AROMASIN

Varases staadiumis östrogeeniretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi
postmenopausis naistel pärast vähemalt kaheaastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga.

Kaugelearenenud rinnanäärme kartsinoomi ravi postmenopausis naistel (loomulik või kirurgiline
postmenopaus), mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega.
Efektiivsust ei ole näidatud östrogeeniretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel.

Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Aromasini soovitatav annus on üks 25 mg tablett üks kord ööpäevas, eelistatavalt pärast sööki.

Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel peab ravi Aromasiniga jätkuma kuni viieaastase
kombineeritud järjestikuse adjuvantse hormoonravikuuri (tamoksifeen ja seejärel Aromasin)
lõpetamiseni, kasvaja retsidiveerumisel tuleb ravi varem lõpetada.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb ravi Aromasiniga lõpetada siis, kui kasvaprogresseerumine jätkub.

Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuste korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed
Ei soovitata lastel kasutada.

1
Aromasini tabletid on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus toimeaine või
lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes, menopausieelsetele naistele ja rasedatele või
imetavatele naistele.

Aromasini ei tohi manustada menopausieelses seisundis endokriinstaatusega naistele. Seetõttu, kui
kliiniliselt sobib, tuleb kinnitada menopausijärgset seisundit LH, FSH ja östradiooli tasemete
määramise teel.

Aromasini peab kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on maksa- või neerukahjustus.

Aromasini tabletid sisaldavad sahharoosi ja neid ei tohi manustada patsientidele, kellel on
harvaesinevad pärilikkusega seotud fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või
sahharoosi-isomaltaasivaeguse probleemid.

Aromasini tabletid sisaldavad metüülparahüdroksübensoaati, mis võib põhjustada allergilisi
reaktsioone (võimalik, et aeglast tüüpi).

Aromasinil on tugev östrogeeni taset alandav toime ning pärast selle manustamist on täheldatud luu
mineraalse tiheduse vähenemist ja luumurdude suurenenud esinemissagedust (vt lõik 5.1).
Adjuvantravi alustamisel Aromasiniga tuleb osteoporoosiga naistel või osteoporoosi tekkeriskiga
naistel teha ravi algtasemel luu mineraalse tiheduse hindamine kehtivate kliiniliste juhiste ja kliinilise
praktika kohaselt. Kaugelearenenud haigusega patsientidel tuleb luutiheduse hindamist käsitleda
juhupõhiselt. Kuigi ei ole kättesaadaval piisavalt andmeid, et näidata ravi toimet Aromasini
põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemisele, tuleb Aromasiniga ravitavaid patsiente hoolikalt
jälgida ja riskipatsientidel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat.

Enne ravi alustamist aromataasi inhibiitoriga tuleb kaaluda 25-hüdroksü-vitamiin D sisalduse rutiinset
kontrollimist, arvestades D-vitamiini tõsise puuduse suurt levimust varase rinnanäärmevähiga naistel.
D-vitamiini puudusega naistele tuleb määrata täiendavalt D-vitamiini.

In vitro uuringud on näidanud, et ravim metaboliseerub tsütokroom P450 CYP3A4 ja
aldoketoreduktaaside vahendusel (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Ühes
kliinilises farmakokineetika uuringus ei avaldanud CYP3A4 spetsiifiline inhibeerimine
ketokonasooliga märkimisväärset toimet eksemestaani farmakokineetikale.

Koostoime uuringus, kus manustati tugevat CYP450 indutseerijat rifampitsiini annuses 600 mg
ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% ja C 41%.
max
Et selle koostoime kliinilist olulisust ei ole hinnatud, võib ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4
näiteks rifampitsiini, antikonvulsantide (fenütoiini ja karbamasepiini) ning Hypericum perforatum’it
(naistepunaürti) sisaldavate taimsete preparaatide koosmanustamine vähendada Aromasini
efektiivsust.

Aromasini tuleb kasutada ettevaatlikult ravimitega, mida metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu ja millel
on kitsas terapeutiline aken. Ei ole kliinilisi kogemusi Aromasini samaaegse kasutamise kohta vähivastaste ravimitega.

