BICALUTAMIDE - TEVA

Lokaalselt kaugelearenenud eesnäärmevähiga ja kõrge progresseerumisriskiga patsientidel
monoteraapiana või adjuvantravina radikaalse prostatektoomia või radioteraapia korral (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud mehed, sh eakad
Üks tablett üks kord ööpäevas iga päev samal kellaajal (tavaliselt hommikul või õhtul).
Minimaalne ravi kestus on 2 aastat või kuni haiguse progresseerumiseni.

Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Maksakahjustus
Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel võib bikalutamiid organismis kuhjuda (vt lõik
4.4).

Lapsed ja noorukid
Bikalutamiid on lastel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ülitundlikkus bikalutamiidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Bikalutamiid on vastunäidustatud naistel ja lastel (vt lõik 4.6).

Terfenadiini, astemisooli või tsisapriidi samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).

Ravi alustamine peab toimuma spetsialisti range järelvalve all.

Bikalutamiid metaboliseerub ulatuslikult maksas. Olemasolevate andmete põhjal võib raske
maksakahjustusega patsientidel bikalutamiidi eritumine olla aeglasem, mis võib viia ravimi
kuhjumiseni organismis. Seetõttu tuleb mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel
bikalutamiidi kasutada ettevaatusega.

Võimalike muutuste tõttu maksas tuleb kaaluda regulaarset maksafunktsiooni kontrollimist. Enamik
muutustest peaks ilmnema bikalutamiidravi esimese 6 kuu jooksul.

Raskeid muutusi maksas ja maksapuudulikkust on bikalutamiidiga täheldatud harva, teatatud on ka
surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8). Kui muutused on rasked, tuleb bikalutamiidravi katkestada.

On tõestatud, et bikalutamiid inhibeerib tsütokroom P450 (CYP 3A4); seetõttu tuleb vastavalt
rakendada ettevaatust, kui seda manustatakse koos ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP
3A4 vahendusel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsientide puhul, kellel esineb haiguse objektiivne progresseerumine koos PSA tõusuga, tuleb
kaaluda bikalutamiidravi lõpetamist.

Ravim sisaldab 105 mg laktoosmonohüdraati.
Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi
imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta.

In vitro uuringud on näidanud, et R-bikalutamiid on CYP 3A4 inhibiitor, millel on nõrgem inhibeeriv
toime CYP 2C9, 2C19 ja 2D6 aktiivsusele.

Kuigi kliinilistes uuringutes, milles tsütokroom 450 (CYP) aktiivsuse markerina kasutati antipüriini ei
leitud tõendeid ravimite koostoimete potentsiaali kohta bikalutamiidiga, suurenes pärast midasolaami
ja bikalutamiidi samaaegset manustamist 28 päeva jooksul midasolaami keskmine AUC kuni 80%
võrra. Kitsa terapeutilise indeksiga ravimite korral võib nimetatud tõus osutuda oluliseks. Seetõttu on
terfenadiini, astemisooli ja tsisapriidi samaaegne manustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja
ettevaatus on vajalik, kui samaaegselt määratakse tsüklosporiini ning kaltsiumikanali blokaatoreid.
Nende ravimite kasutamisel, eriti ravimi toime tugevnemisel või kõrvaltoimete ilmnemisel, võib olla
vajalik annuse vähendamine. Tsüklosporiini kasutamisel on soovitatav, et pärast bikalutamiidravi
alustamist või katkestamist jälgitakse hoolikalt ravimite sisaldust plasmas ja patsiendi kliinilist
seisundit.

Ettevaatus on vajalik bikalutamiidi manustamisel koos bikalutamiidi oksüdatsiooni inhibeerivate (st
tsimetidiini ja ketokonasooli sisaldavate) ravimitega. Teoreetiliselt võib tulemuseks olla bikalutamiidi
kontsentratsiooni suurenemine plasmas, mis võib viia kõrvaltoimete tugevnemiseni

In vitro uuringud on näidanud, et bikalutamiid võib tõrjuda kumariini tüüpi antikoagulandi varfariini
selle sidumiskohtadelt plasmavalkudel. Seetõttu on soovitatav kumariini tüüpi antikoagulante
kasutavatel patsientidel bikalutamiidravi alguses sageli ja regulaarselt protrombiini aega jälgida.

