide kõvastumine (0,2%). Sageli kirjeldatakse ka
seerumi transaminaaside ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemist.

Turuletuleku järel saadud kogemuse käigus või kliinilistes uuringutes on kirjeldatud järgmisi
kõrvaltoimeid.

Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja sageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100
kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000)
ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel ).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras

Organsüsteemi klass
Esinemissagedus Kõrvaltoime
Infektsioonid ja infestatsioonid
Harv
pseudomembranoosne koliit, kandidoos

Väga harv
gastroenteriit
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage
eosinofiilia

Aeg-ajalt
pantsütopeenia, neutropeenia, leukopeenia,
trombotsüopeenia, trombotsütoos

Harv
agranulotsütoos

Väga harv
hemolüütiline aneemia, luuüdi depressioon
Immuunsüsteemi häired
Harv
anafülaktilised reaktsioonid
Püshhiaatrilised häired
Aeg-ajalt
psüühilised häired, sh hallutsinatsioonid ja
segasusseisundid
Närvisüsteemi häired
Aeg-ajalt
krambid, müokloonne aktiivsus, pearinglus,
somnolentsus

Harv
entsefalopaatia, paresteesia, fokaalne treemor,
maitsetundlikkuse häired

Väga harv
Myasthenia gravis’e süvenemine, peavalu
Kõrva ja labürindi kahjustused
Harv
kuulmise kadu

Väga harv
vertigo, tinnitus
Südame häired
Väga harv
tsüanoos, tahhükardia, palpitatsioonid
Vaskulaarsed häired
Sage
tromboflebiit

Aeg-ajalt
hüpotensioon

Väga harv
nahaõhetus
Respiratoorsed, rindkere ja
Väga harv
düspnoe, hüperventilatsioon, neeluvalu
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired
Sage
diarröa, oksendamine, iiveldus
ravimitega seotud iiveldus ja/või oksendamine
paistab esinevat sagedamini
granulotsütopeenilistel patsientidel kui
granulotsütopeeniata patsientidel, keda raviti
imipeneemi/tsilastatiiniga

Harv
keele ja/või hammaste värvuse muutus

Väga harv
hemorraagiline koliit, kõhuvalu, kõrvetised,
glossiit, keele papillaarne hüpertroofia,
suurenenud süljeeritus
Maksa ja sapiteede häired
Harv
maksapuudulikkus, hepatiit

Väga harv
fulminantne hepatiit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage
lööve(nt eksantematoosne)

Aeg-ajalt
urtikaaria, pruuritus

Harv
toksiline epidermaalne nekrolüüs, angioödeem,
Stevensi-Johnsoni sündroom,multiformne
erüteem, eksfoliatiivne dermatiit

Väga harv
hüperhidroos, naha tekstuuri muutused
Lihas-skeleti ja sidekoe
Väga harv
polüartralgia, lülisamba rinnaosa valu
kahjustused
Neerude ja kuseteede häired
Harv
äge neerupuudulikkus, oliguuria/anuuria,
polüuuria, uriini värvuse muutused (ohutud ja ei
tohi segamini ajada hematuuriaga)
Imipenem/Cilastatin Actavis’e osa neerutalitluse
muutustes on raske hinnata, sest prerenaalset
asoteemiat või neerufunktsiooni kahjustust
soodustavad tegurid on tavaliselt olnud olemas
juba eelnevalt
Reproduktiivse süsteemi ja
Väga harv
vulva kihelus
rinnanäärme häired
Üldised häired ja
Aeg-ajalt
palavik, paikne valu ja süstekoha tihkestumine,
manustamiskoha reaktsioonid
süstekoha punetus

Väga harv
ebamugavustunne rinnus, asteenia/nõrkus
Uuringud
Sage
seerumi transaminaaside ja alkaalse fosfataasi
aktiivsuse suurenemine

Aeg-ajalt
positiivne vastus otsesele Coombs'i testile,
pikenenud protrombiiniaeg, hemoglobiini taseme
langus, seerumi bilirubiini taseme tõus, seerumi
kreatiniini taseme tõus, vere uurea ja lämmastiku
taseme tõus

Lapsed (3 kuud ja vanemad)
Uuringutes, kus osales 178 last vanuses 3 kuud ja rohkem, kirjeldati samasuguseid kõrvaltoimeid kui
täiskasvanutelgi.

