CLEXANE
Toimeained: naatriumenoksapariin
Ravimi vorm: süstelahus
Ravimi tugevus: 10000RÜ 1ml 0.8ml 2TK
Retseptiravim
Seotud teemad
Pakendi infoleht: teave kasutajale
1. Mis ravim on CLEXANE ja milleks seda kasutatakse
Naatriumenoksapariin on antikoagulant, mis kuulub madalmolekulaarsete hepariinide klassi.
Naatriumenoksapariin väldib trombide (hüüve veenis või arteris) teket ja taasmoodustumist.
Naatriumenoksapariini kasutatakse:
- Süvaveenide tromboosi (hüüve) raviks;
- Süvaveenide tromboosi profülaktikaks kirurgilistel patsientidel ja teatud voodihaigetel;
- Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita (mitte-transmuraalse) südamelihaseinfarkti ravi
kombinatsioonis
atsetüülsalitsüülhappega.
Verehüübimise
profülaktikaks
ekstrakorporaalses vereringes hemodialüüsi (kehaväline protseduur nt neerupuudulikkuse
korral verest jääkainete eemaldamiseks) ajal.
- Ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi, sealhulgas nii
medikamentoosset ravi saavad kui ka järgneva perkutaanse koronaarinterventsiooni
(PTKA) läbitegevad patsiendid.
2. Mida on vaja teada enne CLEXANE võtmist
Ärge kasutage Clexane'i
- kui olete naatriumenoksapariini või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6)
suhtes allergiline.
- kui teil on ulatuslik aktiivne verejooks ja suure riskiga kontrollimatu verejooksu
seisundid, k.a hiljutine hemorraagiline insult.
- Kui teil on infektsioosne endokardiit.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Clexane
-
kui teile tehakse spinaal või epiduraalanesteesiat. Kui te tunnete valu keskseljas,
alajäsemete tuimust või nõrkust, soole ja/või põie töö häireid, peate otsekohe arstile
teatama.
-
kui te kasutate samal ajal vere omadusi mõjutavaid ravimeid (mittesteroidsed valu- ja
põletikuvastased ravimid)
1/8
-
kui teil on südameklapi mehaanilised proteesid
-
kui te olete mehaaniliste südameklappidega rase
-
kui teil on suurenenud veritsusoht (nt haavanditest, raskekujulisest kõrgvererõhutõvest,
hiljuti olnud insult jt)
-
kui te olete eakas, siis on teil suurenenud risk verejooksudele
-
kui teil on neerupuudulikkus
-
kui te olete väikese kehakaaluga (naised alla 45 kg ja mehed alla 57 kg)
Väga harva võib hepariiniravi ajal tekkida märgatav trombotsüütide hulga langus. Sel juhul
tuleb ravi lõpetada ja seisundit hoolikalt jälgida, kuna võivad tekkida tõsised
komplikatsioonid, eriti paradoksaalne tromboos.
Rasvunud patsiendid
Rasvunud patsientidel on suurem risk trombemboolia tekkeks. Kuna profülaktilise annuse
ohutus ja efektiivsus ei ole rasvunud patsientidel (KMI >30 mg/m2) täielikult kindlaks
määratud, tuleb neid patsiente trombemboolia nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida.
Muud ravimid ja Clexane
Teatage oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes
muid ravimeid.
Kui see ei ole vältimatu, on vereomadusi mõjutavate ravimite kasutamine soovitatav enne
naatriumenoksapariin-ravi lõpetada. Selliste ravimite hulka kuuluvad:
- Süsteemsed salitsülaadid, atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsed põletiku ja valuvastased
ravimid, k.a ketorolak,
- Dekstraan 40, tiklopidiin ja klopidogreel,
- Süsteemselt manustatavad glükokortikosteroidid,
- Trombolüütikumid ja antikoagulandid,
- Teised trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid, k.a glükoproteiin IIb/IIIa
antagonistid.
Rasedus ja imetamine
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arstiga.
Kuna puuduvad adekvaatsed ja hästi kontrollitud uuringud rasedatega ning kuna loomkatsete
tulemused ei ole alati ülekantavad inimesele, tohib ravimit rasedatel kasutada ainult juhul, kui
arst on tuvastanud selleks absoluutse vajaduse.
Ei ole teada, kas muutumatu naatriumenoksapariin eritub inimese rinnapiima.
Naatriumenoksapariini suukaudne imendumine on ebatõenäoline. Sellegipoolest peab
naatriumenoksapariiniga ravitavatel imetavatel emadel soovitama ettevaatusabinõuna
imetamisest hoiduda.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Ravim ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
3. Kuidas CLEXANE võtta
Nahaalune süste tuleb eelistatult teha siis, kui patsient on lamavas asendis.
Naatriumenoksapariini süste tehakse sügavale naha alla. Nahaaluseks manustamiseks
kasutatakse enamasti vahelduvalt vasakut ja paremat kõhuseina. Nõel viiakse ülestõstetud
nahavoldi sisse täies pikkuses ja täisnurga all, hoides seda pöidla ja nimetissõrme vahel.
Nahavolti hoitakse sõrmede vahel kuni süstimise lõpetamiseni. Süstekohta pärast süstimist
hõõruda ei tohi.
Lihasesse ei tohi süstida.
2/8
Naatriumenoksapariini ei tohi segada või koos manustada teiste ravimitega. Võimaliku
naatriumenoksapariini segunemise vältimiseks teiste ravimitega tuleb valitud veeniteed
loputada piisava hulga soola- või dekstroosilahusega enne ja pärast intravenoosset
naatriumenoksapariini booluse manustamist. Ravimit võib ohutult manustada koos 0,9%-lise
soolalahuse või 5% dekstroosilahusega.
Trombide tekke ennetamine kirurgiliste protseduuride ajal
2000 anti-Xa RÜ või 4000 anti-Xa RÜ naatriumenoksapariini üks kord ööpäevas nahaaluse
süstena. Üldise soovitusena tuleks esimene süst teha 2 tundi enne operatsiooni (mõõduka
trombogeense riski korral) või 12 tundi enne operatsiooni (kõrge riski korral).
Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse tavaliselt 7…10-päevaseks perioodiks. Mõnedel
patsientidel võib osutuda vajalikuks pikem ravi.
Trombide tekke ennetamine kõrge riskiga voodihaigetel
Naatriumenoksapariini soovitatav annus on 4000 anti-Xa RÜ üks kord päevas manustatuna
nahaalusi.
Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse minimaalselt 6 ja, maksimaalselt 14 päevaks.
Süvaveenide tromboosi ravi ilma või koos kopsuemboliga
Naatriumenoksapariini võib manustada nahaalusi kas kaks korda päevas 100 anti-Xa RÜ/kg
või ühekordse süstena annuses 150 anti-Xa RÜ/kg , raskematel juhtudel 100 anti-Xa RÜ/kg
kaks korda päevas.
Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse keskmiselt tavaliselt 10 päevaks.
Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita (mitte-transmuraalse) müokardiinfarkti ravi
Naatriumenoksapariini soovitatav annus on 100 anti-Xa RÜ/kg iga 12 tunni järel nahaaluse
süstena, manustatuna koos atsetüülsalitsüülhappega (suukaudselt) (100…325 mg üks kord
ööpäevas).
Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse minimaalselt 2 päevaks ning jätkatakse kuni
kliinilise seisundi stabiliseerumiseni. Tavaline ravikestvus on 2…8 päeva.
Verehüübimise profülaktika hemodialüüsi ajal
Naatriumenoksapariini soovitatav annus on 100 anti-Xa RÜ/kg, mida teatud juhtudel
vähendatakse 50 anti-Xa RÜ/kg või 75 anti-Xa RÜ/kg-ni.
Selle annuse toimeaeg on tavaliselt piisav 4-tunnise dialüüsiprotseduuri jaoks, teatud juhtudel
tuleb manustada lisaannus 50...100 anti-Xa RÜ/kg.
Ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardi infarkti ravi alla 75-aastestel patsientidel
Soovitatav naatriumenoksapariini annus on ühekordne 3000 anti-Xa RÜ/kg intravenoosselt
boolusena ja 100 anti-Xa RÜ/kg nahaaluse süstena, millele järgneb 100 anti-Xa RÜ/kg
nahaalusi iga 12 tunni järel (esimesed kaks annust maksimaalselt 10 000 anti-Xa RÜ
nahaaluse süstena, edaspidi annuses 100 anti-Xa RÜ/kg nahaaluse süstena).
Ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardi infarkti ravi 75-aastestel ja vanematel
patsientidel
Soovitatav naatriumenoksapariini annus on 75 anti-Xa RÜ/kg nahaaluse süstena kaks korda
päevas ilma esialgse booluseta (esimesed kaks annust maksimaalselt 10 000 anti-Xa RÜ
nahaaluse süstena).
Naatriumenoksapariini ravi soovitatav kestus on 8 päeva või kuni patsiendi haiglast
väljakirjutamiseni, kumb iganes enne saavutatakse.
Esmane 3000 anti-Xa RÜ boolus
3/8
Esmase 3000 anti-Xa RÜ boolussüste korral kasutatakse naatriumenoksapariini gradueeritud
süstlit, eemaldades lahust nii palju, et süstlisse jääks 3000 anti-Xa RÜ (0,3 ml). Seejärel
süstida koheselt 3000 anti-Xa RÜ annus intravenoosselt.
Täiendav boolus perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral, kui viimane
naatriumenoksapariini nahaalune süst tehti enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist.
Perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) läbitegevatele patsientidele tuleb täiendavalt
manustada boolusena 30 anti-Xa RÜ/kg naatriumenoksapariini intravenoosselt, kui viimane
naatriumenoksapariini nahaalune süst tehti enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist (vt lõik
4. Võimalikud kõrvaltoimed
2 Ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti ravi).
Et kindlustada süstitava lahuse väikese koguse täpsus, on soovitatav ravimit lahjendada 300
anti-Xa RÜ/ml-ni. 300 anti-Xa RÜ/ml lahuse saamiseks tuleb kasutada naatriumenoksapariini
6000 anti-Xa RÜ süstlit ja 50 ml infusioonikotti (kasutades 0,9% soolalahust või 5%
dekstroosilahust) järgnevalt:
Eemaldage infusioonikotist süstlaga 30 ml lahust ja visake ära. Süstige 6000 anti-Xa RÜ
naatriumenoksapariini süstli kogu sisu infusioonikotti, kuhu jäi eelnevalt 20 ml lahust. Segage
ettevaatlikult koti sisu. Võtke süstlaga vajalik kogus lahjendatud lahust intravenoosseks
manustamiseks.