Bikalutamiid on naistele vastunäidustatud; seetõttu ei tohi seda manustada raseduse ega rinnaga
toitmise ajal.

Bikalutamiid ei kahjusta tõenäoliselt patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski
tuleb märkida, et aeg-ajalt võib esineda unisust. Mainitud nähtude ilmnemise korral tuleb rakendada
ettevaatust.

Selles lõigus on kõrvaltoimed esitatud järgmiste esinemissageduste alusel: väga sage (> 1/10); sage
(> 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (> 1/1000, < 1/100); harv (> 1/10000, < 1/1000); väga harv (< 1/10 000),
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage:
aneemia

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt:
ülitundlikkus, angioödeem ja urtikaaria

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage:
söögiisu vähenemine

Psühhiaatrilised häired
Sage:
libiido vähenemine, depressioon

Närvisüsteemi häired
Sage:
pearinglus, unisus

Vaskulaarsed häired
Sage:
kuumahood

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt:
interstitsiaalne kopsuhaigusa (teatatud on surmaga lõppenud juhtudest)

Seedetrakti häired
Sage:
kõhuvalu, kõhukinnisus, düspepsia, flatulents, iiveldus

Maksa ja sapiteede häired
Sage:
hepatotoksilisus, ikterus, hüpertransaminaseemiab
Harv:
maksapuudulikkusc (teatatud on surmaga lõppenud juhtudest)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage:
lööve
Sage:
alopeetsia, hirsutism/karvakasvu taastumine, naha kuivusd, kihelus

Neerude ja kuseteede häired
Sage:
hematuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga sage:
günekomastia, rinnanäärmete valulikkuse
Sage:
erektsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage:
asteenia
Sage:
valu rinnus, turse

Uuringud
Sage:
kehakaalu suurenemine.

a Kõrvaltoimete nimekirja lisatud pärast turuletulekujärgsete andmete ülevaatamist. Esinemissagedus on
kindlaksmääratud 150 mg EPC uuringutes randomiseeritud raviperioodil teatatud interstitsiaalse
pneumoonia juhtude järgi.

b Maksafunktsiooni muutused on harva raskekujulised ja on sageli pöörduvad, lahenedes või paranedes
ravi jätkudes või pärast ravi lõppu.

c Kõrvaltoimete nimekirja lisatud pärast turuletulekujärgsete andmete ülevaatamist. Esinemissagedus on
kindlaksmääratud 150 mg EPC uuringutes avatud bikalutamiidi rühmas ravi saanud patsientidel esinenud
maksapuudulikkuse kõrvaltoimete esinemise järgi.

d EPC uuringutes kasutatud kodeerimissüsteemi järgi, paigutati “kuiva naha” kõrvaltoime COSTART
termini “lööve” alla. Seetõttu pole võimalik kindlaks teha 150 mg bikalutamiidi annuse puhul eraldi
esinemissagedust, kuid eeldatavalt on see sarnane 50 mg annusega.

e Enamikul patsientidest, kes said monoteraapiat bikalutamiidi annusega 150 mg, esines günekomastia
ja/või valu rinnanäärmetes. Kuni 5% uuringu patsientidest peeti valu hinnanguliselt tugevaks.
Günekomastia ei pruugi pärast ravi lõpetamist iseeneslikult laheneda, eriti kui ravi oli pikaajaline.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamisest inimesel ei ole teatatud. Puudub spetsiifiline antidoot ja üleannustamise ravi on
sümptomaatiline. Dialüüs ei pruugi aidata, sest bikalutamiid seondub suurel määral valkudega ning
seda ei ole leitud uriinis muutumatul kujul. Näidustatud on üldine toetav ravi, mille hulka kuulub
eluliste näitajate sage jälgimine.

