CLOPIDOGREL SANOSWISS 75MG

Aterotrombootiliste haigusjuhtude ärahoidmine
Klopidogreel on näidustatud:
- Müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7
päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haigusega täiskasvanud
patsientidele.
- Ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanud patsientidele:

- ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi korral (ebastabiilne stenokardia
või Q-sakita müokardiinfarkt,) k.a patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde võrktoru
(koronaarstent) perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus, kombinatsioonis
atsetüülsalitsüülhappega (ASH).

- ST-segmendi elevatsiooniga ägeda müokardiinfarkti korral kombinatsioonis ASH-ga
farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi.

Aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude ärahoidmine kodade virvendusarütmia korral
Klopidogreel on näidustatud kombinatsioonis ASH-ga aterotrombootiliste ja trombemboolsete
haigusjuhtude, k.a insuldi ärahoidmiseks kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel
on vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor, ravi K-vitamiini antagonistidega (VKA) ei
ole sobiv ja veritsusoht on madal.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

Täiskasvanud ja eakad

Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena 75 mg.

Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:
- ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne stenokardia
või Q-sakita müokardiinfarkt) alustatakse ravi klopidogreeliga ühekordse löökannusega 300 mg,
seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord ööpäevas (koos atsetüülsalitsüülhappega (ASH) annuses
75...325 mg ööpäevas). Kuna ASH suuremaid annuseid seostatakse verejooksu riski
suurenemisega, ei soovitata ASH suuremat annust kui 100 mg. Ravi optimaalne kestus ei ole
formaalselt teada. Kliiniliste uuringute andmed toetavad kuni 12 kuud kestvat ravi maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik 5.1).
- ST-segmendi elevatsiooniga ägeda müokardiinfarkti korral tuleb klopidogreeli manustada 75
mg üks kord ööpäevas, alustades 300 mg löökannusega kombinatsioonis ASH-ga koos
trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta vanustel patsientidel peab alustama ravi
klopidogreeliga ilma löökannuseta. Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu kui võimalik
pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädala jooksul. Klopidogreeli ja ASH
kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud näidustusel
uuritud (vt lõik 5.1).

Südamekodade virvendusega patsientidele tuleb klopidogreeli manustada ühekordse ööpäevase
annusena 75 mg. Peab alustama ASH manustamist (75...100 mg ööpäevas) ja jätkama seda
kombinatsioonis klopidogreeliga (vt lõik 5.1).

Kui annus jääb vahele:
- Tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab patsient
võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;
- Möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal ja ei
tohi annust kahekordistada.

Lapsed
Klopidogreeli ei soovitata kasutada lastel seoses efektiivsusega (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus
Kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Kasutamise kogemus on piiratud mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla
hemorraagiline diatees (vt lõik 4.4).

Suukaudne.
Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Raske maksakahjustus.
- Äge patoloogiline verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

Veritsemine ja hematoloogilised häired
Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb määrata vererakkude arvu ja/või teha
muid vajalikke analüüse otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad veritsusele viitavad kliinilised sümptomid (vt
lõik 4.8). Sarnaselt teistele trombotsüütide agregatsiooni pärssivatele ainetele tuleb ka klopidogreeli
manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või muude
patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht suurenenud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,
hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-
d), sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega, või selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d).
Patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõigi verejooksule viitavate sümptomite suhtes, kaasa arvatud varjatud
verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset protseduuri või
kirurgiat. Klopidogreeli ei soovitata kasutada samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega, kuna see
võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega ja seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestus) veritsustest arstile teatama.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)
Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemisest, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab
kohest ravi, k.a plasmaferees.

Omandatud hemofiilia
Klopidogreeli kasutamise järgselt on teatatud omandatud hemofiiliast. Aktiveeritud osalise
tromboplastiini aja (ingl activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) pikenemise tõendatud
üksikjuhtudel, kas koos veritsemisega või ilma, tuleb arvestada omandatud hemofiilia võimalusega.
Omandatud hemofiilia diagnoosi kinnitumisel peavad patsiendi ravi korraldama ja neid ravima
erialaspetsialistid ja ravi klopidogreeliga tuleb lõpetada.