Üleannustamise võimalikud sümptomid vastavad kõrvaltoimete profiilile; esineda võivad krambid,
segasus, treemor, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon ja bradükardia. Imipenem/Cilastatin Actavis’e
üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline teave. Imipeneem-tsilastatiinnaatrium on küll
hemodialüüsitav, aga ei ole teada, kui palju sellest protseduurist üleannustamise korral kasu on.

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid.
ATC-kood: J01DH51

Toimemehhanism
Imipenem/Cilastatin Actavis’el on kaks koostisosa: imipeneem ja tsilastatiinnaatrium, mille
kaaluvahekord on 1:1.

Imipeneem, teise nimega N-formimidoüültienamütsiin, on tienamütsiini poolsünteetiline derivaat, mille
lähteühendit toodavad niitjad bakterid Streptomyces cattleya.

Imipeneem toimib bakteritsiidselt, seondudes penitsilliini siduvate valkudega (ingl penicillin-binding
proteins, PBPs) ning pärssides niiviisi grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite rakuseinte sünteesi.

Tsilastatiinnaatrium on konkureeriv pöörduva toimega ja spetsiifiline dehüdropeptidaas-I inhibiitor, mis
on renaalne ensüüm, mis metaboliseerib ja inaktiveerib imipeneemi. Tsilastatiinil puudub endal sisemine
antibakteriaalne aktiivsus ning ta ei mõjuta imipeneemi antibakteriaalset aktiivsust.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline (FK/FD) suhe
Nagu teiste beeta-laktaamantibiootikumide puhul, on ka siin näidatud, et kõige paremini korreleerub
tõhususega aeg, mil imipeneemi kontsentratsioon ületab MIK-väärtuse (T > MIK).

Resistentsuse mehhanism
Resistentsus imipeneemi suhtes võib olla tingitud järgmistest põhjustest:
- Gramnegatiivsete bakterite välismembraani vähenenud permeaablus (tingituna poriinide vähenenud
tootmisest).
- Väljavoolupump võib imipeneemi rakust aktiivselt eemaldada.
- PBP vähenenud afiinsus imipeneemi suhtes.
- Imipeneem ei hüdrolüüsu enamike beeta-laktamaaside toimel, sealhulgas grampositiivsete ja
gramnegatiivsete bakterite poolt toodetavate penitsillinaaside ja tsefalosporinaaside toimel. Erandiks
on suhteliselt haruldased karbapeneemi hüdrolüüsivad beeta-laktamaasid. Teistele karbapeneemidele
resistentsed liigid on üldiselt resistentsed ka imipeneemile. Kinoloonide, aminoglükosiidide,
makroliidide ja tetratsükliinide rühmade esindajaid sisaldavate ravimite ja imipeneemi suhtes ei ole
ristresistentsust.

Läviväärtused
Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee MIK läviväärtused, mille alusel eristada imipeneemi
suhtes tundlikke (T) patogeene resistentsetest (R) patogeenidest (variant 1.1 27.04.2010):

-
Enterobacteriaceae 1: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Pseudomonas spp. 2: T ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
-
Acinetobacter spp.: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Staphylococcus spp. 3: tuletatud tundlikkusest tsefoksitiinile
-
Enterococcus spp.: T ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
-
Streptococcus A, B, C, G: beeta-hemolüütiliste streptococcus’e rühmade A, B, C ja G tundlikkus
beetalaktaamide suhtes on tuletatud tundlikkusest penitsilliini suhtes.
-
Streptococcus pneumoniae 4: T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Teised streptokokid 4: T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Haemophilus influenzae 4: T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Moraxalla catarrhalis 4: T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Neisseria gonorrhoeae: ei ole piisavalt tõendeid, et Neisseria gonorrhoeae oleks sobiv patogeen,
mida imipeneemiga ravida.
-
Grampositiivsed anaeroobsed bakterid: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Gramnegatiivsed anaeroobsed bakterid: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Liikidega mitteseotud läviväärtused 5: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

1 Proteus’e ja Morganella liike loetakse imipeneemile ebasobivateks sihtmärkideks.
2 Pseudomonas’e läviväärtused on seotud sagedase raviga suurte annustega (1 g iga 6 tunni järel).
3 Stafülokokkide tundlikkus karbapeneemide suhtes on tuletatud tundlikkusest tsefoksitiini suhtes.
4 Ülalpool tundlikkuse läviväärtust olevate MIK-väärtusega tüved on kas väga haruldased või pole neid
veel kirjeldatud. Kõikide selliste isolaatide kindlakstegemist ja antibakteriaalse tundlikkuse teste peab
kordama ning kui tulemus leiab kinnitust, tuleb isolaat saata referentlaborisse. Isolaate tuleb kirjeldada
resistentsetena seni, kuni puuduvad tõendid kliinilisest ravivastusest, mis on leidnud kinnitust isolaatidel,
mille MIK-väärtus on üle praeguse resistentsuse läviväärtuse.
5 Liikidega mitteseotud läviväärtused on määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ja need on sõltumatud
konkreetsete liikide MIK-väärtustest. Neid kasutatakse ainult liigispetsiifiliste läviväärtuste ülevaates ja
järelmärkustes mittemainitud liikide puhul.