Aromasini ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need kõrvaldavad selle
farmakoloogilise toime.

Rasedus

2
Aromasini kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud
toksilisust reproduktsioonile (vt lõik 5.3). Seetõttu on Aromasin rasedatele vastunäidustatud.

Imetamine
Ei ole teada, kas eksemestaan eritub inimese rinnapiima. Imetavatel naistel ei tohi Aromasini kasutada.

Perimenopausis või viljastumisvõimelised naised
Arst peab sobivate rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest rääkima rasestumisvõimeliste naistega,
sh perimenopausis naiste või nendega, kes on hiljuti jõudnud postmenopausi, kuni nende
postmenopaus on täielikult kinnitatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Ravimi kasutamisel on täheldatud uimasuse, unisuse, asteenia ja pearingluse esinemisest. Patsiente
tuleb teavitada, et selliste nähtude ilmnemisel võib halveneda nende füüsiline ja/või vaimne võime,
mis on tarvilik masinatega töötamisel või autojuhtimisel.

Kõigis Aromasini tavaannusega 25 mg ööpäevas läbi viidud kliinilistes uuringutes oli Aromasin
üldiselt hästi talutav, ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kergekujulised kuni mõõdukad.

Patsientidest, kes said varase rinnanäärmevähi tõttu adjuvantravi Aromasiniga pärast esialgset
adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas ravi 7,4%. Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid
kuumahood (22%), liigesevalu (18%) ja väsimus (16%).

Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,8% kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientide
üldpopulatsioonist. Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%).

Enamikku kõrvaltoimetest võib seostada östrogeenide puudusest tulenevate normaalsete
füsioloogiliste reaktsioonidega (näiteks kuumahood).

Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool
organsüsteemide ja esinemissageduste järgi.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt
(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni 1/1000), väga harv (<1/10,000), teadmata (ei saa hinnata
olemasolevate andmete alusel).

Vere- ja lümfisüsteemihäired:
Aeg-ajalt
Leukopeenia(**)
Harv
Trombotsütopeenia(**)
Teadmata
Lümfotsüütide arvu vähenemine(**)


Immuunsüsteemi häired:
Aeg-ajalt
Ülitundlikkus


Ainevahetus- ja toitumishäired:
Sage
Anoreksia


Psühhiaatrilised häired:
Väga sage
Unetus
Sage
Depressioon



3
Närvisüsteemi häired:
Väga sage
Peavalu
Sage
Pearinglus, karpaalkanali sündroom, paresteesia
Aeg-ajalt
Unisus


Vaskulaarsed häired:
Väga sage
Kuumahood


Seedetrakti häired:
Väga sage
Iiveldus
Sage
Kõhuvalu, oksendamine, kõhukinnisus, düspepsia, kõhulahtisus


Maksa ja sapiteede häired:
Aeg-ajalt
Hepatiit, kolestaatiline hepatiit, maksaensüümide tõus, vere
bilirubiinisisalduse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi tõus

Naha- ja nahaaluskoe kahjustused:
Väga sage
Suurenenud higistamine
Sage
Nahalööve, alopeetsia, urtikaaria, pruuritus
Aeg-ajalt
Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos


Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Väga sage
Liigesvalu ja lihasluukonna valu(*)
Sage
Osteoporoos, luumurd


Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Väga sage
Väsimus
Sage
Valu, perifeerne turse
Aeg-ajalt
Asteenia

(*) Hõlmavad artralgiat ja harvem jäsemete valu, osteoartriiti, seljavalu, artriiti, müalgiat ja liigesejäikust.
(**) Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel täheldati harva trombotsütopeeniat ja leukopeeniat.
Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud umbes 20% patsientidest, kes said Aromasini, eriti juba
olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel. Siiski ei muutunud nendel patsientidel keskmised lümfotsüütide
väärtused oluliselt aja jooksul ja ei täheldatud sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse suurenemist.
Nimetatud kõrvaltoimeid ei täheldatud varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel.