Hiljutine isheemiline insult
Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutada esimese 7 päeva jooksul pärast
ägedat isheemilist insulti.

Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub
klopidogreeli soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime
trombotsüütidele on nõrgem.. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi
määramiseks.

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavalt klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.
Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või
mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri,
vt ka lõik 5.2).

Tienopüridiinide ristreaktsioonid
Patsientidel tuleb uurida varasemat ülitundlikkust tienopüridiinide (nt klopidogreel, tiklopidiin,
prasugreel) suhtes, kuna on teatatud tienopüridiinide ristreaktiivsest allergiast (vt lõik 4.8).
Tienopüridiinid võivad tekitada kergeid kuni raskeid allergilisi reaktsioone, nagu lööve, angioödeem
või hematoloogilisi ristreaktsioone, nagu trombotsütopeenia ja neutropeenia. Patsientidel, kellel on
varasemalt esinenud allergilisi reaktsioone ja/või hematoloogilisi reaktsioone ühe tienopüridiini suhtes,
võib olla suurenenud risk sama või muu reaktsiooni tekkeks teiste tienopüridiinide suhtes. Patsiente,
kellel on teadaolev allergia tienopüridiinide suhtes, on soovitav hoolikalt jälgida ülitundlikkuse
nähtude suhtes.

Neerukahjustus
Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb nende
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2) .

Maksakahjustus
Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
hemorraagiline diatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Abiained
Clopidogrel SanoSwiss sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse,
laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit
kasutada.

Suukaudsed antikoagulandid: klopidogreeli ei soovitata kasutada samaaegselt suukaudsete
antikoagulantidega, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel,
manustatuna annuses 75 mg ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i
(international normalised ratio), suurendab klopidogreeli ja varfariini koosmanustamine pikaajalist
varfariinravi saavatel patsientidel veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu hemostaasile.

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul,
keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH): ASH ei mõjutanud klopidogreeli ADP poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsiooni pärssivat toimet, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet
kollageenist indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne
manustamine kaks korda ööpäevas ühe päeva jooksul ei võimendanud märkimisväärselt klopidogreeli
poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline
farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab verejooksu riski, on võimalik. Seetõttu tuleb nende
ravimite samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja klopidogreeli on siiski
samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine
hepariini annuse muutmist ega mõjutanud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne
manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni
pärssimisele. Klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab
verejooksu riski, on võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik
4.4).

Trombolüütikumid: klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite
ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel.
Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste
ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).

MSPVA-d: tervete vabatahtlikega läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja
naprokseeni samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuna puuduvad koostoime
uuringud teiste MSVPA-dega, on hetkel siiski ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht
laieneb ka teistele MSVPA-dele. Klopidogreeli tuleb samaaegselt MSVPA-dega, sealhulgas Cox-2
inhibiitoritega, kasutada seega ettevaatusega (vt lõik 4.4).

SSRI-d: kuna SSRI-d kahjustavad trombotsüütide aktiveerumist ja suurendavad verejooksu riski, tuleb
SSRI-de ja klopidogreeli samaaegsel manustamisel rakendada ettevaatust.

Muu kaasuv ravi: klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19
vahendusel, mistõttu selle ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavalt klopidogreeli
aktiivse metaboliidi taset. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb
vältida CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4
ja 5.2).

CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin,
fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin,
karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI):
Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise
vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja 40%
võrra (säilitusannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses 39%
(küllastusannus) ja 21% (säilitusannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune koostoime
klopidogreeliga.

Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle farmakokineetilise
(FK)/farmakodünaamilise (FD) koostoime kliinilise tähtsuse kohta seoses suuremate
kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või esomeprasooli
samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).

Pantoprasooli ja lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses
saadavuses.
Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi
kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusannus). Sellega
seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused
näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.

Puuduvad tõendid, et teised maohapet vähendavad ravimid nt H blokaatorid (välja arvatud tsimetidiin,
2
mis on CYP2C9 inhibiitor) või antatsiidid mõjutaksid klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni
vastast toimet.