Farmakoterapeutiline rühm: antiandrogeenid,
ATC-kood: L02BB03

Bikalutamiid on mittesteroidne antiandrogeen, millel puudub muu endokriinne aktiivsus. Ta seondub
androgeeni retseptoritega, aktiveerimata geeniekspressiooni ning inhibeerib seega androgeenset
stimulatsiooni. Inhibeerimine viib eesnäärmevähi regressioonini. Mõnedel patsientidel võib
bikalutamiidravi lõpetamisel tekkida antiandrogeenne ärajätusündroom.
Bikalutamiid on ratsemaat, mille antiandrogeenne aktiivsus tuleneb peamiselt (R)-enantiomeerist.
Bikalutamiid 150 mg ravi analüüsiti kombineeritult piirdunud (T1...T2, N0 või NX, M0) või lokaalselt
kaugelearenenud (T3...T4, kõik N, M0; T1...T2, N+, M0) metastaseerumata eesnäärmevähiga 8113
patsiendil läbiviidud 3 platseebo-kontrollitud, topeltpimeda uuringu tulemuste põhjal, kus
bikalutamiidi kasutati ainsa hormoonravina või radikaalse prostatektoomia või kiiritusravi (eelkõige
välise kiirega kiiritus) adjuvantravina. Keskmiselt 7,4-aastase jälgimisperioodi jooksul tekkis haiguse
objektiivne progresseerumine 27,4%-l kõigist bikalutamiidravi saanud patsientidest ja 30,7%-l kõigist
platseebot saanud patsientidest.
Objektiivse haiguse progressiooni ohu vähenemist täheldati enamikes patsientide gruppides, kuid enim
ilmnes see haiguse süvenemise kõrgeima ohuga patsientidel. Seetõttu võivad arstid haiguse
progresseerumise madala ohuga patsientide korral, eriti adjuvantravis pärast radikaalset
prostatektoomiat, pidada optimaalseks ravistrateegiaks hormoonravi alguse edasilükkamist kuni
haiguse progresseerumise nähtude ilmnemiseni.
Üldises elulemuses ei täheldatud keskmiselt 7,4-aastase jälgimisperioodi jooksul erinevust, suremus
22,9% (riski suhe = 0,99; 95% usalduspiir 0,91 kuni 1,09).Vaatamata sellele ilmnesid uuringu
alagruppide analüüsil mõningad suundumused.
Andmed progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse kohta lokaalse kaugelearenenud haiguse
korral on kokku võetud järgmistes tabelites:

Tabel 1
Progressioonivaba elulemus lokaalse kaugelearenenud haiguse korral ravi alamgruppide järgi

Analüüsi grupp
Juhud (%)
Juhud (%) platseebot
Riski suhe
bikalutamiidravi
saanud patsientidel
(95% CI)
saanud patsientidel
Jälgimine
193/335 (57,6)
222/322 (68,9)
0,60 (0,49...0,73)
Kiiritusravi
66/161 (41,0)
86/144 (59,7)
0,56 (0,40...0,78)
Radikaalne
179/870 (20,6)
213/849 (25,1)
0,75 (0,61...0,91)
prostatektoomia

Tabel 2
Üldine elulemus lokaalse kaugelearenenud haiguse korral ravi alamgruppide järgi

Analüüsi grupp
Surmad (%)
Surmad (%)
Riski suhe
bikalutamiidravi
platseebot saanud
(95% CI)
saanud patsientidel
patsientidel
Jälgimine
164/335 (49,0)
183/322 (56,8)
0,81 (0,66...1,01)
Kiiritusravi
49/161 (30,4)
61/144 (42,4)
0,65 (0,44...0,95)
Radikaalne
137/870 (15,7)
122/849 (14,4)
1,09 (0,85...1,39)
prostatektoomia