Pärast lahjendatud lahuse valmistamist saab süstitava lahuse koguse välja arvutada järgmise
valemi abil [Lahjendatud lahuse kogus (ml) = patsiendi kehakaal (kg) x 0,1] või kasutada
allolevat tabelit. Lahjendatud lahus on soovitatav valmistada vahetult enne kasutamist.
Süstitava lahuse kogus intravenoossel manustamisel pärast lahjendatud lahuse valmistamist
Kehakaal
Vajalik annus
Süstitav kogus, kui on lahjendatud lõpliku
(30 anti-Xa
kontsentratsioonini 300 anti-Xa RÜ/ml
[kg]
RÜ/kg)
[ml]
[anti-Xa RÜ]
45
1350
4,5
50
1500
55
1650
5,5
60
1800
65
1950
6,5
70
2100
75
2250
7,5
80
2400
85
2550
8,5
90
2700
95
2850
9,5
100
3000
10
Naatriumenoksapariini ohutust ja efektiivsust lastel ei ole kindlaks tehtud.
Ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti korral kasutamisel vähemalt 75-aastastel
patsientidel kohandab arst raviannust.
Neerupuudulikkuse korral kohaldab arst vastavalt teie neerupuudulikkuse astmele vajadusel
annuseid.
Kui teil on tunne, et Clexane’i toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arstiga.
Kui teile süstitakse Clexane’i rohkem kui ette nähtud (informatsioon
meditsiinitöötajale)
Sümptomid ja raskusaste
4/8
Naatriumenoksapariini juhuslikul intravenoossel, ekstrakorporaalsel või subkutaansel
üleannustamisel tekivad hemorraagilised komplikatsioonid. Suukaudsel üleannustamisel, isegi
suurtes annustes, on ebatõenäoline, et naatriumenoksapariin imenduks.
Antidoodid ja ravi
Antikoaguleeerivat toimet saab neutraliseerida protamiini aeglase intravenoosse
manustamisega. Protamiini annus sõltub süstitud naatriumenoksapariini annusest, 1 mg
protamiini neutraliseerib 1 mg naatriumenoksapariini antikoagulatiivse toime, kui
naatriumenoksapariini
manustamisest
on
möödas
vähem
kui
tundi.
Kui
naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 8 tundi või kui peetakse
vajalikuks korrata protamiini manustamist, tuleb 1 mg naatriumenoksapariini kohta arvestada
0,5 mg protamiini. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 12 tundi,
pole protamiini vaja manustada.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.
4.
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Alljärgnevalt on kirjeldatud kõrvaltoimeid, millest teatati kliinilistes uuringutes ja
turustusjärgselt.
Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100
kuni < 10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv
(< 1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Turustamisjärgsed
kõrvaltoimed on märgitud sagedusega „teadmata“.
Verejooksud
Verejooksud olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks kliinilistes uuringutes. Nende
hulka kuulusid suured verejooksud, millest teatati kõige enam 4,2% patsientidest (kirurgilised
patsiendid; suurtena käsitleti verejookse, mis põhjustasid märkimisväärse kliinilise
haigusjuhu, kaasnes hemoglobiini langus 20 g/l võrra või osutus vajalikuks 2 või enama ühiku
verekomponentide ülekanne; retroperitoneaalsed ja intrakraniaalsed verejooksud olid alati
määratletus suurtena). Mõned juhud lõppesid surmaga.
Nagu teistegi antikoagulantidega on verejooksu risk suurem kaasuvate ohutegurite
olemasolul, nt veritsuskalduvusega elundivigastused, invasiivsed protseduurid või kaasuv
ravi, mis mõjutab hemostaasi.
MedDRA
Profülaktika
Profülaktika
Süvaveeni
Patsientide ravi Patsientide ravi
organsüs-
kirurgilistel
sisehaigustega
tromboosi ravi koos ebastabiilse
ägeda, ST-
teemi
patsientidel
patsientidel
kaasuva kopsuarteri stenokardia ja
elevatsiooniga
klass
trombembooliaga
Q-sakita
müokardi infarkti
või ilma
müokardi
korral
infarkti korral
Vaskulaar
Väga sage:
Sage:
Väga sage:
Sage:
Sage:
-sed
Verejooks*
Verejooks*
Verejooks*
Verejooks*
Verejooks*
häired
Harv:
Aeg-ajalt:
Harv:
Aeg-ajalt:
Retroperito-
Intrakraniaalne
Retroperitone-
Intrakraniaalne
neaalne
verejooks,
aalne verejooks verejooks,
verejooks
retroperitoneaalne
retroperitoneaaln
verejooks
e verejooks
5/8
* nt hematoom, ekhümoos mujal kui süstekohas, haavahematoom, hematuuria, ninaverejooks,
seedetrakti verejooks.
Trombotsütopeenia ja trombotsütoos
MedDRA
Profülaktika
Profülaktika
Süvaveeni
Patsientide ravi Patsientide ravi
organsüs-
kirurgilistel
sisehaigustega
tromboosi ravi
ebastabiilse
ägeda, ST-
teemi klass
patsientidel
patsientidel
koos kaasuva
stenokardia ja
elevatsiooniga
kopsuarteri
Q-sakita
müokardi infarkti
trombembooliaga müokardi
korral
või ilma
infarkti korral
Vere ja
Väga sage:
Aeg-ajalt:
Väga sage:
Sage:
Sage:
lümfisüs-
Trombotsü-
Trombotsüto-
Trombotsütoos*
Trombotsüto-
Trombotsütoos*
teemi häired toos*
peenia
peenia
Sage:
Sage:
Väga harv:
Trombotsü-
Trombotsüto-
Immuun-
topeenia
peenia
allergiline
trombotsüto-
peenia
* trombotsüütide üldarv perifeerses veres > 400 x 109/l.
Teised kliinilist tähtsust omavad Need kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevalt, sõltumata ravimi kasutusnäidustusest,
organsüsteemi klasside ja esinemissageduse rühmade kaupa tõsiduse kahanemise järjekorras.
MedDRA organsüsteemi
Kõik näidustused
klass
Immuunsüsteemi häired
Sage:
allergiline reaktsioon
Harv:
anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon
Maksa ja sapiteede häired
Väga
maksaensüümide aktiivsuse tõus (peamiselt
sage:
transaminaasid*)
Naha ja nahaaluskoe
Sage:
urtikaaria, sügelus, erüteem
kahjustused
Aeg-ajalt:
bulloosne dermatiit
Üldised häired ja
Sage:
süstekoha hematoom, süstekoha valu, muud
manustamiskoha
süstekoha reaktsioonid**
reaktsioonid
Aeg-ajalt:
paikne ärritus, nahanekroos süstekohal
Uuringud
Harv:
hüperkaleemia
* transaminaaside aktiivsuse tõus > 3 korda üle normväärtuse ülapiiri;
** nt süstekoha turse, verejooks, ülitundlikkus, põletik, tihkestumine, valu või täpsemalt
määratlemata reaktsioon.
Turustamisjärgne kogemus
Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud Clexane’i turuletulekujärgsest kasutamisest.
Kõrvaltoimed on saadud kõrvaltoime spontaansetest raportitest ja on seetõttu sagedusega
„teadmata“ (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Immuunsüsteemi häired
6/8
-
Anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon, sh šokk.
Närvisüsteemi häired
-
Peavalu.
Vaskulaarsed häired
-
Spinaalhematoomi (või närvijuure hematoomi) juhud naatriumenoksapariini
kasutamisel samaaegselt spinaal- või epiduraalanesteesiaga või spinaalkanali
punktsiooniga; nende verejooksude tulemusel tekkis erineva raskusastmega
neuroloogiline kahjustus, k.a pikaajaline või püsiv paralüüs
Vere ja lümfisüsteemi häired
-
Hemorraagiline aneemia
-
Immuunallergilise trombotsütopeenia juhud koos tromboosiga; mõnel juhul oli oli
tromboosi tüsistuseks elundi infarkt või jäseme inheemia.
-
Eosinofiilia.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
-
Naha vaskuliit, nahanekroos tavaliselt süstekohal (nendele reaktsioonidele eelneb
tavaliselt punetus või erütematoosse kõrgendi teke, mis on infiltreerunud ja valulik);
sellisel juhul tuleb ravi naatriumenoksapariiniga katkestada.
-
Sõlmed süstekohal (põletikulised sõlmed, milles ei ole enoksapariiniga täitunud
tsüsti); need taanduvad mõne päevaga ja ravi katkestamine ei ole vajalik.
-
Alopeetsia (juuste väljalangemine).
Maksa ja sapiteede häired
-
Hepatotsellulaarne maksakahjustus.
-
Kolestaatiline maksakahjustus.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
-
Pikaajalise ravi järgselt tekkinud osteoporoos (üle 3 kuu).
Kõrvaltoimetest teavitamine
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet,
mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada
rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas CLEXANE säilitada
Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte hoida külmkapis või lasta külmuda.
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbile. Kõlblikkusaeg
viitab selle kuu viimasele päevale.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas
visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Clexane sisaldab
7/8
-
Toimeaine on naatriumenoksapariin. 1 ml süstelahust sisaldab 10 000 anti-Xa RÜ
naatriumenoksapariini.
-
Abiaine on süstevesi.
Kuidas Clexane välja näeb ja pakendi sisu
Süstelahus.
Lahus on manustamisvalmis süstlites.
Pakendi suurused:
100 mg/ml (10 000 anti-Xa RÜ/ml) süstelahus süstlis 0,2 ml, 0,4 ml, 0,6 ml, 0,8 ml või 1,0
ml. Pakendis kaks või kümme süstlit.
Müügiloa hoidja
sanofi-aventis Estonia OÜ
Pärnu mnt. 139 E/2
11317 Tallinn
Eesti
Tootjad
Sanofi Winthrop Industrie
180, rue Jean Jaures
94702 Maisons-Alfort
Prantsusmaa
Sanofi Winthrop Industrie
Boulevard Industriel
76580 Le Trait
Prantsusmaa
CHINOIN Pharmaceutical and Chemical Works Private Co.Ltd
Csanyikvölgy Site
Miskolc, Csanyikvölgy
H-3510 Ungari
sanofi-aventis Zrt.
Campona u.1.