Tundlikkus
Omandatud resistentsuse levik konkreetsete liikide puhul võib ajaliselt ja geograafiliselt erineda ning
seetõttu on eriti raskete infektsioonide ravimisel soovitatav lähtuda kohalikust teabest. Kui resistentsuse
kohalik profiil muudab vähemalt mõnede infektsioonitüüpide korral ravimi kasulikkuse küsitavaks, tuleb
küsida nõu ekspertidelt.

Tavaliselt tundlikud liigid
Grampositiivsed aeroobid:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (metitsilliin-tundlik)*
Staphylococcus koagulaas negatiivne (metitsilliin-tundlik)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridans grupp
Gramnegatiivsed aeroobid:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Grampositiivsed anaeroobid:
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus spp.**
Gramnegatiivsed anaeroobid:
Bacteroides fragilis
Bacteroides fragilis grupp
Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp
Veillonella spp

Liigid, millel omandatud resistentsus võib olla probleemiks
Gramnegatiivsed aeroobid:
Acetinobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa

Loomupärase resistentsusega liigid
Grampositiivsed aeroobid:
Enterococcus faenicum
Gramnegatiivsed aeroobid:
Mõned Burkholderia cepacia tüved (vana nimega Pseudomonas cepacia)
Legionella spp
Stenotrophomonas maltophilia (vana nimega Xanthomonas maltophilia, vana nimega Pseudomonas
maltophilia)

Teised
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureaplasma urealyticum
* Kõik metitsilliiniresistentsed stafülokokid on resistentsed ka imipeneemi/tsilastatiini suhtes.
** Kasutatud on EUCAST-i liikidega mitteseotud läveväärtusi.

Imipeneem

Plasmakontsentratsioonid
Imipenem/Cilastatin Actavis'e manustamisel tervetele vabatahtlikele 20 minuti jooksul intravenoosse
infusioonina, tõusid imipeneemi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 12...20 mikrogrammi/ml 250
mg/250 mg annuse puhul; 21...58 mikrogrammi/ml 500 mg/500 mg annuse puhul ning 41...83
mikrogrammi/ml 1000 mg/1000 mg annuse puhul. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000
mg/1000 mg annuseid olid keskmised maksimumkontsentratsioonid plasmas vastavalt 17, 39 ja 66
mikrogrammi/ml. Nende annuste juures langeb imipeneem plasmas nelja kuni kuue tunni jooksul 1
mikrogrammi/ml-ni või allapoole seda.

Jaotumine
Imipeneem seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 20% ulatuses.

Biotransformatsioon ja eritumine
Eraldi manustamisel metaboliseeritakse imipeneem neerudes dehüdropeptidaas-I poolt. Mitmetes
uuringutes eritus uriiniga keskmiselt 15...20%, ulatudes eri indiviididel 5%-st kuni 40%-ni.

Tsilastatiin on ensüüm dehüdropeptidaas-I spetsiifiline inhibiitor, mis pärsib tõhusalt imipeneemi
metabolismi. Koos imipeneemiga manustamisel võimaldab see saavutada imipeneemi terapeutilised
antibakteriaalsed kontsentratsioonid nii uriinis kui vereplasmas.

Imipeneemi poolväärtusaeg plasmas oli üks tund. Ligikaudu 70% manustatud antibiootikumist väljus
kümne tunni jooksul algsel kujul uriiniga. Imipeneemi hilisemat uriiniga eritumist ei tuvastatud. Pärast
Imipenem/Cilastatin Actavis’e 500 mg/500 mg annuse manustamist ületas imipeneemi
uriinikontsentratsioon 10 mikrogrammi/ml kuni kaheksa tunni jooksul. Ülejäänud osa manustatud
annusest eritus uriiniga antibakteriaalse toimeta metaboliitidena. Roojaga imipeneemi sisuliselt ei
väljutatud.
Imipenem/Cilastatin Actavis’e raviskeemides, milles manustamiste vahelised ajavahemikud algasid juba
kuuest tunnist, ei täheldatud normaalse neerutalitlusega patsientidel imipeneemi kuhjumist plasmas ega
uriinis.