Muud ravimid: Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike
farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist
farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel koos atenolooli,
nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga.
Samaaegne fenobarbitaali või östrogeenide manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt klopidogreeli
farmakodünaamilist aktiivsust.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C9 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja
tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, sh diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,
kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,
antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, millest
ükski ei põhjustanud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Rasedus
Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata ennetava
abinõuna klopidogreeli raseduse ajal kasutada.

Loomkatsed ei näita otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüonaalsele/loote
arengule, poegimisele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub piima. Ettevaatusabinõuna ei tohi ravi ajal Clopidogrel SanoSwiss'iga rinnaga toitmist jätkata.

Fertiilsus
Klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.

Clopidogrel SanoSwiss'il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise
võimele.

Ohutusprofiili kokkuvõte
Klopidogreeli ohutust on kliiniliste uuringute käigus uuritud enam kui 44 000 patsiendil, kellest enam
kui 12 000 patsienti raviti 1 aasta või kauem. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses
75 mg ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg ööpäevas sõltumata vanusest, soost ja rassist.
CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ja ACTIVE-A uuringutes esinenud kliiniliselt olulisi
reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest on täheldatud
spontaanseid kõrvaltoimeid.

Veritsus oli kõige sagedasem kõrvaltoime nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt,
enamasti teatati sellest ravi esimese kuu jooksul.

CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskete juhtude esinemissagedus oli klopidogreelil ja ASH-l sarnane.

CURE uuringus ei lisandunud suurte verejooksude arv 7 päeva jooksul pärast koronaarÅ¡unteerimist
klopidogreel pluss ASH rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne kirurgiat. Patsientidel,
kes jätkasid koronaarkirurgiani jäänud viie päeva jooksul ravi, esines verejookse klopidogreel pluss
ASH grupis 9,6% ja platseebo pluss ASH grupis 6,3%.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel pluss ASH grupis,
võrreldes platseebo pluss ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne. Lähteparameetrite ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel kohandatud patsientide
alarühmades olid tulemused samalaadsed.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete suurte verejooksude või tserebraalsete verejooksude üldine
esinemissagedus sarnaselt madal mõlemas grupis.

ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis kõrgem kui
platseebo + ASH grupis (6,7% versus 4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti
ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt
seedetraktis (3,5% vs 1,8%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui
platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4% versus 0,8%). Rühmadevaheline fataalsete verejooksude
esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7%
platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis
Kliiniliste uuringute või spontaansete kõrvaltoime teatiste kogumise käigus registreeritud teised
kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage
(≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv
(<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on
kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv või
klass
teadmata*
Vere ja

Trombotsütopeenia, Neutropeenia, sh
Trombootiline
lümfisüsteemi
leukopeenia,
raske neutropeenia trombotsütopeeniline
häired
eosinofiilia
purpur (TTP) (vt lõik
4.4), aplastiline
aneemia,
pantsütopeenia,
agranulotsütoos,
raske
trombotsütopeenia,
omandatud A-
hemofiilia,
granulotsütopeenia,
aneemia
Immuunsüsteemi


Seerumtõbi,
häired
anafülaktoidsed
reaktsioonid, ravimi
ristreaktiivne
ülitundlikkus
tienopüridiinide (nt
tiklopidiin,
prasugreel) vahel (vt
lõik 4.4)*
Psühhiaatrilised



Hallutsinatsioonid,
häired
segasus
Närvisüsteemi

Koljusisene

Maitsetundlikkuse
häired
verejooks (mõnel
häired
juhul lõppes
surmaga), peavalu,
paresteesia,
pearinglus
Silma kahjustused
Veritsused silmast


(konjunktivaalne,
silma, reetina)
Kõrva ja


Vertiigo

labürindi
kahjustused
Vaskulaarsed
Hematoom


Tõsine hemorraagia,
häired
operatsioonihaava
veritsus, vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorsed,
Ninaverejooks