(Harbor Park)
1225 Budapest
Ungari
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja poole.
sanofi-aventis Estonia OÜ
Pärnu mnt. 139 E/2
11317 Tallinn
Tel 6 273 488, faks 6 273 481
Infoleht on viimati uuendatud jaanuaris 2014
8/8
Ravimi omaduste kokkuvõte
Ravimi omaduste kokkuvõtte PDF
1. Ravimpreparaadi nimetus
CLEXANE, 10 000 anti-Xa RÜ/ml süstelahus
2. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis
1 ml süstelahust sisaldab 10 000 anti-Xa RÜ (rahvusvahelist toimeühikut) naatriumenoksapariini.
INN. Enoxaparinum natricum
Süstel
2000 RÜ
4000 RÜ
6000 RÜ
8000 RÜ
10 000 RÜ
Naatriumenoksapariin
20 mg
40 mg
60 mg
80 mg
100 mg
Süstevesi
0,2 ml
0,4 ml
0,6 ml
0,8 ml
1,0 ml
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. Ravimvorm
Süstelahus.
Lahus on manustamisvalmis süstlites.
4. Kliinilised andmed
4.1. Näidustused
Süvaveenide tromboosi ravi.
Süvaveenide tromboosi profülaktika kirurgilistel patsientidel ja ägeda haiguse tõttu voodireziimil
olevatel patsientidel.
Verehüübimise profülaktika ekstrakorporaalses vereringes hemodialüüsi või hemofiltratsiooni ajal.
Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita (mitte-transmuraalse) müokardiinfarkti ravi kombinatsioonis
atsetüülsalitsüülhappega.
Ägeda, ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi, sealhulgas nii medikamentoosset
ravi saavad kui ka järgneva perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) läbitegevad patsiendid.
4.2. Annustamine ja manustamisviis
Üldine
Trombemboolia profülaktika kirurgiliste protseduuride ajal
Mõõduka trombogeense riskiga patsientidel (nt abdominaalkirurgia), on efektiivseks trombemboolia
profülaktiliseks annuseks 2000 anti-Xa RÜ naatriumenoksapariini üks kord ööpäevas subkutaanselt.
Üldkirurgias tuleks esimene süst teha 2 tundi enne operatsiooni.
Kõrge trombogeense riskiga operatsioonidel (nt ortopeedilised operatsioonid), on
naatriumenoksapariini soovitatavaks annuseks subkutaanselt 4000 anti-Xa RÜ üks kord päevas,
alustades manustamist 12 tundi enne operatsiooni.
Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse tavaliselt 7…10-päevaseks perioodiks. Mõnedel patsientidel
võib osutuda vajalikuks pikem ravi ning naatriumenoksapariini manustamist jätkatakse seni, kuni
eksisteerib risk trombi tekkeks.
Ortopeedilistel patsientidel on leidnud tõestust naatriumenoksapariinravi efektiivsus annusega 4000
anti-Xa RÜ üks kord päevas 3 nädala jooksul pärast esialgset ravi haiglas.
Erisoovitused annustamiseks spinaal-/epiduraalanesteesia ja perkutaanse koronaarse
revaskularisatsiooni protseduuri korral vt lõik 4.4.
Venoosse trombemboolia profülaktika ägeda haiguse tõttu voodireziimil olevatel patsientidel
Naatriumenoksapariini soovitatav annus on 4000 anti-Xa RÜ üks kord päevas manustatuna
subkutaanselt.
Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse minimaalselt 6 päevaks ning seda jätkatakse kuni patsiendi
täieliku mobiliseerimiseni, maksimaalselt 14 päeva jooksul.
Süvaveenide tromboosi ravi ilma või koos kopsuemboliga
Naatriumenoksapariini võib manustada subkutaanselt kas kaks korda päevas 100 anti-Xa RÜ/kg või
ühekordse süstena annuses 150 anti-Xa RÜ/kg. Komplitseerunud trombembooliliste häiretega
patsientidele on soovitatav manustada 100 anti-Xa RÜ/kg kaks korda päevas.
Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse keskmiselt tavaliselt 10 päevaks. Kui võimalik, minnakse
üle suukaudsele antikoagulantravile ning naatriumenoksapariiniga jätkatakse kuni terapeutilise
antikoaguleeriva toime saavutamiseni (INR väärtus 2…3).
Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita (mittetransmuraalse) müokardiinfarkti ravi
Naatriumenoksapariini soovitatav annus on 100 anti-Xa RÜ/kg iga 12 tunni järel subkutaanse süstena,
manustatuna koos suukaudse atsetüülsalitsüülhappega (100…325 mg üks kord ööpäevas).
Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse minimaalselt 2 päevaks ning jätkatakse kuni kliinilise
seisundi stabiliseerumiseni. Ravi kestus on tavaliselt 2…8 päeva.
Verehüübimise profülaktika ekstrakorporaalses vereringes hemodialüüsi ajal
Naatriumenoksapariini soovitatav annus on 100 anti-Xa RÜ/kg.
Suure verejooksuriskiga patsientidel tuleb annust vähendada 50 anti-Xa RÜ/kg kahe vaskulaarse
juurdepääsu olemasolul või 75 anti-Xa RÜ/kg ühe vaskulaarse juurdepääsu olemasolul.
Hemodialüüsi ajal tuleb naatriumenoksapariini manustada dialüüsiringe arteriaalsesse harusse
dialüüsiprotseduuri alguses.
Selle annuse toimeaeg on tavaliselt piisav 4-tunnise dialüüsiprotseduuri jaoks, kuid kui leitakse
fibriinringe, nt pärast tavalisest kauem kestnud protseduuri, tuleb manustada lisaannus 50...100 anti-
Xa RÜ/kg.
Ägeda, ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti ravi
Soovitatav naatriumenoksapariini annus on ühekordne 3000 anti-Xa RÜ intravenoosselt boolusena 100 anti-Xa RÜ/kg subkutaanse süstena, millele järgneb 100 anti-Xa RÜ/kg subkutaanselt iga 12 tunni
järel (esimesed kaks annust maksimaalselt 10 000 anti-Xa RÜ subkutaanselt, edaspidi annuses 100
anti-Xa RÜ/kg subkutaanselt). 75-aastaste ning vanemate patsientide annuseid vaata lõik 4.2
(Manustamine eakatele).
Trombolüüsiga (fibriin-spetsiifiline või mitte) samaaegsel kasutamisel tuleb naatriumenoksapariini
manustada ajavahemikus 15 minutit enne ja 30 minutit pärast fibrinolüüsravi algust. Kõik patsiendid
peavad saama atsetüülsalitsüülhapet kohe, kui neil tuvastatakse STEMI ning jätkama sellega (75…325
mg üks kord päevas), kui pole vastunäidustusi.
Naatriumenoksapariini ravi soovitatav kestus on 8 päeva või kuni patsiendi haiglast väljakirjutamiseni,
kumb enne saavutatakse.
Perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) läbitegevad patsiendid: kui viimane
naatriumenoksapariini subkutaanne süst tehti vähem kui 8 tundi enne balloonlaiendamist, pole
lisaannust vaja. Kui viimane subkutaanne süst tehti enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist, tuleb
manustada 30 anti-Xa RÜ/kg naatriumenoksapariini intravenoosselt.
Kasutamine lastel
Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud.
Manustamine eakatele
Ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti raviks vähemalt 75-aastastel eakatel ei kasutata
algset intravenoosset boolust. Ravi alustatakse annusega 75 anti-Xa RÜ/kg subkutaansete süstidega
iga 12 tunni järel (esimesed kaks annust maksimaalselt 7500 anti-Xa RÜ subkutaanselt, edaspidi 75
anti-Xa RÜ/kg subkutaanselt).
Muude näidustuste korral, kui neerufunktsioon ei ole häiritud, pole eakatel patsientidel vaja annust
vähendada (vt lõik 4.4 Hemorraagia eakatel, ja 5.1. Eakad, ja 4.1. Annustamine neerupuudulikkuse
korral).
Manustamine neerufunktsiooni häirete korral
(Vt lõik 4.4: Neerupuudulikkus ja lõik 5.1 Neerupuudulikkus).
Manustamine raske neerupuudulikkuse korral
Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel on vajalik annuse
kohandamine vastavalt järgnevale tabelile, sest naatriumenoksapariini sisaldus organismis on nendel
patsientidel märkimisväärselt suurenenud.
Terapeutiliste annuste vahemikus on soovitatav kohandada annuseid alljärgnevalt:
Standardannus
Raske neerupuudulikkus
100 anti-Xa RÜ/kg s.c. kaks korda päevas
100 anti-Xa RÜ/kg s.c. üks kord päevas
150 anti-Xa RÜ/kg s.c. üks kord päevas
100 anti-Xa RÜ/kg s.c. üks kord päevas
Ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti ravi alla 75-aastastel patsientidel
3000 anti-Xa RÜ i.v. ühekordne boolus ja 100 3000 anti-Xa RÜ i.v. ühekordne boolus ja 100
anti-Xa RÜ/kg s.c. annus, millele järgneb 100 anti-Xa RÜ/kg s.c. annus, millele järgneb 100
anti-Xa RÜ/kg s.c. kaks korda päevas
anti-Xa RÜ/kg s.c. kaks korda päevas
(Esimesed kaks annust maksimaalselt 10 000 (Esimene annus maksimaalselt 10 000 anti-Xa RÜ
anti-Xa RÜ subkutaanselt)
subkutaanselt)
Ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti ravi 75-aastastel ja vanematel
patsientidel
75 anti-Xa RÜ/kg s.c. kaks korda päevas ilma 100 anti-Xa RÜ/kg s.c. üks kord päevas ilma
esialgse booluseta
esialgse booluseta
(Esimesed kaks annust maksimaalselt 7500 (Esimene annus maksimaalselt 10 000 anti-Xa RÜ
anti-Xa RÜ subkutaanselt)
subkutaanselt)
Profülaktiliste annuste vahemikus on soovitatav kohandada annuseid alljärgnevalt:
Standardannus
Raske neerupuudulikkus
4000 anti-Xa RÜ s.c. üks kord päevas
2000 anti-Xa RÜ s.c. üks kord päevas
2000 anti-Xa RÜ s.c. üks kord päevas
2000 anti-Xa RÜ s.c. üks kord päevas
Soovitused annuse kohandamiseks ei kehti hemodialüüsi näidustuse korral.
Kerge ja mõõdukas neerupuudulikkus
Kuigi mõõduka (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min )
neerupuudulikkuse korral annuste kohandamine vajalik ei ole, tuleb neid patsiente kliiniliselt siiski
hoolikalt jälgida.
Annustamine maksapuudulikkusega patsientidele
Kliiniliste uuringute puudumise tõttu tuleb manustamisel maksapuudulikkusega patsientidele olla
ettevaatlik.