Tsilastatiin

Plasmakontsentratsioonid
Imipenem/Cilastatin Actavis’e manustamisel intravenoosse infusioonina 20 minuti jooksul olid tsilastatiini
maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 21...26 mikrogrammi/ml 250 mg/250 mg annuse puhul;
21...55 mikrogrammi/ml 500 mg/500 mg annuse puhul ning 56...88 mikrogrammi/ml 1000 mg/1000 mg
annuse puhul. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000 mg/1000 mg annuseid olid tsilastatiini
keskmised maksimumkontsentratsioonid plasmas vastavalt 22, 42 ja 72 mikrogrammi/ml.

Jaotumine
Inimese plasmavalkudega seondub ligikaudu 40% tsilastatiinist.

Biotransformatsioon ja eritumine
Tsilastatiini poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu üks tund. 10 tunni jooksul pärast Imipenem/Cilastatin
Actavis’e manustamist eritub ligikaudu 70...80% tsilastatiini annusest muutumatul kujul uriiniga. Rohkem
tsilastatiini uriinist hiljem ei leitud. Ligikaudu 10% leiti N-atsetüül-metaboliidina, millel on tsilastatiiniga
võrreldav dehüdropeptidaasi inhibeeriv toime. Neerus oleva dehüdropeptidaas-I toime normaliseerus
varsti pärast tsilastatiini kõrvaldamist vereringest.

Neerupuudulikkus
Pärast Imipenem/Cilastatin Actavis’e ühekordse 250 mg/250 mg annuse intravenoosset manustamist kerge
(kreatiniini kliirens CrCl 50...80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (CrCL 30...< 50 ml/min/1,73 m2) ja raske
(CrCL < 30 ml/min /1,73 m2) neerukahjustusega inimestele suurenes imipeneemi kõveraalune pindala
(AUC) vastavalt 1,1 korda, 1,9 korda ja 2,7 korda, võrreldes normaalse neerutalitlusega inimestega (CrCL
> 80 ml/min/1,73 m2). Tsilastatiini AUC-d suurenesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega
inimestel vastavalt 1,6 korda, 2,0 korda ja 6,2 korda, võrreldes normaalse neerutalitlusega inimestega. 24
tundi pärast hemodialüüsi tegemist antava Imipenem/Cilastatin Actavis’e ühekordse 250 mg/250 mg
annuse intravenoosse manustamise järel olid imipeneemi ja tsilastatiini kõveraalused pindalad vastavalt
3,7 ning 16,4 korda suuremad, võrreldes normaalse neerutalitlusega inimeste kõveraaluste pindaladega.
Pärast Imipenem/Cilastatin Actavis’e intravenoosset manustamist väheneb imipeneemi ja tsilastatiini
uriiniga väljutamine, neerukliirens ning plasmakliirens koos neerutalitluse halvenemisega. Neerutalitluse
häirega patsientidel on vaja annust kohandada (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkus
Maksapuudulikkusega patsientidel pole imipeneemi farmakokineetikat välja selgitatud. Et imipeneemi
metaboliseeritakse maksas vähesel määral, ei arvata maksakahjustusel olevat mõju tema
farmakokineetikale. Seetõttu ei soovitata maksakahjustusega patsientidel annuseid muuta (vt lõik 4.2).

Lapsed
Lastel (vanuses 3 kuud kuni 14 aastat) olid imipeneemi keskmine kliirens ja jaotusruumala ligikaudu 45%
kõrgemad kui täiskasvanutel. Lastel oli pärast 15 mg/15 mg imipeneemi/tsilastatiini manustamist
kehakaalu kilogrammi kohta imipeneemi kõveraalune pindala ligikaudu 30% suurem kui täiskasvanutel,
kes said 500 mg/500 mg-se annuse. Kui lastele manustati suurem annus imipeneemi/tsilastatiini, 25
mg/25 mg/kg, oli laste ekspositsioon 9% kõrgem kui 1000 mg/1000 mg annuse saanud täiskasvanutel.

Eakad
20 minuti jooksul intravenoosselt manustatud Imipenem/Cilastatin Actavis’e 500 mg/500 mg üksikannuse
farmakokineetika oli eakatel tervetel uuritavatel (vanuses 65...75 aastat ja oma ea kohta normaalse
neerutalitlusega) kooskõlas kerge, annuse kohaldamist mittenõudva neerukahjustusega patsientide puhul
oodatavaga. Imipeneemi ja tsilastatiini keskmised poolväärtusajad plasmas olid vastavalt 91 ±7,0 minutit
ja 69 ±15 minutit. Korduval annustamisel puudub mõju nii imipeneemi kui ka tsilastatiini
farmakokineetikale ja imipeneemi/tsilastatiini kuhjumist ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse uuringutest saadud mittekliinilised andmed ei näita olulist
ohtu inimesele.