Respiratoorse trakti
rindkere ja
veritsus (hemoptüüs,
mediastiinumi
kopsuveritsus),
häired
bronhospasm,
interstitsiaalne
pneumoniit,
eosinofiilne
pneumoonia
Organsüsteemi
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv või
klass
teadmata*
Seedetrakti
Seedetrakti
Maohaavand ja
Retroperitoneaalne Letaalse lõppega
häired
veritsus,
duodenaalhaavand, veritsus
seedetrakti ja
kõhulahtisus,
gastriit,
retroperitoneaalne
kõhuvalu,
oksendamine,
veritsus, pankreatiit,
düspepsia
iiveldus,
koliit (sh
kõhukinnisus,
haavandiline või
meteorism
lümfotsütaarne
koliit), stomatiit
Maksa ja



Äge maksakahjustus,
sapiteede häired
hepatiit,
maksafunktsiooni
näitajate muutused
Naha ja
Verevalum
Lööve, kihelus,

Bulloosne dermatiit
nahaaluskoe
naha veritsemine
(toksiline
kahjustused
(purpur)
epidermaalne
nekrolüüs, Stevensi-
Johnsoni sündroom,
multiformne
erüteem),
angioödeem, ravimist
tingitud
ülitundlikkus-
sündroom,
ravimlööve koos
eosinofiilia ja
süsteemsete
sümptomitega
(DRESS),
erütematoosne või
eksfoliatiivne lööve,
urtikaaria, ekseem,
lame lihhen
Lihas-skeleti ja



Lihas-skeleti veritsus
sidekoe
(hemartroos), artriit,
kahjustused
artralgia, müalgia
Neerude ja

Hematuuria

Glomerulonefriit,
kuseteede häired
kreatiniinisisalduse
tõus veres
Üldised häired ja Süstekoha


Palavik
manustamiskoha
veritsus
reaktsioonid

Uuringud

Veritsusaja


pikenemine,
neutrofiilide arvu
langus,
trombotsüütide
arvu langus
* Klopidogreeliga seotud teave, esinemissagedus „teadmata“.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Klopidogreeli üleannustamine võib põhjustada veritsusaja pikenemist ja teisi sellest tulenevaid
veritsustüsistusi. Veritsuse tekkimisel tuleb vajadusel kaaluda vastavat ravi.
Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidoot ei ole teada. Kui vajalik on kohene pikenenud
veritsusaja korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin
ATC-kood: B01AC04.

Toimemehhanism
Klopidogreel on eelravim, mille metaboliitidest üks pärsib trombotsüütide agregatsiooni. Et tekiks
trombotsüütide agregatsiooni pärssiva toimega aktiivne metaboliit, peab klopidogreel enne CYP450
ensüümide vahendusel metaboliseeruma. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt
adenosiindifosfaadi (ADP) sidumist trombotsüütide P2Y retseptoritel ja sellele järgnevat ADP
12
vahendusel toimuvat glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooni ning pärsib selle kaudu
trombotsüütide agregatsiooni. Tulenevalt pöördumatust seondumisest on trombotsüüdid mõjutatud
kogu oma elutsükli lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva), mistõttu taastub trombotsüütide normaalne
funktsioon alles trombotsüütide uuenemisel. Teiste agonistide kui ADP poolt indutseeritud
trombotsüütide agregatsioon on samuti inhibeeritud, kuna vabanenud ADP blokeerib trombotsüütide
aktivatsiooni amplifikatsiooni.

Kuna aktiivne metaboliit moodustub CYP450 ensüümide toimel, millest osad on polümorfsed või
millele teistel ravimitel võib olla inhibeeriv toime, siis ei ole klopidogreeli antitrombootiline toime
kõigil patsientidel piisav.

Farmakodünaamilised toimed
Korduvad annused 75 mg ööpäevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide
agregatsiooni pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis
tasakaalufaasi 3 ja 7 päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus ööpäevase annusega
75 mg vahemikus 40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja ravieelsed väärtused
taastusid üldiselt 5 päeva jooksul pärast ravi katkestamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 5-s topeltpimedas uuringus, milles osales kokku üle
88 000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY, COMMIT ja
ACTIVE-A uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, kusjuures mõlemat ravimit manustati koos
ASH ja muu standardraviga.