Manustamisviis
Subkutaanne süst
Naatriumenoksapariini manustatakse subkutaanse süstena trombemboolia profülaktikaks, süvaveenide
tromboosi raviks, ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita müokardiinfarkti ning ägeda ST-segmendi
elevatsiooniga müokardiinfarkti raviks.
Intravenoosne boolussüst
Ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti ravi alustatakse ühe intravenoosse boolussüsti ja
kohe järgneva subkutaanse süstega.
Dialüüsi arteriaalsesse harusse süstimine
Hemodialüüsi ajal manustatakse naatriumenoksapariini ekstrakorporaalses vereringes trombi tekke
vältimiseks dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.
Ravimit ei tohi manustada lihasesse.
Süstlid on valmis koheseks kasutamiseks.
Subkutaanse süste tehnika
Eelistatult tuleb süst teha siis, kui patsient on lamavas asendis. Naatriumenoksapariini süste tehakse
sügavale naha alla. Ravimikao vältimiseks 2000 anti-Xa RÜ ja 4000 anti-Xa RÜ süstlite kasutamisel
ärge suruge õhumulli süstlast enne süstimist välja. Subkutaanseks manustamiseks kasutatakse
enamasti vahelduvalt vasakut ja paremat kõhuseina anterolateraalset või posterolateraaset piirkonda.
Nõel viiakse ülestõstetud nahavoldi sisse täies pikkuses ja täisnurga all, hoides seda pöidla ja
nimetissõrme vahel. Nahavolti hoitakse sõrmede vahel kuni süstimise lõpetamiseni. Ärge hõõruge
süstekohta pärast süstimist.
Intravenoosse (boolus)süste tehnika (ainult ägeda STEMI näidustuse korral)
Naatriumenoksapariini ei tohi segada või manustada koos teiste ravimitega. Võimaliku
naatriumenoksapariini segunemise vältimiseks teiste ravimitega tuleb valitud veeniteed loputada
piisava hulga soola- või dekstroosilahusega enne ja pärast intravenoosse naatriumenoksapariini
booluse manustamist. Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9%-lise soolalahuse või
5% glükoosilahusega.
Esmane 3000 anti-Xa RÜ boolus
Esmase 3000 anti-Xa RÜ boolussüste korral kasutatakse naatriumenoksapariini gradueeritud süstlit,
eemaldades lahust nii palju, et süstlisse jääks 3000 anti-Xa RÜ (0,3 ml). Seejärel süstida koheselt 3000
anti-Xa RÜ annus intravenoosselt.
Täiendav boolus perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral, kui viimane
naatriumenoksapariini subkutaanne süst tehti enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist.
Perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) läbitegevatele patsientidele tuleb täiendavalt manustada
boolusena 30 anti-Xa RÜ/kg naatriumenoksapariini intravenoosselt, kui viimane
naatriumenoksapariini subkutaanne süst tehti enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist (vt lõik 4.2
Ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti ravi).
Et kindlustada süstitava lahuse väikese koguse täpsus, on soovitatav ravimit lahjendada 300 anti-Xa
RÜ/ml-ni. 300 anti-Xa RÜ/ml lahuse saamiseks tuleb kasutada naatriumenoksapariini 6000 anti-Xa
RÜ süstlit ja 50 ml infusioonikotti (kasutades 0,9% soolalahust või 5% dekstroosilahust) järgnevalt:
Eemaldage infusioonikotist süstlaga 30 ml lahust ja visake ära. Süstige 6000 anti-Xa RÜ
naatriumenoksapariini süstli kogu sisu infusioonikotti, kuhu jäi eelnevalt 20 ml lahust. Segage
ettevaatlikult koti sisu. Võtke süstlaga vajalik kogus lahjendatud lahust intravenoosseks
manustamiseks.
Pärast lahjendatud lahuse valmistamist saab süstitava lahuse koguse välja arvutada järgmise valemi
abil [Lahjendatud lahuse kogus (ml) = patsiendi kehakaal (kg) x 0,1] või kasutada allolevat tabelit.
Lahjendatud lahus on soovitatav valmistada vahetult enne kasutamist.
Süstitava lahuse kogus intravenoossel manustamisel pärast lahjendatud lahuse valmistamist
Kehakaal
Vajalik annus
Süstitav kogus, kui on lahjendatud lõpliku
(30 anti-Xa RÜ/kg) kontsentratsioonini 300 anti-Xa RÜ/ml
[kg]
[anti-Xa RÜ]
[ml]
45
1350
4,5
Kehakaal
Vajalik annus
Süstitav kogus, kui on lahjendatud lõpliku
(30 anti-Xa RÜ/kg) kontsentratsioonini 300 anti-Xa RÜ/ml
[kg]
[anti-Xa RÜ]
[ml]
50
1500
55
1650
5,5
60
1800
65
1950
6,5
70
2100
75
2250
7,5
80
2400
85
2550
8,5
90
2700
95
2850
9,5
100
3000
10
Spinaal-/epiduraalanesteesia
Patsiendid, kes saavad spinaal/epiduraalanesteesiat, vt lõik 4.4 Spinaal/epiduraalanesteesia.
4.3. Vastunäidustused
Ülitundlikkus naatriumenoksapariini, hepariini või selle derivaatide suhtes, k.a madalmolekulaarsed
hepariinid või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Ulatuslik aktiivne verejooks ja suure riskiga kontrollimatu verejooksu seisundid, k.a hiljutine
hemorraagiline insult.
Infektsioosne endokardiit.
4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Üldised
Madalmolekulaarseid hepariine ei tohi asendada ühe ravikuuri jooksul üksteisega, sest nende
tootmisprotsess on erinev, nende molekulkaal, spetsiifiline anti-Xa aktiivsus, ühikud ja annused on
erinevad. Selle tulemusel on erinev ka nende farmakokineetika ja sellega seoses ka bioloogiline
aktiivsus (nt antitrombiini aktiivsus ja trombotsüütide interaktsioonid). Seetõttu on vaja iga üksiku
ravimpreparaadi puhul rakendada spetsiaalset tähelepanu ja instruktsioonide jälgimist.
Spinaal-/epiduraalanesteesia
Naatriumenoksapariini manustamisel spinaal- või epiduraalanesteesia ajal esinenud pikaajalist või
püsivat paralüüsi põhjustavat intraspinaalse hematoomi juhte. Need juhud esinevad harvem, kui
kasutatakse naatriumenoksapariini annuseid 1000 anti-Xa RÜ päevas või vähem. Risk on suurem
naatriumenoksapariini suuremate annuste kasutamisel, kui epiduraalkateetreid kasutatakse
postoperatsiooni perioodis pikaajaliselt või samaaegsel hemostaasi mõjutavate ravimite nagu
MSPVAd kasutamisel (vt lõik 4.5). Samuti on risk suurem traumaatilise või korduva intraspinaalse
punktuuri korral või patsientidel, kellel on varem olnud seljaaju operatsioon või seljaaju vigastus.
Naatriumenoksapariini ja epiduraal- või spinaalanesteesia/analgeesiaga kaasuva võimaliku verejooksu
riski vähendamiseks tuleb arvestada ravimite farmakokineetiliste omadustega (vt lõik 5.1).
Kateetri paigaldamist ja eemaldamist on soovitatav läbi viia kui naatriumenoksapariini antikoaguleeriv
toime on väike, kuigi piisavalt väikese antikoaguleeriva toime saavutamise täpne aeg iga üksiku
patsiendi jaoks ei ole teada.
Kateetri paigaldamist ja eemaldamist tuleb lükata vähemalt 12 tunni võrra edasi pärast
naatriumenoksapariini väikeste annuste manustamist (20 mg üks kord ööpäevas, 30 mg üks või kaks
korda ööpäevas või 40 mg üks kord ööpäevas) ja vähemalt 24 tunni võrra edasi pärast
naatriumenoksapariini suuremate annuste manustamist (0,75 mg/kg kohta kaks korda ööpäevas,
1 mg/kg kohta kaks korda ööpäevas või 1,5 mg/mg kohta üks kord ööpäevas). Anti-Xa on nimetatud
ajapunktis endiselt veel määrataval tasemel ning edasilükkamine ei välista spinaalhematoomi teket.
Patsientidele, kellele manustatakse enoksapariini 0,75 mg/kg kohta kaks korda ööpäevas või 1 mg/kg
kaks korda ööpäevas, ei tohi manustada kaheannuselise ööpäevase manustamisskeemi teist annust, et
ajavahemik enne kateetri paigaldamist või eemaldamist oleks pikem. Samuti ei ole võimalik anda
erisoovitusi enoksapariini järgmise annuse manustamisaja kohta pärast kateetri eemaldamist, kuid
peab kaaluma järgmise annuse manustamist vähemalt 4 tundi hiljem, tuginedes kasu-riski hinnangule,
mis arvestab nii tromboosi- kui ka veritsusohuga teostatud protseduuri ja patsiendi ohutegurite
kontekstis. Patsientide puhul, kelle kreatiniini kliirens on <30 ml/min, peab arvestama täiendavalt
sellega, et enoksapariini eritumine on aeglustunud ja kaaluma kateetri eemaldamist kaks korda pikema
aja möödudes, mis enoksapariini väiksema annuse korral (30 mg üks kord ööpäevas) on vähemalt 24
tundi ja suurema annuse korral (1 mg/kg/ööpäevas) on vähemalt 48 tundi.
Kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal-/spinaalanesteesia või lumbaalpunktsiooni
foonil, tuleb hoolikalt jälgida, et avastada mistahes neuroloogiliste häirete nähtusid ja sümptomeid, nt
valu keskseljas, sensoorsed ja motoorsed häired (alajäsemete tuimus või nõrkus), soole ja/või põie
düsfunktsioon. Patsiente tuleb õpetada otsekohe teatama, kui nad kogevad mõnda neist ülalnimetatud
nähtudest või sümptomeist. Kui kahtlustatakse spinaalse hematoomi nähtusid või sümptomeid, tuleb
alustada kiire diagnoosimise ja raviga, k.a seljaaju dekompressioon.
Hepariinist põhjustatud trombotsütopeenia
Naatriumenoksapariini tuleb kasutada äärmise ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis
hepariinist põhjustatud trombotsütopeenia, ilma või koos tromboosiga.
Hepariinist põhjustatud trombotsütopeenia risk võib püsida mitmeid aastaid. Kui anamneesis
kahtlustatakse hepariinist põhjustatud trombotsütopeeniat, on in vitro läbiviidaval trombotsüütide
agregatsiooni testil piiratud väärtus. Otsus naatriumenoksapariini kasutamise kohta tuleb langetada
ainult konsulteerides selle ala asjatundjatega.