Allpool toodud tabel näitab vaatamata tekkepõhjusele eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete ja haiguste
esinemissagedust varases staadiumis rinnanäärmevähi IES (Intergroup Exemestane Study) uuringus,
millest teatasid patsiendid, keda raviti uuringuravimiga ja kuni 30 päeva pärast uuringu lõppemist.

Kõrvaltoime ja haigus
Eksemestaan
Tamoksifeen
(n=2249)
(n=2279)
Kuumahood
491 (21,8%)
457 (20,1%)
Väsimus
367 (16,3%)
344 (15,1%)
Peavalu
305 (13,6%)
255 (11,2%)
Unetus
290 (12,9%)
204 (9,0%)
Suurenenud higistamine
270 (12,0%)
242 (10,6%)
Günekoloogilised vaevused
235 (10,5%)
340 (14,9%)
Uimasus
224 (10,0%)
200 (8,8%)
Iiveldus
200 (8,9%)
208 (9,1%)
Osteoporoos
116 (5,2%)
66 (2,9%)
Tupeverejooks
90 (4,0%)
121 (5,3%)
Teised primaarsed vähid
84 (3,6%)
125 (5,3%)
Oksendamine
50 (2,2%)
54 (2,4%)

4
Nägemishäired
45 (2,0%)
53 (2,3%)
Trombemboolia
16 (0,7%)
42 (1,8%)
Osteoporootiline luumurd
14 (0,6%)
12 (0,5%)
Müokardiinfarkt
13 (0,6%)
4 (0,2%)

IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete sündmuste esinemissagedus eksemestaanigrupis ja
tamoksifeenigrupis vastavalt 4,5% ja 4,2%. Mitte ühegi individuaalse kardiovaskulaarse sündmuse
osas ei täheldatud gruppide vahel olulist erinevust: hüpertensioon (9,9% vs 8,4%), müokardiinfarkt
(0,6% vs 0,2%) ja südamepuudulikkus (1,1% vs 0,7%).

IES-uuringus seostati eksemestaani kasutamist hüperkolesteroleemia suurema esinemissagedusega
võrreldes tamoksifeeni kasutamisel täheldatuga (3,7% vs 2,1%).

Eraldiseisvas topeltpimedas randomiseeritud uuringus, milles osalesid postmenopausis naised, kellel
oli väike varajase rinnanäärmevähi risk ja kellele manustati 24 kuu jooksul eksemestaani (N=73) või
platseebot (N=73), seostati eksemestaani kasutamist plasma HDL-kolesterooli taseme langusega
keskmiselt 7...9% võrra võrreldes 1% suurenemisega platseebo kasutamisel. Eksemestaanirühmas
täheldati ka apolipoproteiin A1 sisalduse vähenemist 5...6% võrra võrreldes 0...2%-ga
platseeborühmas. Mõju teistele analüüsitud lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool,
triglütseriidid, apolipoproteiin B ja lipoproteiin A) oli mõlemas ravirühmas väga sarnane. Nende
tulemuste kliiniline tähtsus ei ole selge.

IES-uuringus täheldati eksemestaanigrupis maohaavandite suuremat esinemissagedust kui
tamoksifeenigrupis (0,7% vs <0,1%). Enamus patsientidest, kellel eksemestaanigrupis täheldati
maohaavandit, said kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või oli neil
anamneesis haavandtõbi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Aromasiniga on läbi viidud kliinilised uuringud, mille käigus manustati tervetele naissoost
vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnavähiga
menopausijärgses eas naistele kuni 600 mg ööpäevas. Nimetatud annused olid hästi talutavad. Ei ole
teada Aromasini ühekordne annus, mille korral võiksid tekkida eluohtlikud sümptomid. Rottidel ja
koertel täheldati letaalsust pärast annuse ühekordset suukaudset manustamist, mis võrdus vastavalt
2000- ja 4000-kordse inimestele soovitatud annusega (ümberarvutatult vastavalt kehapindalale
mg/m2). Spetsiifilist antidooti ei ole ning üleannustamise ravi peab toimuma sümptomaatiliselt.
Näidustatud on üldine toetav ravi, kaasa arvatud eluliste funktsioonide sage jälgimine ja patsiendi
hoolikas jälgimine.