Hiljutine müokardiinfarkt (MI), hiljutine insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus
CAPRIE uuringus osales 19 185 aterotromboosiga patsienti, kellel oli hiljuti esinenud müokardiinfarkt
(<35 päeva tagasi), isheemiline insult (7 päeva kuni 6 kuud tagasi) või kellel oli perifeersete arterite
haigus (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, millest ühes hakati saama klopidogreeli 75 mg
ööpäevas ja teises ASH-d 325 mg ööpäevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti
enamikku patsiente infarktile järgnenud mõne päeva jooksul ASH-ga.

Võrreldes ASH-ga vähendas klopidogreel oluliselt uute isheemiliste tüsistuste teket (kombineeritud
tulemusnäitaja: müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel). Ravikavatsuse
(intention to treat) alusel tehtud analüüsis esines 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH
rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga
1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise
tüsistuse teket. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei olnud klopidogreeli ja ASH
rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis oli
kõige suurem efekt (statistiliselt oluline, p=0,003) patsientidel, kellel oli PAD (eriti neil, kellel oli
anamneesis ka müokardiinfarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2) ja väiksem efekt (ei erinenud oluliselt
ASH rühmast) insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7 [p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati
uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti tõttu, oli klopidogreel vähem efektiivne kui ASH, kuid
erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI: -22,5...11,7 [p=0,639]). Alarühmade analüüs
vanuse järgi näitas, et klopidogreeli efekt oli üle 75-aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel
vanuses ≤75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski vähenemine erinevates patsiendirühmades on tõeline või tekkinud juhuse tõttu.

Äge koronaarsündroom
CURE uuringusse kaasati 12 562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga
(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt) patsienti, kellel viimane valuhoog rindkeres
või isheemiale viitavad sümptomid esinesid viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel
oleksid uuele isheemiale viitavad muutused EKG-s või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või
troponiin I või T väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse ülemise piiri. Patsiendid
randomiseeriti kahte rühma, kes kombinatsioonis ASH (75...325 mg üks kord ööpäevas) ja muu
standardraviga said ka klopidogreeli (300 mg löökannusena, seejärel 75 mg ööpäevas, N = 6259) või
platseebot (N = 6303). Patsiente raviti kuni üks aasta. CURE uuringus said 823 (6,6%) patsienti
samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le
patsientidest. Samaaegne hepariinravi ei mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtelist taset
klopidogreeli- ja platseeborühma vahel.

Esmase tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (KV) surm, müokardiinfarkt (MI) või
insult] oli klopidogreelirühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski
langus (95% CI: 10...28%; p = 0,00009) klopidogreelirühmas (17% suhtelise riski langust
konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui nad olid läbi teinud perkutaanse transluminaalse
koronaarangioplastika (PTKA) ilma või koos stendiga ja 10% kui neil oli teostatud koronaararterite
šunteerimine (KAŠ)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära 22% (CI:
8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) ja 14% (CI: -31,6, 44,2)
suhtelise riski langusega, hinnatuna vastavalt uuringu perioodidel 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12 kuud.
Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreeli + ASH rühmas saavutatud kasu enam ei suurenenud,
samal ajal kui verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).

CURE uuringus klopidogreeli kasutamine seostus trombolüütilise ravi (RRR = 43,3%; CI: 24,3%,
57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega.

Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (KV surm, MI, insult või refraktoorne isheemia) patsientide
arv oli klopidogreelirühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%), klopidogreelirühmas
saavutati suhtelise riski langus 14% (95% CI: 6...21%; p = 0,0005). See kasu väljendus peamiselt
müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises [287 (4,6%) klopidogreelirühmas
ja 363 (5,8%) platseeborühmas]. Ei täheldatud toimet patsientide rehospitaliseerimise määrale
ebastabiilse stenokardia tõttu.

Erinevate parameetritega (nt ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge
riskitase, diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsientide rühmade tulemused olid
vastavuses esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta
(17% CURE uuringu kogupopulatsioonist), kellele teostati stentimine (Stent-CURE), et võrreldes
platseeboga näitas klopidogreel suhtelise riski märkimisväärset vähenemist (RRR) 26,2% esmase
kombineeritud tulemusnäitaja osas (KV surm, MI, insult) ning 23,9% teise esmase kombineeritud
tulemusnäitaja osas (KV surm, MI, insult või refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli
ohutusprofiil selle alarühma patsientidel ei toonud esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle
alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.

Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest ägedatest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest
raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset langetavad ravimpreparaadid,
beetaadrenoblokaatorid, AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli tõhusust täheldati ASH annusest
(75...325 mg üks kord ööpäevas) sõltumatult.

ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli tõhusust ja ohutust kahes
randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus, CLARITY ja COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli
möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli
(300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg ööpäevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat
kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg ööpäevas),
fibrinolüütilise ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud
tulemusnäitaja oli infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või
korduv MI enne koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli
esmane tulemusnäitaja surm või korduv müokardiinfarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast
väljakirjutamist. Patsiendipopulatsioonis oli naisi 19,7% ja ≥65-aastaseid 29,2%. Kokku 99,7%
patsientidest said fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5%
hepariini, 78,7% beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreelirühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase
tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja lisaks tüsistuste tekke tõenäosuse
vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24, 47%; p <0,001), peamiselt infarktiga seotud
arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh patsientide ea, soo, infarkti
lokalisatsiooni ning fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud
alarühmades.

2x2-faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45 852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate
sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST
elevatsioon, ST depressioon või Hisi kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati
klopidogreeli (75 mg päevas, n=22 961) või platseebot (n=22 891), kombinatsioonis ASH-ga (162 mg
ööpäevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased kombineeritud
tulemusnäitajad olid surm mistahes põhjusel ja esimene kordusinfarkt, insult või surm.
Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume
manustati 54,5%-le patsientidest.

Klopidogreel vähendas tunduvalt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja reinfarktist,
insuldist ning surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002), mis
tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni jooksul,
sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.

Südamekodade virvendus
ACTIVE uuringuprogrammi eraldi uuringutesse ACTIVE-W ja ACTIVE-A kaasati südamekodade
virvendusega (AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor.
Kaasamiskriteeriumite põhjal kaasasid arstid patsiente ACTIVE-W uuringusse, kui patsientidele oli
näidustatud ravi K-vitamiini antagonistiga (VKA, nt varfariin). ACTIVE-A uuringusse kaasati
patsiente, kes ei olnud võimelised saama ravi VKA-dega või ei soovinud seda.

ACTIVE-W uuring näitas, et hüübimisvastane ravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui
ravi klopidogreeli ja ASH-ga.

ACTIVE-A uuring (N=7554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga
uuring, milles võrreldi klopidogreeli 75 mg ööpäevas + ASH (N=3772) ja platseebot + ASH
(N=3782). ASH soovitatav annus oli 75...100 mg ööpäevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.

ACTIVE programmi randomiseeriti patsiendid, kellel oli dokumenteeritud AF, st kas püsiv AF või
vähemalt 2 vahelduvat AF episoodi viimase 6 kuu jooksul, ja vähemalt üks järgnevatest
riskifaktoritest: vanus ≥75 a või vanus 55...74 a ja kas kaasuv diabeet, mis vajas medikamentoosset
ravi või dokumenteeritud varasem MI või dokumenteeritud varasem südame isheemiatõbi; ravitav
hüpertooniatõbi; eelnev insult, transitoorne ajuisheemiahoog (TIA) või embol suures vereringes
väljaspool kesknärvisüsteemi; vasaku vatsakese düsfunktsioon koos vasaku vatsakese
väljutusfraktsiooniga <45%; või dokumenteeritud perifeersete arterite ateroskleroos. Keskmine
CHADS2 skoor oli 2,0 (vahemik 0...6).

Peamised välistamiskriteeriumid olid dokumenteeritud haavandtõbi eelneva 6 kuu jooksul; eelnev
intratserebraalne hemorraagia; oluline trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 109/l); klopidogreeli või
suukaudsete antikoagulantide vajadus; või talumatus ükskõik kumma toimeaine suhtes.

Seitsmekümne kolmel protsendil (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei olnud ravi
VKA-dega uuringuarsti hinnangul võimalik INR-monitooringu järgimise võimatuse, kukkumise ja
ajutrauma eelsoodumuse või spetsiifilise verejooksuohu tõttu; 26% patsientidest põhines arsti otsus
patsiendi soovimatusel VKA-d võtta.