Perkutaanne koronaaride revaskulariseerimise protseduur
Verejooksu riski vähendamiseks veresoonte instrumentaalse protseduuri ajal ebastabiilse stenokardia,
Q-sakita müokardiinfarkti ja ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti ravis, tuleb täpselt
kinni pidada soovitatud naatriumenoksapariini süstete vahelistest intervallidest. Oluline on saavutada
punkteerimiskoha hemostaas pärast PTKA-d. Sulgemisel seadme kasutamisel võib kateetri kohe
eemaldada. Manuaalse kompressioonimeetodi korral tuleb kateeter eemaldada 6 tundi pärast viimast
intravenoosset/subkutaanset naatriumenoksapariini manustamist. Ravi jätkamisel
naatriumenoksapariiniga tuleb järgmine korraline annus manustada vähemalt 6…8 tundi pärast
kateetri eemaldamist. Protseduuri kohta võimaliku verejooksu nähtude või hematoomi tekke suhtes
tuleb patsienti jälgida.
Mehhaaniliste südameklapi proteesidega rasedad
Mehhaaniliste südameklapi proteesidega rasedatele naistele naatriumenoksapariini manustamise kohta
ei ole piisavalt uuringuid. Kliinilises uuringus mehhaaniliste südameklapi proteesidega rasedate
naistega, kellele manustati naatriumenoksapariini (100 anti-Xa RÜ/kg kaks korda päevas)
trombemboolia riski vähendamiseks, said kaheksast naisest 2 trombi, mille tagajärjel tekkis klapi
blokaad ning nii ema kui loode surid.
Ravimi turustamisjärgselt on samuti üksikjuhtudel teatatud mehhaaniliste südameklapi proteesidega
rasedatel naistel esinenud klapitromboosist juhul, kui neile manustati trombi profülaktikaks
naatriumenoksapariini.
Rasedad südameklapi proteesiga patsiendid võivad olla kõrgema trombemboolia riskigrupi patsiendid
(vt lõik 4.4 Mehhaanilised südameklapi proteesid).
Laboratoorsed analüüsid
Venoosse trombemboolia profülaktikaks kasutatavates annustes ei mõjuta naatriumenoksapariin
märkimisväärselt veritsusaega ja vere täieliku koagulatsiooni testi, ei mõjuta ka trombotsüütide
agregatsiooni ega fibrinogeeni seondumist trombotsüütidele. Suurte annuste korral võib pikeneda
aPTT (aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg) ja aktiveeritud hüübimisaeg (ACT). aPTT ja ACT
pikenemine ei ole lineaarses sõltuvuses naatriumenoksapariini antitrombootilise aktiivsuse muutusega,
mistõttu need ei ole sobilikud ega usaldusväärsed naatriumenoksapariini aktiivsuse jälgimiseks.
Hemorraagia
Nagu teiste antikoagulantide kasutamisel, võib verejooks tekkida mistahes kohas (vt lõik 4.8). Kui
tekib verejooks, tuleb uurida selle päritolu ja rakendada sobivat ravi.
Naatriumenoksapariini nagu teisigi antikoagulante tuleb kasutada ettevaatusega suurenenud
veritsusohuga seisundite puhul, nt:
- häirunud hemostaas,
- anamneesis peptiline haavand,
- hiljutine isheemiline insult
- kontrollimatu raske arteriaalne hüpertensioon,
- diabeetiline retinopaatia,
- hiljutine neuro- või oftalmoloogiline operatsioon,
- samaaegne hemostaasi mõjutavate ravimite kasutamine (vt lõik 4.5).
Mehhaanilised südameklapi proteesid
Naatriumenoksapariini kasutamist trombemboolia profülaktikaks südameklappide mehhaaniliste
proteesiga patsientidel on vähe uuritud. Üksikutel juhtudel on teatatud südameklapi proteesi
tromboosist patsientidel, kes said naatriumenoksapariini trombemboolia profülaktikaks.
Mitmesugused kaasuvad faktorid, nagu põhihaigus ja ebapiisavad kliinilised andmed piiravad selliste
juhtude analüüsimist.
Mõned nendest juhtudest esinesid rasedatel patsientidel, kellel tromboos põhjustas ema ja loote surma.
Rasedad südameklapi proteesiga patsiendid võivad olla kõrgema trombemboolia riskigrupi patsiendid
(vt lõik 4.4. Südameklapi mehhaaniliste proteesidega rasedad).
Hemorraagia eakatel
Kasutatuna profülaktilistes annustes ei ole eakatel patsientidel täheldatud suuremat soodumust
veritsustele. Eakatel patsientidel (eriti 80-aastased ja vanemad) terapeutiliste annuste kasutamisel võib
olla suurenenud risk verejooksukomplikatsioonideks. Soovitatav on hoolikas kliiniline jälgimine (vt
lõik 4.2 Eakad ja lõik 5.2 Eakad).
Neerupuudulikkus
Neerufunktsiooni häiretega patsientidel on oht üleannustamisele ja sellega kaasuvalt suurem risk
verejooksudeks. Kuna raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) on risk
üleannustamiseks märkimisväärselt suurem, on soovitatav nii raviannuseid kui profülaktilisi annuseid
kohaldada.
Kuigi mõõduka (kreatiniini kliirens 30…50 ml/ml) ja kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min)
neerupuudulikkuse korral ei ole vaja annust kohandada, on siiski hoolikas kliiniline jälgimine
soovitatav (vt lõik 4.2 Neerupuudulikkus ja lõik 5.2. Neerupuudulikkus).
Väike kehakaal
Naatriumenoksapariini suurenenud sisaldust profülaktiliste annuste (kehakaalule mitte kohandatud)
kasutamisel on täheldatud väikese kehakaaluga naistel (<45 kg) ja meestel (<57 kg), mis toob kaasa
suurema verejooksude riski. Seetõttu tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 5.1. Kehakaal).
Rasvunud patsiendid
Rasvunud patsientidel on suurem risk trombemboolia tekkeks. Profülaktilise annuse ohutus ja
efektiivsus ei ole rasvunud patsientidel (KMI >30 mg/m2) täielikult kindlaks määratud ning puudub
üksmeel annuse korrigeerimiseks. Neid patsiente tuleb trombemboolia nähtude ja sümptomite suhtes
hoolikalt jälgida.
Trombotsüütide arvu jälgmimine
Antikehade poolt vahendatud hepariinist põhjustatud trombotsütopeenia tekke risk eksisteerib ka
madalmolekulaarsete hepariinide korral. Kui trombotsütopeenia tekib, siis tavaliselt 5…21 päeva
vahel alates ravi algusest naatriumenoksapariiniga. Seetõttu on soovitatav, et trombotsüütide arvu
määratakse enne ravi alustamist naatriumenoksapariiniga ja seejärel regulaarselt ravi ajal. Kui
praktikas tekib märgatav trombotsüütide arvu langus (30…50% algtasemest) tuleb
naatriumenoksapariin-ravi otsekohe lõpetada ning patsient viia üle teisele ravile.
Hepariin võib pärssida aldosterooni sekretsiooni, mis viib omakorda hüperkaleemiani, eriti
patsientidel, kellel on diabeet, krooniline neerupuudulikkus, eelnev metaboolne atsidoos, tõusnud
kaaliumisisaldus veres või kes võtavad kaaliumisäästvaid ravimeid. Hüperkaleemia risk tõuseb ravi
ajal, kuid on tavaliselt pöörduv. Soovitatav on enne hepariinravi algust mõõta suurema riskiga
patsientidel plasma kaaliumisisaldust, samuti kontrollida seda regulaarselt hiljem, eriti kui ravi kestab
kauem kui 7 päeva.
4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kui see ei ole vältimatu, on hemostaasi mõjutavate ravimite kasutamine soovitatav lõpetada enne
naatriumenoksapariiniga ravi alustamist. Selliste ravimite hulka kuuluvad:
- Süsteemsed salitsülaadid, atsetüülsalitsüülhape ja MSPVA-d, k.a ketorolak,
- Dekstraan 40, tiklopidiin ja klopidogreel,
- Süsteemsed glükokortikosteroidid,
- Trombolüütikumid ja antikoagulandid,
- Teised trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid, k.a glükoproteiin IIb/IIIa antagonistid.
Kui sellised kombinatsioonid on näidustatud, tuleb naatriumenoksapariini vajadusel manustada
hoolika kliinilise ja laboratoorse jälgimise tingimustes.
4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Loomkatsetes ei ole ilmnenud fetotoksilist ega teratogeenset toimet. Tiinetel rottidel on
35S-naatriumenoksapariini ülekandumine läbi platsentabarjääri lootesse minimaalne.
Ei ole alust arvata, et naatriumenoksapariin läbiks inimesel platsentaarbarjääri raseduse teise trimestri
ajal. Raseduse esimese ja kolmanda trimestri kohta andmeid ei ole.
Kuna puuduvad adekvaatsed ja hästi kontrollitud uuringud rasedatega ning kuna loomkatsete
tulemused ei ole alati ülekantavad inimesele, tohib ravimit rasedatel kasutada ainult juhul, kui arst on
tuvastanud selleks absoluutse vajaduse (vt ka lõik 4.4 Südameklapi mehhaaniliste proteesidega
rasedad ja Mehhaanilised südameklapi proteesid).
Imetamine
Imetavatel rottidel on 35S-naatriumenoksapariini ja selle märgistatud metaboliidi sisaldus piimas väga
madal.
Ei ole teada, kas muutumatu naatriumenoksapariin eritub inimese rinnapiima.
Naatriumenoksapariini suukaudne imendumine on ebatõenäoline. Sellegipoolest peab
ettevaatusabinõuna soovitama naatriumenoksapariiniga ravitavatel imetavatel emadel imetamisest
loobuda.
4.7. Toime reaktsioonikiirusele
Naatriumenoksapariinil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
4.8. Kõrvaltoimed
Enoksapariini ohutust on hinnatud kliinilistes uuringutes ligikaudu 15 000 patsiendil, kellele manustati
enoksapariini, sealhulgas 1776 patsiendile süvaveeni tromboosi profülaktikaks trombemboolsete
tüsistuste ohu tõttu pärast ortopeedilist või abdominaalkirurgiat; ägeda haiguse tõttu voodireziimil
olevale 1169 patsiendile süvaveeni tromboosi profülaktikaks; 559 patsiendile süvaveenitromboosi
raviks koos kaasuva kopsuarteri embooliaga või ilma; 1578 patsiendile ebastabiilse stenokardia või Q-
sakita müokardiinfarkti raviks ja 10176 patsiendile ägeda ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti raviks.