Farmakoterapeutiline rühm: steroidne aromataasi inhibiitor, kasvajavastane aine, ATC-kood:
L02BG06

Toimemehhanism
Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb
looduslikule substraadile androsteendioonile. Menopausijärgses eas naistel produtseeritakse
östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel
östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on tõhus ja

5
selektiivne ravimeetod hormoonsõltuva rinnavähi puhul menopausijärgses eas naistel.
Menopausijärgses eas naistel vähendas Aromasini suukaudne manustamine alates annustest 5 mg
märkimisväärselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (>90%) saabus
annusega 10...25 mg. Menopausijärgses eas rinnavähiga patsientidel, keda raviti ööpäevase annusega
25 mg, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra.

Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel
on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdro-derivaat. Uuringutes, kus
manustati ravimit ööpäevas mitme annusena, ei tuvastatud Aromasinil märkimisväärset toimet
kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes, määratuna nii enne kui pärast
adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) manustamist, mis näitab seega selle selektiivsust steroidide
sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes.

Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glükokortikoidide või mineralokortikoididega. On täheldatud
annusest sõltumatut LH ja FSH kontsentratsiooni vähest tõusu seerumis isegi väikeste annuste korral:
siiski arvatakse, et see efekt on farmakoloogilist laadi ning tõenäoliselt tagasiside tulemus
hüpofüsaarsel tasemel östrogeenide kontsentratsiooni languse tõttu. Hüpofüsaarsel tasemel
östrogeenid stimuleerivad gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis ka menopausijärgses eas naistel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi
Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus (IES), mis viidi läbi 4724-l
östrogeenretseptor-positiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga
postmenopausis naistel, kes olid 2…3 aasta vältel pärast adjuvantravi tamoksifeeni alustamist olnud
haigusvabad, manustati 2…3 aasta vältel randomiseeritult kas Aromasini (25 mg/ööpäevas) või
tamoksifeeni (20 või 30 mg/ööpäevas), et lõpetada viieaastane hormoonravi kuur.

IES-i keskmiselt 52 kuud kestnud jälgimine
Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus, et jätkuravi
korral Aromasiniga pärast 2…3 aastast adjuvantravi tamoksifeeniga täheldati haigusvaba elulemuse
(DFS - disease free survival) osas kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes
tamoksifeenravi jätkamisega. Analüüs näitas, et uuringuperioodi vältel vähendas Aromasin
tamoksifeeniga võrreldes rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 24% võrra (riski määr 0,76;
p=0,00015). Eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei
sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega varasemalt saadud keemiaravist.

Aromasin vähendas oluliselt ka kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeriski (riski määr 0,57;
p=0,04158).

Üldises uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaanigrupis tamoksifeenigrupiga võrreldes suunda
elulemuse paranemiseks (222 surmajuhtumit vs 262 surmajuhtumit) ja riskimäär eksemestaanigrupis
oli 0,85 (logaritmiliste järkude test: p=0,07362), mis tähendab 15%-list riski vähenemist eksemestaani
kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite (näiteks
östrogeeniretseptorite staatus, lümfisõlmede haaratus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi
kasutamine, ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaanigrupis tamoksifeeniga võrreldes
statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut
test: p=0,0069).

52 kuu peamised efektiivsuse tulemused kõikidel patsientidel (kavatsusega ravida
populatsioonis) ja östrogeeniretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga patsientidel

Tulemusnäitaja
Eksemestaan
Tamoksifeen
Riski määr
p-
Uuringupopulatsioon
Juhte/n (%)
Juhte/n (%)
(95% CI)
väärtus*
Haigusvaba elulemusa





Kõik patsiendid
354 /2352
453 /2372 (19,1%)
0,76 (0,67…0,88)
0,00015

(15,1%)