Loomkatsed näitasid, et omaette manustamisel piirdub imipeneemi toksiline mõju neerudega. Tsilastatiini
ja imipeneemi koosmanustamine vahekorras 1:1 hoidis ära imipeneemi nefrotoksilised mõjud küülikutel ja
ahvidel. Olemasolevad andmed näitavad, et tsilastatiin hoiab nefrotoksilisuse ära, takistades imipeneemi
sisenemist tubulaarrakkudesse.

Tiinetel Cynomolgus-ahvidel läbi viidud teratoloogiauuringutes tõid imipeneemi/tsilastatiinnaatriumi
annused 40 mg/40 mg/kg ööpäevas (intravenoosse boolusena) kaasa ema toksilisuse, mis avaldus
oksendamise, isupuuduse, kehakaalu languse, kõhulahtisuse, tiinuse katkemise ja mõnedel juhtudel
surmana. Kui tiinetele Cynamolgus-ahvidele manustati imipeneemi/tsilastatiinnaatriumi (ligikaudu
100 mg/100 mg/kg ööpäevas ehk ligikaudu 3 korda rohkem inimesele soovitatavast ööpäevasest
intravenoossest annusest) intravenoosse infusioonina kiirusel, mis jäljendas kliinilist kasutust inimestel,
esines emastel minimaalset talumatust (aeg-ajalt oksendamist) ning puudusid emaste surmajuhtumid ja
tõendid teratogeensusest, kuid võrreldes kontrollrühmadega sagenes embrüote hävimine (vt lõik 4.6).

Imipeneemi/tsilastatiini võimaliku kartsinogeense mõju hindamiseks ei ole loomadel tehtud pikaajalisi
uuringuid.

Naatriumvesinikkarbonaat.

Seda ravimit ei tohi segada laktaadilahustega.
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

3 aastat.

Pärast lahustamist:
Lahjendatud lahus tuleb kasutada koheselt. Lahuse ettevalmistamise ja infusiooni lõppemise vahele jääv
ajavahemik ei tohi olla pikem kui 2 tundi.

Viaalid kuiva Imipenem/Cilastatin Actavis infusioonilahuse pulbriga: See ravimpreparaat ei vaja
säilitamisel eritingimusi.

Valmislahust mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

Imipenem/Cilastatin Actavis on saadaval värvitus klaasviaalis, tüüp III, mahuga 20 ml, suletud
bromobutüülkummist korgiga, mille diameeter on 20 mm, viaali katab “flip-off” kate.

Pakendi suurused:
1 x 500 mg viaal
10 x 500 mg viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Infusioonilahuse valmistamine

Viaalide sisu tuleb suspendeerida ja üle viia sobivasse infusioonilahusesse, mille lõppmahuks peab saama
100 ml.
Soovitatav on lisada viaali ligikaudu 10 ml sobivat infusioonilahust (vt lõik „Sobivus ja stabiilsus“).
Loksutada korralikult ja viia saadud suspensioon infusioonilahuse pakendisse.
TÄHELEPANU: SUSPENSIOON EI OLE OTSESEKS KASUTAMISEKS INFUSIOONINA.
Korrata protseduuri veel 10 ml infusioonilahusega, et tagada viaali sisu täielik üleviimine
infusioonilahusesse. Viige maht 100 ml-ni sama infusioonilahusega. Saadud segu tuleb loksutada kuni
selginemiseni.

Ülalnimetatud protseduuride läbiviimise järgselt on nii imipeneemi kui tsilastatiini kontsentratsioon
ligikaudu 5 mg/ml.

Valmislahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja värvuse muutuse suhtes.
Pärast valmistamist on lahuse värvus värvitust kuni kollaseni. Lahuse värvuse erinevus nendes
värvusepiirides ei mõjuta ravimi toimet.

Sobivus ja stabiilsus
Valmislahused tuleb kasutada koheselt. Lahuse ettevalmistamise ja infusiooni lõppemise vahele jääv
ajavahemik ei tohi olla pikem kui 2 tundi.

Imipenem/Cilastatin Actavis’t võib lahustada süstevees või 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahuses.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.