Naatriumenoksapariini manustamisskeem nendes kliinilistes uuringutes varieerus sõltuvalt
näidustusest. Naatriumenoksapariini annus süvaveeni tromboosi profülaktikaks pärast kirurgiat või
ägeda haiguse tõttu voodireziimil olevatel patsientidel oli 4000 anti-Xa RÜ subkutaanselt üks kord
ööpäevas. Süvaveeni tromboosi ravis koos kaasuva kopsuarteri trombembooliaga või ilma manustati
enoksapariini kas 100 anti-Xa RÜ/kg subkutaanselt iga 12 tunni järel või 150 anti-Xa RÜ/kg 1 kord
ööpäevas. Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita müokardiinfarkti kliinilistes uuringutes oli annus 100
anti-Xa RÜ/kg subkutaanselt iga 12 tunni järel ning ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti kliinilises
uuringus oli naatriumenoksapariini manustamisskeem 3000 anti-Xa RÜ intravenoosse boolusena ja
seejärel 100 anti-Xa RÜ/kg subkutaanselt iga 12 tunni järel.
Alljärgnevalt on kirjeldatud kõrvaltoimeid, millest teatati kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt.
Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni
< 10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) või
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Turustamisjärgsed kõrvaltoimed on märgitud
sagedusega „teadmata“.
Verejooksud
Verejooksud olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kliinilistes uuringutes. Nende hulka
kuulusid suured verejooksud, millest teatati 4,2% patsientidest (kirurgilised patsiendid; suurtena
käsitleti verejookse, mis põhjustasid märkimisväärse kliinilise haigusjuhu, kaasnes hemoglobiini
langus 20 g/l võrra või osutus vajalikuks 2 või enama ühiku verekomponentide ülekanne;
retroperitoneaalsed ja intrakraniaalsed verejooksud olid alati määratletud suurtena). Mõned juhud olid
fataalsed.
Nagu teistegi antikoagulantide puhul võib verejooks tekkida kaasuvate ohutegurite olemasolul, nt
veritsuskalduvusega elundivigastused, invasiivsed protseduurid või kaasuv ravi, mis mõjutab
hemostaasi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
MedDRA
Profülaktika
Profülaktika
Süvaveeni
Patsientide ravi
Patsientide ravi
organsüsteemi kirurgilistel
sisehaigustega tromboosi ravi
ebastabiilse
ägeda, ST-
klass
patsientidel
patsientidel
koos kaasuva
stenokardia ja Q-
elevatsiooniga
kopsuarteri
sakita müokardi-
müokardiinfarkti
trombembooliaga infarkti korral
korral
või ilma
Vaskulaarsed
Väga sage:
Sage:
Väga sage:
Sage:
Sage:
häired
Verejooks*
Verejooks*
Verejooks*
Verejooks*
Verejooks*
Harv:
Aeg-ajalt:
Harv:
Aeg-ajalt:
Retroperitoneaalne
Intrakraniaalne
Retroperitoneaalne Intrakraniaalne
verejooks
verejooks,
verejooks
verejooks,
retroperitoneaalne
retroperitoneaalne
verejooks
verejooks
* nt hematoom, ekhümoos mujal kui süstekohas, haavahematoom, hematuuria, ninaverejooks,
seedetrakti verejooks.
Trombotsütopeenia ja trombotsütoos
MedDRA
Profülaktika
Profülaktika
Süvaveeni tromboosi
Patsientide ravi
Patsientide ravi
organsüsteemi kirurgilistel
sisehaigustega
ravi koos kaasuva
ebastabiilse
ägeda, ST-
klass
patsientidel
patsientidel
kopsuarteri
stenokardia ja Q-
elevatsiooniga
trombembooliaga või sakita müokardi
müokardi-
ilma
infarkti korral
infarkti korral
Vere ja
Väga sage:
Aeg-ajalt:
Väga sage:
Sage:
Sage:
lümfisüsteemi Trombotsütoos* Trombotsüto-
Trombotsütoos*
Trombotsüto-
Trombotsütoos
häired
peenia
peenia
*
Sage:
Sage:
Väga harv:
Trombotsüto-
Trombotsütopeenia
Immuun-
peenia
allergiline
trombotsüto-
peenia
* trombotsüütide üldarv perifeerses veres > 400 x 109/l.
Teised kliinilist tähtsust omavad kõrvaltoimed
Need kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse rühmade kaupa tõsiduse
kahanemise järjekorras, sõltumata ravimi näidustusest,.
MedDRA organsüsteemi klass Kõik näidustused
Immuunsüsteemi häired
Sage:
allergiline reaktsioon
Harv:
anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon (vt ka lõiku
„Turustamisjärgne kogemus“)
Maksa ja sapiteede häired
Väga sage:
maksaensüümide aktiivsuse tõus (peamiselt
transaminaasid*)
Naha ja nahaaluskoe
Sage:
urtikaaria, sügelus, erüteem
kahjustused
Aeg-ajalt:
bulloosne dermatiit
Üldised häired ja
Sage:
süstekoha hematoom, süstekoha valu, muud
manustamiskoha reaktsioonid
süstekoha reaktsioonid**
Aeg-ajalt:
paikne ärritus, nahanekroos süstekohal
Uuringud
Harv:
hüperkaleemia
* nt süstekoha turse, verejooks, ülitundlikkus, põletik, tihkestumine, valu või täpsemalt määratlemata
reaktsioon;
** transaminaaside aktiivsuse tõus >3 korda üle normvahemiku ülemise piirväärtuse.
Turustamisjärgne kogemus
Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud Clexane’i turuletulekujärgsest kasutamisest. Kõrvaltoimed on
saadud kõrvaltoime spontaansetest raportitest ja on seetõttu sagedusega „teadmata“ (ei saa hinnata
olemasolevate andmete alusel).
Immuunsüsteemi häired
-
Anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon, sh šokk.
Närvisüsteemi häired
-
Peavalu.
Vaskulaarsed häired
-
Spinaalhematoomi (või närvijuure hematoomi) juhud naatriumenoksapariini kasutamisel
samaaegselt spinaal- või epiduraalanesteesiaga või spinaalkanali punktsiooniga; nende verejooksude
tulemusel tekkis erineva raskusastmega neuroloogiline kahjustus, k.a pikaajaline või püsiv paralüüs
(vt lõik 4.4, alalõik Spinaal-/epiduraalanesteesia).
Vere ja lümfisüsteemi häired
-
Hemorraagiline aneemia
-
Immuunallergilise trombotsütopeenia juhud koos tromboosiga; mõnel juhul oli oli tromboosi
tüsistuseks elundi infarkt või jäseme isheemia (vt lõik 4.4) (vt lõik 4.4, alalõik Trombotsüütide
arvu jälgimine).
-
Eosinofiilia.
-
Naha ja nahaaluskoe kahjustusedNaha vaskuliit, nahanekroos tavaliselt süstekohal (nendele
reaktsioonidele eelneb tavaliselt punetus või erütematoosse kõrgendi teke, mis on
infiltreerunud ja valulik); sellisel juhul tuleb ravi naatriumenoksapariiniga katkestada.
-
Sõlmed süstekohal (põletikulised sõlmed, milles ei ole enoksapariiniga täitunud tsüsti); need
taanduvad mõne päevaga ja ravi katkestamine ei ole vajalik.
-
Alopeetsia.
Maksa ja sapiteede häired
-
Hepatotsellulaarne maksakahjustus.
-
Kolestaatiline maksakahjustus.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
-
Pikaajalise ravi järgselt tekkinud osteoporoos (üle 3 kuu).
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9. Üleannustamine
Sümptomid ja raskusaste
Naatriumenoksapariini juhuslikul intravenoossel, ekstrakorporaalsel või subkutaansel üleannustamisel
tekivad hemorraagilised komplikatsioonid. Suukaudsel üleannustamisel, isegi suurtes annustes, on
ebatõenäoline, et naatriumenoksapariin imenduks.
Antidoodid ja ravi
Antikoaguleeerivat toimet saab neutraliseerida protamiini aeglase intravenoosse manustamisega.
Protamiini annus sõltub süstitud naatriumenoksapariini annusest, 1 mg protamiini neutraliseerib 100
anti-Xa RÜ naatriumenoksapariini antikoagulatiivse toime, kui naatriumenoksapariini manustamisest
on möödas vähem kui 8 tundi. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 8 tundi
või kui peetakse vajalikuks korrata protamiini manustamist, tuleb 100 anti-Xa RÜ
naatriumenoksapariini kohta arvestada 0,5 mg protamiini. Kui naatriumenoksapariini manustamisest
on möödas enam kui 12 tundi, pole protamiini vaja manustada.
Siiski ei suuda isegi protamiini suured annused neutraliseerida naatriumenoksapriini anti-Xa toimet
täielikult (maksimum 60 %). (vt protamiini soolade ravimi omaduste kokkuvõtet)
5. Farmakoloogilised andmed
5.1. Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained
ATC-kood: B01AB05.
Farmakodünaamika
Naatriumenoksapariin on madalmolekulaarne hepariin, mille keskmine molekulkaal on ligikaudu 4500
daltonit. Tegemist on naatriumisoolaga. Molekulkaal jaguneb:
<2000 daltonit
≤20%
2000…8000 daltonit
≥68%
>8000 daltonit
≤18%
Naatriumenoksapariini saadakse hepariini bensüülestri leeliselisel depolümerisatsioonil sea soole
limaskestast. Seda struktuuri iseloomustab 2-O-sulfo-4-enepüranosuroonhappe grupp ahela mitte-
redutseeruvas otsas ja 2-N,6-O-disulfo-D-glükosamiin ahela redutseeruvas otsas. Ligikaudu 20%
(vahemikus 15%…25%) enoksapariini struktuurist sisaldab 1,6-anhüdro derivaati polüsahhariidahela
redutseerivas otsas.
In vitro puhastatud süsteemis on naatriumenoksapariinil kõrge anti-Xa aktiivsus (ligikaudu 10
000 anti-Xa RÜ/mg) ja madal anti-IIa ehk antitrombiini aktiivsus (ligikaudu 2800 anti-Xa RÜ/mg).
Need antikoagulatiivsed aktiivsused avalduvad antitrombiin III (ATIII) vahendusel, mille tulemuseks
on antitrombootiline toime inimesel.