6

ER+ patsiendid
289 /2023
370 /2021 (18,3%)
0,75 (0,65…0,88)
0,00030

(14,3%)
Kontralateraalne




rinnanäärmevähk





Kõik patsiendid
20 /2352 (0,9%)
35 /2372 (1,5%)
0,57 (0,33…0,99)
0,04158






ER+ patsiendid
18 /2023 (0,9%)
33 /2021 (1,6%)
0,54 (0,30…0,95)
0,03048

Rinnanäärmevähivaba




elulemusb





Kõik patsiendid
289 /2352
373 /2372 (15,7%)
0,76 (0,65…0,89)
0,00041

(12,3%)




ER+ patsiendid
232 /2023
305 /2021 (15,1%)
0,73 (0,62…0,87)
0,00038

(11,5%)
Hilisretsidiividevaba




elulemusc





Kõik patsiendid
248 /2352
297 /2372 (12,5%)
0,83 (0,70…0,98)
0,02621

(10,5%)




ER+ patsiendid
194 /2023
242 /2021 (12,0%)
0,78 (0,65…0,95)
0,01123

(9,6%)
Üleüldine elulemusd





Kõik patsiendid
222 /2352
262 /2372 (11,0%)
0,85 (0,71…1,02)
0,07362

(9,4%)




ER+ patsiendid
178 /2023
211 /2021 (10,4%)
0,84 (0,68…1,02)
0,07569

(8,8%)
* Logaritmiline astaktest: ER+ patsiendid = östrogeeniretseptor-positiivsed patsiendid.
a Haigusvaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist, kontralateraalset
rinnanäärmevähki või surma ükskõik mis põhjusel.
b Rinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist, kontralateraalset
rinnanäärmevähki või surma rinnanäärmevähi tõttu.
c Hilisretsidiividevaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist või surma
rinnanäärmevähi tõttu.
d Üldist elulemust defineeritakse kui surma ükskõik mis põhjusel.

Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeeniretseptorite staatusega
patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiliste
järkude test: p=0,04250), mis tähistab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list surma riski
vähenemist.

IES luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti Aromasiniga pärast kahe- või
kolmeaastast ravi tamoksifeeniga, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus
tervikuna oli 30-kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem
Aromasini saavas grupis kui tamoksifeenigrupis (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p=0,038).

IES endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast kaheaastast ravi täheldati Aromasini
manustavas grupis keskmiselt 33%-list endomeetriumi paksuse vähenemist, samas kui tamoksifeeniga
ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Ravi alguses esinenud endomeetriumi
paksenemine normaliseerus (st vähenes <5 mm-ni) 54%-l Aromasiniga ravitud patsientidest.

IES-i keskmiselt 87 kuud kestnud jälgimine
30 kuu pikkuse mediaanväärtusega ravi ja 87 kuu pikkuse mediaanväärtusega jälgimisperioodi järel
täheldati eksemestaani kasutamisel pärast 2- kuni 3-aastast ravi tamoksifeeniga haigusvaba elulemuse
(DFS) kliinilist ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Tulemused
näitasid, et uuringuperioodi vältel vähendas Aromasin võrreldes tamoksifeeniga rinnanäärmevähi
retsidiivi tekkeriski 16% võrra (riskide suhe 0,84; p=0,002).

Üldiselt eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud
lümfisõlmede haaratusest ega varem saadud keemia- või hormoonravist. Statistiliselt oluline erinevus
ei olnud püsiv vähestes väikese valimi suurusega alamrühmades. Nii näiteks täheldati trendi
eksemestaani paremuse suunas patsientidel, kellel oli tegemist enam kui 9 kasvajast haaratud

7
lümfisõlmega, või patsientidel, kes olid varem saanud CMF-keemiaravi (tsüklofosfamiid, metotreksaat
ja 5-fluoruratsiil). Patsientidel, kelle lümfisõlmede haaratuse staatus ei olnud teada, kes olid saanud
muud keemiaravi või kelle varasem hormoonravi ei olnud teada või kes ei olnud hormoonravi saanud,
täheldati statistiliselt mitteolulist trendi tamoksifeeni paremuse suunas.