41,8% patsiendipopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat; 41,6% patsientidest oli
vanuses ≥75 aastat. Kokku 23,0% patsientidest sai raviks antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid,
54,6% AKE-inhibiitoreid ja 25,4% statiine.

Esmase tulemusnäitajani (esmakordne insult, MI, kesknärvisüsteemiväline embol suures vereringes
või surm veresoonkonnaga seotud põhjustel) jõudis 832 patsienti (22,1%) klopidogreel + ASH rühmas
ja 924 patsienti (24,4%) platseebo + ASH rühmas, suhtelise riski vähenemine 11,1% (95% CI: 2,4%
kuni 19,1%; p=0,013), peamiselt insultide esinemissageduse suure languse tõttu. Insult tekkis
296 patsiendil (7,8%) klopidogreel + ASH rühmas ja 408 patsiendil (10,8%) platseebo + ASH rühmas
(suhtelise riski vähenemine 28,4%; 95% CI: 16,8% kuni 38,3%; p=0,00001).

Lapsed
Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu või imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines
tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja
imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks
inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 mikromooli ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis
oli võrreldav klopidogreel 75 mg/kg täiskasvanutel.

Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud
tsüanootilise südamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel on palliatiivselt teostatud süsteemse
vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg
(n=467) või platseebot (n=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine
aeg palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu 88%
patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg/päevas). 120 päeva enne
tromboosinähtude teket ei olnud (89 (19,1%) klopidogreelirühmas ja 90 (20,5%) platseeborühmas) (vt
lõik 4.2) märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise või südamega seotud
juhtumi esmases liittulemusnäitajas. Klopidogreeli- ja platseeborühmas oli kõige sagedamini
täheldatud kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud. Selle
uuringu ohutuse pikaajalisel jälgimisel täheldati, et 26 patsiendil, kellel oli šunt veel alles ühe aasta
vanuses, said klopidogreeli kuni 18 elukuuni. Sellel pikaajalisel jälgimisperioodil ei täheldatud
ohutusega seotud uusi nähte.

CLARINET ja PICOLO uuringus kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli
klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne)
metaboliidi imendumine veidi kiirem võrreldes registreeritud tabletiga.

Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat 75 mg ööpäevas manustamist. Muutumatu
klopidogreeli keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas (ligikaudu 2,2…2,5 ng/ml pärast
ühekordset 75 mg suukaudset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit pärast annustamist.
Manustatud annusest imendub vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.

Jaotumine
Klopidogreel ja selle peamine ringluses olev (inaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt
inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu
kogu laia kontsentratsioonivahemiku ulatuses.

Biotransformatsioon
Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo on klopidogreelil kaks põhilist
metaboolset teed: esteraaside poolt vahendatud, mille korral toimub hüdrolüüsumine inaktiivseks
karboksüülhappe derivaadiks (85% plasmas ringlevast metaboliidist) ja mitmete tsütokroom P450-te
vahendusel toimuv. Esmalt metaboliseerub klopidogreel vahepealseks metaboliidiks 2-okso-
klopidogreeliks. Järgnevalt moodustub 2-okso-klopidogreelist aktiivne metaboliit - klopidogreeli
tioolderivaat. In vitro vahendavad seda metaboolset teed CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6.
Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide
retseptoritega, inhibeerides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Aktiivse metaboliidi C
on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda kõrgem
max
kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. C saavutatakse ligikaudu
max
30...60 minutit pärast manustamist.

Eritumine
Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul ligikaudu 50% uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega. Peale ühekordset 75 mg annust on
klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse) metaboliidi
eliminatsiooni poolväärtusaeg nii ühekordsel kui korduval manustamisel oli 8 tundi.

Farmakogeneetika
CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes.
Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo
trombotsüütide agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele.

CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3
alleelid on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik
metabolism seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud
alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8, mida esineb harva. Puuduliku metabolismiga patsiendil on
kaks eelnevalt määratletud mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku
metaboliseerimisvõimega genotüüpide publitseeritud esinemissagedused on ligikaudu 2%
valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On olemas diagnostilised proovid patsiendi
CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19
metabolismigrupist - ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide
ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas
ning 600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni püsitasakaalu saavutamiseni.
Ülikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses
saadavuses ja keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku
metabolismiga isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes
ulatusliku metabolismiga isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide
ravivastus puuduliku metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 mikromooli ADP) alusel 24% (24 tundi)
ja 37% (5. päev), võrreldes IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5. päev)
ning vahepealse metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5. päev). Pärast manustamist annuses
600 mg/150 mg oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem
kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. päev), mis
oli kõrgem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja
sarnane teiste CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg.
Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga
uuringutes kindlaks tehtud.

Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi
kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga
isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni
pärssimine (5 mikromooli ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes
ulatusliku metabolismiga isikutega.

CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes
randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et
hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas
genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227;
TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.

TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud
patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem südame-
veresoonkonna haigusjuhtude (surm, müokardiinfarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui
ulatusliku metabolismiga isikutel.

CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse
tõusu ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud
haigusjuhtude esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.

Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates
puuduliku metabolismi korral.

Eripopulatsioonid
Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ei ole erinevates populatsioonides teada.

Neerukahjustus
Klopidogreeli korduvate 75 mg ööpäevaste annuste järgselt oli raske neeruhaigusega patsientidel
(kreatiniini kliirens 5...15 ml/min võrdlusena) ADP vahendatud trombotsüütide agregatsiooni
pärssimine madalam (25%) võrreldes tervete uuritavatega, kuigi veritsuse pikenemise aeg oli sarnane
tervetel isikutel täheldatuga, kes said 75 mg klopidogreeli ööpäevas. Ravimi kliiniline taluvus oli hea
kõigil patsientidel.

Maksakahjustus
75 mg klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel raske maksafunktsiooni kahjustusega
patsientidele oli ADP vahendatud trombotsüütide agregatsioon sarnane sellega, mida täheldati tervetel
uuritavatel. Keskmine veritsusaja pikenemine oli samuti mõlemas grupis sarnane.

Rass
Vahepealset ja aeglast CYP2C19 metabolismi põhjustavate alleelide esinemine erineb vastavalt
rassile/rahvusele (vaata Farmakogeneetika). Kirjandusest on leitud piiratud andmeid Aasia
populatsiooni kohta, et hinnata CYP genotüpeerimise mõju kliinilise tulemusele.

Rottidel ja paavianidel tehtud mittekliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini muutusi
maksanäitajates. Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad
kui inimestel kasutatav kliiniline annus (75 mg ööpäevas) ja tulenesid metabolismis osalevate
maksaensüümide mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli terapeutiliste annuste kasutamisel mõju
metabolismis osalevatele maksaensüümide aktiivsusele täheldatud.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).

Kantserogeenset toimet ei ilmnenud kuni 77 mg/kg klopidogreeli manustamisel ööpäevas (mis on
vähemalt 25 korda suurem kui inimeste kliiniline annus 75 mg ööpäevas) hiirtele 78 nädala ja rottidele
104 nädala jooksul.

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud see teratogeenset
toimet rottidel ega küülikutel. Imetavatele rottidele manustamisel esines järglastel arengu kerge
pidurdumine. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud klopidogreeliga
on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa välistada otsest
(kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.

Tableti sisu:
Mikrokristalliline tselluloos
Mannitool
Hüdroksüpropüültselluloos
Krospovidoon (tüüp A)
Sidrunhappe monohüdraat
Makrogool 6000
Steariinhape
Talk

Tableti kate:
Hüpromelloos (E464)
Laktoosmonohüdraat
Punane raudoksiid (E172)
Triatsetiin (E1518)
Titaandioksiid (E171)

Ei kohaldata.

3 aastat

PVC/PE/PVDC/alumiinium blistrid: hoida temperatuuril kuni 25ºC.
PA/ALL/PVC/alumiinium blistrid: see ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

PVC/PE/PVDC/alumiinium blistrid või PA/Al/PVC-alumiiniumfoolium (Alu-Alu) blistrid papp-
karbis.
Pakendis on 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 500, 50x1 õhukese polümeerikattega
tabletti .

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.