Lisaks anti-Xa/IIa aktiivsusele on kindlaks tehtud enoksapariini täiendav antitrombootiline ja
põletikuvastane toime tervetel isikutel, patsientidel ning mittekliinilistes mudelites. Nende toimete
hulka kuuluvad ATIII-sõltuv teiste hüübimisfaktorite pärssimine, nt faktor VIIa, endogeense
koefaktori juhtetee inhibiitori (Tissue Factor Pathway Inhibitor - TFPI) vabanemise induktsioon ning
von Willebrandi faktori vähenenud vabanemine veresoonte endoteelist vereringesse. Nimetatud
faktorid aitavad teadaolevalt kaasa enoksapariini üldisele antitrombootilisele toimele.
Kliiniline efektiivsus
Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita müokardiinfarkti ravi
Suurde mitmekeskuselisse uuringusse ESSENCE kaasati 3171 patsienti ebastabiilse stenokardia või
Q-sakita müokardiinfarkti ägedas faasis ja randomiseeriti lisaks kaasuvale ravile
atstüülsalitsüülhappega 100 mg...325 mg üks kord päevas) saama ravi kas naatriumenoksapariiniga
subkutaanselt 100 anti-Xa RÜ/kg iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga intravenoosselt
annuses vastavalt osalisele aktiveeritud tromboplastiiniajale (aPTT). Patsiente raviti haiglas vähemalt
2 ja maksimaalselt 8 päeva, kuni kliinilise stabiliseerumise, revaskularisatsiooni protseduuri või
haiglast lahkumiseni. Patsiente jälgiti kuni 30 päeva. Võrreldes hepariiniga vähendas
naatriumenoksapariin oluliselt korduva stenokardia, müokardiinfarkti ja surma teket, suhtelise riski
vähenemisega 16,2% 14. päevaks, mis püsis 30-päevase jälgimisperioodi vältel. Lisaks tehti
naatriumenoksapariini rühma patsientidele vähem revaskularisatsiooniprotseduure perkutaanse
transluminaalse koronaarangioplastikana (PTCA) või aortokoronaarse šunteerimisena (CABG),
(suhtelise riski vähenemine 15,8% 30. päevaks).
Ägeda, ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi
Suures mitmekeskuselises uuringus EXTRACT-TIMI 25 randomiseeriti 20479 fibrinolüütiliseks
raviks sobivat STEMI patsienti saama ravi kas
-
naatriumenoksapariiniga ühekordse intravennoosse boolusena 3000 anti-Xa RÜ pluss
subkutaanselt 100 anti-Xa RÜ/kg ning seejärel 100 anti-Xa RÜ/kg subkutaanse süstena iga 12
tunni järel või
-
fraktsioneerimata hepariiniga intravenoosselt aktiveeritud osalise tromboplastiini aja (aPTT)
alusel 48 tunni vältel.
Kõik patsiendid said lisaks ravi atsetüülsalitsüülhappega vähemalt 30 päeva. Enoksapariini
annustamisstrateegiat kohandati raske neerukahjustusega patsientidel ja üle 75-aastastel patsientidel.
Enoksapariini süstimist subkutaanselt jätkati kuni haiglast väljakirjutamiseni või maksimaalselt kuni 8
päeva (kumb enne saavutati).
4716 patsiendil teostati perkutaanne koronaarinterventsioon pimemeetodil manustatud
antitrombootilise ravi toel. Seetõttu pidi enoksapriiniga ravi saavatel patsientidel teostama PTKA
naatriumenoksapariini ravi foonil (ravimit vahetamata), kasutades eelmistel uuringutel põhinevat
raviskeemi, st täiendavaid annuseid manustamata, kui viimasest s.c. manustamisest kuni
balloonlaienduseni oli kulunud alla 8 tunni, või manustades enoksapariini 3000 anti-Xa RÜ/kg i.v.
boolusena, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud üle 8 tunni.
Fraktsioneerimata hepariiniga võrreldes vähendas naatriumenoksapariin oluliselt esmase
liittulemusnäitaja (surm mistahes põhjusel või korduv müokardiinfarkt) esinemissagedust esimese 30
päeva jooksul pärast randomiseerimist (9,9% enoksapariini rühmas, võrreldes 12,0% fraktsioneerimata
hepariini rühmas, suhtelise riski vähenemisega 17% (p<0,001).
Enoksapariiniga ravi kasulikkus mitme efektiivsusnäitaja suhtes ilmnes 48 tunni möödudes, mil
korduva müokardiinfarkti suhteline risk oli 35% väiksem, võrreldes fraktsineerimata hepariiniga
(p<0,001).
Enoksapriini kasulik toime esmase tulemusnäitaja suhtes oli järjepidev kõigis olulistes alarühmades,
k.a. vanus, sugu, infarkti lokalisatsioon, varasemalt diagnoositud diabeet, varasem müokardiinfarkt,
manustatud fibrinolüütilise ravimi tüüp ja uuringuravimi manustamiseni kulunud aeg.
Ravi enoksapariiniga oli oluliselt kasulikum kui ravi fraktsioneerimata hepariiniga patsientidel, kellele
teostati perkutaanne koronaarinterventsioon 30 päeva jooksul alates randomiseerimisest (suhtelise
riski vähenemine 23%) või medikamentoosselt ravitud patsientidel (suhtelise riski vähenemine 15%,
p=0,27 koostoime kohta).
Surmast, korduvast müokardiinfarktist või intrakraniaalsest hemorraagiast koosneva liittulemusnäitaja
(kliinilise netokasu mõõt) esinemissagedus oli oluliselt madalam (p<0,0001) enoksapariini rühmas
(10,1%), võrreldes fraktsioneerimata hepariini rühmaga (12,2%), mis tähendab suhtelise riski
vähenemist 17% Clexane’i kasuks.
Esimese 30 päeva jooksul täheldatud enoksapariini kasulik toime esmasele tulemusnäitajale püsis 12-
kuulise järelkontrolli perioodi vältel.
Venoosse trombemboolia profülaktika ägeda haiguse tõttu voodireziimil olevatel patsientidel
MEDENOX uuring
Topeltpimedas mitmekeskuselises paralleelrühmadega uuringus võrreldi Clexane’i annuses 2000 anti-
Xa RÜ või 4000 anti-Xa RÜ üks kord päevas platseeboga süvaveenide tromboosi (SVT) profülaktikas
ägeda haiguse tõttu voodireziimil olevatel patsientidel (määratletud kui kõndimisdistants <10 meetrit
≤3 päeva jooksul). See uuring hõlmas patsiente, kellel esines südamepuudulikkus (NYHA III või IV
klass); äge hingamispuudulikkus või tüsistunud krooniline hingamispuudulikkus (mis ei vajanud
ventilatoorset tuge); äge infektsioon (välja arvatud septiline šokk) või äge reumaatiline haigus [äge
nimmepiirkonna või istmikunärvi valu, lülisamba lülide kompressioon (osteoporoosi või kasvaja
tõttu), alajäsemete äge artriit].
Kokku kaasati uuringusse 1102 patsienti ja neist raviti 1073 patsienti. Patsiendid olid vanuses 40 kuni
97 aastat (keskmine vanus 73 aastat), mehi ja naisi oli uuringus võrdselt. Ravi kestis maksimaalselt 14
päeva (keskmine kestus 7 päeva). 4000 anti-Xa RÜ annuse üks kord päevas subkutaansel
manustamisel vähendas Clexane oluliselt SVT esinemissagedust võrreldes platseeboga. Efektiivsust
puudutavad andmed on toodud allpool olevas tabelis.
Clexane efektiivsus süvaveenide tromboosi profülaktikas ägeda haiguse tõttu voodireziimil olevatel
patsientidel
Annustamisrežiim
Näidustus
Clexane
Clexane
Platseebo
2000 anti Xa-RÜ päevas
4000 anti-Xa RÜ päevas
n (%)
manustatuna subkutaanselt manustatuna subkutaanselt
n (%)
n (%)
Kõik ägeda
haiguse ajal
351(100)
360 (100)
362 (100)
ravitud
patsiendid
Ravi
ebaõnnestumine*
VTE†(%) kokku
43 (12,3)
16 (4,4)
43 (11,9)
SVT (%) kokku
43 (12,.3)
16 (4,4)
41 (11,3)
(95% CI‡: 8,8…15,7)
(95% CI‡: 2,3…6,6)
(95% CI‡: 8,1…14,6)
Proksimaalne
13 (3,7)
5 (1,4)
14 (3,9)
SVT (%)
* Ravi ebaõnnestumine 1. kuni 14. ravipäeval
† VTE = venoossed trombemboolilised sündmused, mille hulka kuulusid SVT, kopsuarteri
trombemboolia ja surmajuhud, mida peeti trombemboolilist päritolu olevaks
‡ CI = usaldusintervall
Ligikaudu 3 kuud pärast uuringusse kaasamist oli venoosse trombemboolia esinemissagedus oluliselt
madalam Clexane 4000 anti-Xa RÜ ravirühmas võrreldes platseeborühmaga.
Trombemboolia profülaktika kirurgiliste protseduuride ajal
ENOXACAN uuring
Gastrointestinaalse, uroloogilise või günekoloogilise trakti elektiivse vähikirurgia patsientidel
läbiviidud topeltpimedasse paralleelrühmadega uuringusse kaasati 1116 patsienti ja neist raviti 1115
patsienti. Patsiendid olid vanuses 32 kuni 97 aastat (keskmine vanus 67 aastat), 52,7% neist olid
mehed ja 47,3% naised. Patsientidest 98% olid europiidid, 1,1% mustanahalised, 0,4% asiaadid ja
0,4% muud. Clexane 4000 anti-Xa RÜ, manustatuna subkutaanselt üks kord päevas alates 2 tundi enne
operatsiooni kuni maksimaalselt 12 päeva pärast operatsiooni, oli süvaveenide tromboosi (SVT) riski
vähendamisel võrreldav hepariiniga annuses 5000 Ü manustatuna subkutaanselt iga 8 tunni järel.
Efektiivsust puudutavad andmed on toodud allpool olevas tabelis.