Lisaks pikendas eksemestaan märkimisväärselt rinnanäärmevähivaba elulemust (riskide suhe 0,82;
p=0,00263) ja hilisretsidiivideta elulemust (riskide suhe 0,85; p=0,02425).

Aromasin vähendas ka kontralateraalset rinnanäärmevähi riski, kuigi toime ei olnud jälgitud
uuringuperioodi vältel enam statistiliselt oluline (riskide suhe 0,74; p=0,12983). Kogu
uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral trendi üldise elulemuse paranemise suunas (373
surmajuhtu) võrreldes tamoksifeeniga (420 surmajuhtu), kusjuures vastav riskide suhe oli 0,89
(logaritmiliste järkude test: p=0,08972), mis tähendab surma riski 11%-list vähenemist eksemestaani
korral. Tulemuste kohandamisel eelnevalt määratletud prognostiliste tegurite suhtes
(östrogeeniretseptorite staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi ja
bisfosfonaatide kasutamine) täheldati uuringu kogupopulatsioonis eksemestaani korral tamoksifeeniga
võrreldes surma riski statistiliselt olulist 18%-list vähenemist (üldise elulemuse riskide suhe 0,82;
Waldi hii-ruut test: p=0,0082).

Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeeniretseptorite staatusega
patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,86 (logaritmiliste
järkude test: p=0,04262), mis tähendab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 14%-list surma riski
vähenemist.

Luu alamuuringu tulemused näitavad, et 2- kuni 3-aastane ravi eksemestaaniga pärast 3- või 2-aastast
ravi tamoksifeeniga suurendas ravi ajal luukoe vähenemist [keskmine protsentuaalne muutus võrreldes
algtaseme luu mineraalse tihedusega pärast 36-kuulist ravi: -3,37 (lülisammas) ja -2,96 (kogu puus)
eksemestaani korral ning -1,29 (lülisammas) ja -2,02 (kogu puus) tamoksifeeni korral]. Samas olid
erinevused luu mineraalse tiheduse muutuses võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks mõlemas
ravirühmas minimaalsed ja tamoksifeenirühmas oli kõigis uuritud kohtades lõplik luu mineraalse
tiheduse vähenemine pisut suurem [eksemestaanirühmas luu mineraalse tiheduse muutuse protsent
võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks keskmiselt -2,17 (lülisambas), -3,06 (üldine puusas) ja
tamoksifeenirühmas -3,44 (lülisambas), -4,15 (üldine puusas)].

Kõikide luumurdude esinemissagedus, millest teatati uuringu ajal ja järelkontrolli perioodil, oli
eksemestaanirühmas oluliselt suurem kui tamoksifeenirühmas (169 ehk 7,3% versus 122 ehk 5,2%;
p=0,004), samas ei leitud erinevust nende luumurdude arvu osas, millest teatati kui osteoporootilistest
luumurdudest.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi
Randomiseeritud eelretsenseeritud kontrollitud kliinilises uuringus, mille käigus manustati Aromasini
ööpäevases annuses 25 mg, näidati elulemuse, progresseerumiseks kuluva aja (time to progression -TTP) ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja (time to treatment failure - TTF) statistiliselt olulist
pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga menopausijärgses eas
patsientidel, kellel esines kaugelearenenud rinnanäärmevähk, mis oli progresseerunud adjuvantravina
või kaugelearenenud haiguse esimese rea ravina kasutatava tamoksifeenravi järel või ajal.

Imendumine
Aromasini tablettide suukaudse manustamise järgselt imendub eksemestaan kiiresti. Seedetraktis
imenduva annuse osa on suur. Absoluutne biosaadavus inimestel ei ole teada, kuigi see arvatakse
olevat piiratud intensiivse metaboliseerumisega esimesel maksapassaažil. Rottidel ja koertel andis
samasugune efekt absoluutse biosaadavuse 5%. Pärast ühekordse 25 mg annuse manustamist saabub
maksimaalne kontsentratsioon plasmas 18 ng/ml 2 tunni pärast. Samaaegne manustamine toiduga
suurendab biosaadavust 40%.