Piirdunud haigusega patsientidel, kellele manustati ainult bikalutamiidi, ei olnud olulist erinevust
progressioonivabas elulemuses. Nendel patsientidel ilmnes ka kalduvus elulemuse langusele võrreldes
platseeborühma patsientidega (riski suhe = 1,16; 95% CI 0,99 kuni 1,37). Selle tulemuse taustal ei
peeta bikalutamiidi kasutamisel esinevat riski-kasu suhet sellele patsientide rühmale soodsaks.
Bikalutamiid 150 mg efektiivsust lokaalse kaugelearenenud metastaseerumata eesnäärmevähiga
patsientidel, kellele oli näidustatud esmane hormoonravi, hinnati eraldi, kasutades kahe uuringu,
milles osales 480 eelnevalt ravi mitte saanud metastaseerumata eesnäärmevähiga patsienti (M0),
metaanalüüsi. Puudus oluline erinevus 150 mg bikalutamiidiga ravitud ja kastratsiooni läbi teinud
patsientide elulemuses (riski suhe = 1,05 (CI=0,81…1,36), p=0,669) või ajas progressioonini (riski
suhe = 1,20 (CI 0,96…1,51), p=0,107). Täheldati üldist suundumust elukvaliteedi paranemise suunas
bikalutamiid 150 mg kasuks võrreldes kastratsiooniga; alamgrupid, kust sellised andmed saadi, olid
oluliselt kõrgema seksuaaltungiga (p=0,029) ja kehalise vormiga (p=0,046).
Kokku 805-l varem ravi mitte saanud metastaseerunud eesnäärmevähiga patsiendil läbiviidud 2
kliinilise uuringu kombineeritud analüüs näitas, et üldise 43%-lise eeldatava suremuse juures osutus
elulemuse põhjal otsustades bikalutamiid vähem efektiivsemaks kui kastratsioon (riskisuhe =1,30
[usalduspiirid 1,04…1,65]). Keskmiselt 2-aastase elulemuse juures on hinnanguline erinevus 42
päeva.

Bikalutamiid imendub pärast suukaudset manustamist hästi. Ei ole tõestatud, et samaaegne toidu
manustamine mõjutab oluliselt bikalutamiidi biosaadavust.

Võrreldes (R)-enantiomeeriga elimineeritakse (S)-enantiomeer kiiresti. Plasma eliminatsiooni
poolväärtusaeg on ligikaudu üks nädal.

Bikalutamiidi regulaarsel igapäevasel manustamisel on (R)-enantiomeeri plasmakontsentratsioon selle
pika poolväärtusaja tõttu ligikaudu 10 korda suurem kui (S)-enantiomeeril.

Bikalutamiidi annuse juures 150 mg ööpäevas on (R)-enantiomeeri stabiilne plasmakontsentratsioon
ligikaudu 22 mikrogrammi/ml. Stabiilse plasmakontsentratsiooni tagab 99% ulatuses aktiivne
(ravitoime eest vastutav) (R)-enantiomeer.

(R)-enantiomeeri farmakokineetikat ei mõjuta vanus, neerukahjustus ega kerge kuni mõõdukas
maksakahjustus. On näidatud, et raske maksakahjustuse korral langeb (R)-enantiomeeri
elimineerimise kiirus plasmast.

Bikalutamiid seondub plasmavalkudega (ratsemaat 96%, (R)-enantiomeer rohkem kui 99%) ning
metaboliseerub (oksüdatsiooni ja glükuronisatsiooni kaudu) olulisel määral: metaboliidid erituvad
võrdses ulatuses sapi ja neerude kaudu.

Bikalutamiid on puhas ja tugevatoimeline androgeeni retseptori antagonist nii katseloomadel kui
inimestel. Selle peamiseks sekundaarseks farmakoloogiliseks toimeks on erinevate funktsioonidega
CYP -sõltuvate oksüdaaside indutseerimine maksas. Katseloomadel on märklaudorganite muutused
450
selgelt seotud bikalutamiidi primaarse ja sekundaarse farmakoloogilise toimega ning selliste muutuste
hulka kuuluvad androgeen-sõltuvate kudede taandareng, kilpnäärme, maksa ja Leydig’i rakkude
hüperplaasiad ning neoplaasiad või kasvajad, häired meessoost järglaste seksuaalses
diferentseerumises ja pöörduv viljatus isasloomadel. Genotoksilisuse uuringutes ei ole näidatud
mutageenset potentsiaali. Kõiki loomkatsetes täheldatud kõrvaltoimeid loetakse liigispetsiifilisteks
ning kliinilistes tingimustes ei ole need inimese seisukohalt olulised.

Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos
Povidoon
Kroskarmelloosnaatrium
Naatriumlaurüülsulfaat
Laktoosmonohüdraat
Veevaba kolloidne ränidioksiid
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Hüpromelloos
Polüdekstroos
Titaandioksiid
Makrogool 4000

Ei kohaldata.

3 aastat

Hoida originaalpakendis.

Läbipaistev PVC/PVdC/Al blisterpakend pappkarbis.
Pakendis 20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.