Clexane efektiivsus süvaveenide tromboosi profülaktikas pärast abdominaalkirurgiat
Annustamisrežiim
Näidustus
Clexane
Hepariin
4000 anti-Xa RÜ päevas
5000 Ü iga 8 h järel manustatuna
manustatuna subkutaanselt n (%)
subkutaanselt n (%)
Kõik ravitud
555 (100)
560 (100)
abdominaalkirurgia
patsiendid
Ravi ebaõnnestumine
VTE* (%) kokku
56 (10,1)
63 (11,3)
(95% CI†: 8…13)
(95% CI: 9…14)
Ainult SVT (%)
54 (9,7)
61 (10,9)
(95% CI: 7…12)
(95% CI: 8…13)
* VTE = venoossed trombemboolilised sündmused, mille hulka kuulusid SVT, kopsuarteri
trombemboolia ja surmajuhud, mida peeti trombemboolilist päritolu olevaks
â CI = usaldusintervall
5.2. Farmakokineetilised omadused
Üldine iseloomustus
Naatriumenoksapariini farmakokineetilisi parameetreid hinnatakse plasma anti-Xa ja anti-IIa
aktiivsuse muutuste alusel soovitatud annuste korral pärast ühekordset ja korduvat subkutaanset
manustamist ning pärast ühekordset intravenoosset manustamist.
Anti-Xa ja anti IIa farmakokineetilise aktiivsuse kvantiteeti määrati valideeritud amidolüütilisel
meetodil spetsiifiliste substraatidega ja naatriumenoksapariini standardkalibreerimisega
madalmolekulaarsete hepariinide rahvusvaheliste ühikute suhtes (NIBSC).
Biosaadavus ja imendumine
Naatriumenoksapariini absoluutne biosaadavus pärast subkutaanset manustamist, võttes aluseks anti-
Xa aktiivsuse, on peaaegu 100%. Süstelahuse maht ja annus kontsentratsioonide vahemikus
100…200 mg/ml ei mõjuta tervetel vabatahtlikel farmakokineetilisi parameetreid.
Keskmist maksimaalset anti-Xa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…5 tundi pärast subkutaanset süsti
ja see saavutab taseme 0,2, 0,4, 1,0 ja 1,3 anti-Xa RÜ/ml pärast ühekordset subkutaanset manustamist
vastavalt annustes 2000 anti-Xa RÜ, 4000 anti-Xa RÜ, 100 anti-Xa RÜ/kg ja 150 anti-Xa RÜ/kg.
3000 anti-Xa RÜ i.v. boolus koheselt järgneva 100 anti-Xa RÜ/kg s.c. iga 12 tunni järel andis anti-
faktor Xa esmaseks kõrgtasemeks 1,16 RÜ/ml (n=16) ja keskmiseks süsteemseks saadavuseks 88%
püsitasakaalu tasemest. Püsitasakaal saavutatakse teisel ravipäeval.
Naatriumenoksapariini farmakokineetika on soovitatud annuste vahemikus lineaarne. Kõikumised
patsientide vahel on väikesed. Pärast korduvat subkutaanset 4000 anti-Xa RÜ üks kord päevas ja 150
anti-Xa RÜ üks kord päevas manustamist tervetele vabatahtlikele, saavutatakse püsikontsentratsioon
2. päeval, mil naatriumenoksapariini aktiivsus on 15% kõrgem kui pärast ühekordset annust.
Naatriumenoksapariini aktiivsuse tase tasakaalukontsentratsioonil on hästi tuletatav ühekordse annuse
manustamise järgsest farmakokineetikast. Pärast korduvaid subkutaanseid manustamisi 100 anti-Xa
RÜ/kg kaks korda päevas saavutatakse püsikontsentratsioon 3…4-ndal päeval keskmise
ekspositsiooniga ligikaudu 65% kõrgem, kui pärast ühekordset manustamist ja maksimum ning
miinimum anti-Xa väärtustega vastavalt 1,2 ja 0,52 RÜ/ml. Naatriumenoksapariini farmakokineetika
alusel on see erinevus tasakaalukontsentratsiooni staadiumis eeldatav ja jääb terapeutilistesse
piiridesse.
Pärast subkutaanset manustamist on plasma anti-IIa aktiivsus 10 korda madalam kui anti-Xa aktiivsus.
Keskmist maksimaalset anti-IIa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…4 tundi pärast subkutaanset süsti
ja see saavutab taseme 0,13 RÜ/ml pärast korduvaid manustamisi 100 anti-Xa RÜ/kg kaks korda
päevas ja 150 anti-Xa RÜ/kg üks kord päevas.
Jaotumine
Naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsuse jaotusruumala on ligikaudu 5 liitrit ja on lähedane vere
ruumalale.
Eritumine ja biotransformatsioon
Naatriumenoksapariin on madala kliirensiga ravim, keskmise anti-Xa plasma kliirensiga 0,74 l/h
pärast 6-tunnist intravenoosset infusiooni annusega 150 anti-Xa RÜ/kg. Naatriumenoksapariini
eliminatsioon on monofaasiline ja poolväärtusaeg on alates ligikaudu 4 tunnist pärast ühekordset
subkutaanset manustamist kuni 7 tunnini pärast korduvaid manustamisi.
Naatriumenoksapariini peamine biotransformatsioon toimub maksas desulfatsiooni ja/või
depolümerisatsiooni teel madala molekulkaaluga liikideks, millel on palju väiksem bioloogiline
aktiivsus.
Aktiivsete fragmentide renaalne kliirens on ligikaudu 10% manustatud annusest ning aktiivse ja mitte-
aktiivse fragmendi totaalne eritumine neerude kaudu moodustab 40% annusest.
Patsientide erigrupid
Eakad
Tuginedes populatsiooni farmakokineetilisele analaüüsile, ei erine normaalse neerufunktsiooni korral
eakatel naatriumenoksapariini farmakokineetiline profiil nooremate täiskasvanute omast. Kuid kuna
vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, võib eakatel patsientidel naatriumenoksapariini
eliminatsioon olla aeglasem (vt lõik 4.4: Hemorraagia eakatel, lõik 4.2: Eakad, ja lõik 5.1:
Neerupuudulikkus).
Neerupuudulikkus
Tasakaalukontsentratsiooni korral on anti-Xa plasmakliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel lineaarne
sõltuvus, mis viitab langenud neerufunktsiooniga patsientidel naatriumenoksapariini alanenud
kliirensile.
Anti-Xa sisaldus, mis väljendub AUC ja tasakaalukontsentratsiooni väärtustes, on kerge (kreatiniini
kliirens 50…80 ml/min) ja mõõduka (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) neerupuudulikkuse korral
pärast korduvat subkutaanset manustamist annuses 4000 anti-Xa RÜ üks kord päevas, marginaalselt
suurenenud.
Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel on AUC väärtus
tasakaalukontsentratsiooni korral pärast korduvat subkutaanset manustamist annuses 4000 anti-Xa RÜ
üks kord päevas, märkimisväärselt, 65% võrra suurenenud (vt lõik 4.4 ja 4.2: Neerupuudulikkus)
Kehakaal
Pärast korduvat subkutaanset manustamist annuses 150 anti-Xa RÜ/kg üks kord päevas, oli anti-Xa
aktiivsuse keskmine AUC tasakaalukontsentratsiooni korral ülekaalulistel patsientidel (kehamassi
indeks 30…48 kg/m2) võrreldes mitteülekaaluliste isikutega marginaalselt kõrgem, kusjuures C
ei
max
suurenenud. Ülekaalulistel isikutel on subkutaanse manustamise korral annusele kohandatud kliirens
madalam.
Kui manustati kehakaalule mittekohandatud annust, leiti ühekordse subkutaanse 4000 anti-Xa RÜ
annuse manustamisel, et anti-Xa väärtus oli väikesekaalulistel naistel (<45 kg) 52% suurem ja
väikesekaalulistel meestel (<57 kg) 27% suurem võrreldes normaalse kehakaaluga kontrollisikutega
(vt lõik 4.4: Väike kehakaal).
Hemodialüüs
Ühes uuringus leiti eliminatsioon olevat sarnane, aga AUC oli pärast ühekordset intravenoosset annust
25 või 50 anti-Xa RÜ /kg 2-korda kõrgem kui kontrollgrupis.
Farmakokineetilised koostoimed
Naatriumenoksapariini ja trombolüütikumide koosmanustamisel ei täheldatud mingeid
farmakokineetilisi koostoimeid.
5.3. Prekliinilised ohutusandmed
Naatriumenoksapariini kartsinogeensuse hindamiseks ei ole loomadel pikaajalisi katseid läbi viidud.
Naatriumenoksapariin ei osutunud in vitro testides, k.a Ames test, hiire lümfoomi raku edasise
mutatsiooni test ja inimese lümfotsüüdi kromosomaalse kõrvalekalde test, ega ka in vivo roti luuüdi
kromosomaalse kõrvalekalde testis mutageenseks.
Annustes kuni 2000 anti-Xa RÜ/kg/päevas subkutaanselt naatriumenoksapariin omas toimet nii isaste
kui emaste rottide fertiilsusele ja reproduktiivsetele omadustele. Teratoloogilised uuringud viidi läbi
tiinetel rottidel ja küülikutel annustes kuni 3000 anti-Xa RÜ/kg/päevas subkutaanselt.
Naatriumenoksapariiniga seotud teratogeeneid ja fetotoksilisi toimeid ei täheldatud.
Rottide ja koertega läbiviidud 13-nädalases toksilisuse uuringus annusega 1500 anti-Xa RÜ/kg/päevas
subkutaanselt ning rottide ja ahvidega läbiviidud 26-nädalases toksilisuse uuringus annusega 1000
anti-Xa RÜ/kg/päevas subkutaanselt ja intravenoosselt peale naatriumenoksapariini antikoaguleeriva
toime teisi kõrvaltoimeid ei esinenud.
6. Farmatseutilised andmed
6.1. Abiainete loetelu
Süstevesi.
6.2. Sobimatus
Subkutaanne süste.
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.
Intravenoosne (boolus)süst (üksnes ägeda STEMI näidustuse korral).
Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% soolalahuse või 5% dekstroosilahusega.
6.3. Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Mitte hoida külmkapis või lasta külmuda.
6.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
100 mg/ml (10 000 anti-Xa RÜ/ml) süstelahus süstlis 0,2 ml, 0,4 ml, 0,6 ml, 0,8 ml või 1,0 ml.
Pakendis kaks või kümme süstlit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Vt lõik 4.2.
Süstlid on valmis koheseks kasutamiseks.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. Müügiloa hoidja
sanofi-aventis Estonia OÜ
Pärnu mnt. 139 E/2
11317 Tallinn
Eesti
8. Müügiloa number
240398
9. Esmase müügiloa väljastamise/müügiloa uuendamise kuupäev
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/ MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
11.12.1998/25.11.2013
10. Teksti läbivaatamise kuupäev
Ravimiametis kinnitatud juulis 2014