8
Jaotumine
Eksemestaani jaotusruumala, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul, on ligikaudu
20 000 liitrit. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 tundi. Seondumine
plasmavalkudega on 90% ja on kontsentratsioonist sõltumatu. Eksemestaan ja selle metaboliidid ei
seondu vere punalibledega.
Eksemestaan ei kuhju korduval annustamisel ettearvamatul viisil.

Eritumine
Eksemestaan metaboliseeritakse 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP3A4
isoensüümi poolt ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi poolt, millele järgneb
konjugeerimine. Eksemestaani kliirens on ligikaudu 500 l/t, mis ei ole korrigeeritud suukaudse
biosaadavuse puhul.
Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend.
Muutumatul kujul eritub uriini 1% annusest. Uriinis ja väljaheites elimineeriti 14C-märgistatud
eksemestaani võrdsed annused (40%) nädala jooksul.

Eripopulatsioonid

Vanus
Aromasini süsteemse toime ja patsientide vanuse vahel ei ole olulist korrelatsiooni leitud.

Neerukahjustus
Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel oli eksemestaani süsteemne
toime 2 korda kõrgem võrreldes tervete vabatahtlikega.
Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse korrigeerimist vajalikuks.

Maksakahjustus
Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on eksemestaani toime 2…3 korda tugevam
võrreldes tervete vabatahtlikega. Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse korrigeerimist
vajalikuks.

Toksikoloogilised uuringud
Rottide ja koerte korduva manustamise toksilisuse uuringutes saadud tulemused olid üldiselt seotud
eksemestaani farmakoloogilise toimega nagu toimed reproduktiivorganitele ja nende manustele. Teisi
toksikoloogilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati vaid annustega, mis
ületab väga palju inimesel kasutatavat maksimaalset annust, olles kliinilises kasutuses väikese
tähtsusega.

Mutageensus
Bakterite (Ames’i test), Hiina hamstri V79 rakkude, roti hepatotsüütide või hiire rakkude pisituumade
testis ei olnud eksemestaan genotoksiline. Kuigi in vitro avaldas eksemestaan klastogeenset toimet
lümfotsüütidele, ei olnud tal klastogeenset toimet kahes in vivo uuringus.

Toksilisus reproduktiivsüsteemile
Eksemestaan oli embrüotoksiline rottidel ja küülikutel süsteemse eksponeerituse tasemetel, mis olid
sarnased nendele, mis saadi inimestel annusega 25 mg/päevas. Teratogeensuse kohta tõendeid ei
olnud.

Kartsinogeensus
Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel ei täheldatud raviga seotud kasvajaid. Isastel
rottidel lõpetati uuring 92. nädalal varajase surma või nefropaatia tekkimise tõttu. Kaheaastases
kartsinogeensuse uuringus hiirtel täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja
450 mg/kg ööpäevas) maksakasvaja esinemise suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa
mikrosoomide ensüümide indutseerimisega; toime, mida täheldatakse hiirtel, kuid mitte kliinilistes
uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutorukeste

9
adenoomide esinemise suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi- ja soospetsiifiline ja esines
annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse toime kui inimesel kasutatav terapeutiline
annus. Ühtegi nendest täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimisel
eksemestaaniga.

Tableti tuum:
Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid
Krospovidoon
Hüpromelloos
Magneesiumstearaat
Mannitool
Mikrokristalliline tselluloos
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Polüsorbaat 80

Tableti kate:
Hüpromelloos
Polüvinüülalkohol
Simetikoon
Makrogool 6000
Sahharoos
Kerge magneesiumkarbonaat
Titaandioksiid (E171)
Metüülparahüdroksübensoaat (E218)
Tsetüülestervaha
Talk
Karnaubavaha

Trükivärv:
Etüülalkohol
Å ellak
Must raudoksiid (E172)
Titaanoksiid (E171)

Ei kohaldata.

3 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

30 tabletti blisterpakendis (alumiiniumfoolium-PVDC/PVC-PVDC).

10
Erinõuded puuduvad.