ARIMIDEX

Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähi ravi postmenopausis naistel.

Varajase östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis
naistel.

Varajase östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on 2
kuni 3 aastat saanud adjuvantravi tamoksifeeniga.

Arimidexi soovitatav annus täiskasvanutele ja eakatele on üks tablett 1 kord ööpäevas.

Postmenopausis naistel on varajase hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähi korral soovitatavaks
endokriinse adjuvantravi kestuseks viis aastat.

Eripopulatsioonid
Lapsed
Arimidexi ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu
(vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerukahjustus
Kerge või keskmise neerukahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske
neerukahjustusega haigetel tuleb Arimidexi manustamisel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus
Kerge maksahaiguse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Keskmise kuni raske
maksakahjustusega haigete ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Arimidexi võetakse sisse suu kaudu.

Rasedad või rinnaga toitvad naised.

Ülitundlikkus anastrosooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Üldine
Arimidexi ei tohi kasutada premenopausis naistel. Kui patsiendi hormonaalne seisund on ebaselge,
tuleb menopausi olemasolu kinnitamiseks kasutada biokeemilisi analüüse (luteiniseeriva hormooni
(LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja/või östradiooli tasemed). Puuduvad andmed, mis
toetaksid Arimidexi kasutamist koos LHRH analoogidega.

Tamoksifeeni või östrogeeni sisaldavate ravimite koosmanustamist Arimidexiga tuleb vältida, sest see
võib vähendada nende farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Toime luu mineraalsele tihedusele
Kuna Arimidex vähendab östrogeeni taset veres, võib ravim põhjustada luu mineraalse tiheduse
vähenemist ja suurendada võimalust luumurdude tekkeks (vt lõik 4.8).

Naistel, kellel on osteoporoos või selle suurenenud tekkeoht, tuleb ravi alustamisel ja regulaarsete
vahedega selle ajal mõõta luu mineraalset tihedust. Vajadusel alustada luuhõrenemise ravi või
profülaktikat ning jälgida hoolikalt. Spetsiaalsete ravitaktikate, nt bisfosfonaatide, kasutamine võib
anastrosoolist põhjustatud luude mineraalainesisalduse kadumist postmenopausis naistel peatada (vt
lõik 4.8).

Maksakahjustus
Arimidexi ei ole uuritud keskmise või raske maksakahjustusega rinnavähiga patsientidel. Anastrosooli
plasmakontsentratsioon võib tõusta maksakahjustusega isikutel (vt lõik 5.2); Arimidexi manustamisel
keskmise või raske maksakahjustusega haigetele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2). Ravi peab igal
üksikul juhul läbi kaaluma oodatavat kasu ja riski silmas pidades.

Neerukahjustus
Arimidexi ei ole uuritud raske neerukahjustusega rinnavähiga patsientidel. Anastrosooli
plasmakontsentratsioon ei ole tõusnud raske neerukahjustusega isikutel (glomerulaarfiltratsiooni tase
(GFR)<30 ml/min, vt lõik 5.2); raske neerukahjustusega haigetel tuleb Arimidexi manustamisel olla
ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Lapsed
Arimidexi ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel, kuna selles patsiendirühmas ei ole ohutust ja
efektiivsust piisavalt uuritud (vt lõik 5.1).

Arimidexi ei tohi kasutada kasvuhormooni puudulikkusega poisslastel lisaks ravile kasvuhormooniga.
Läbiviidud pilootuuringus ei saadud efektiivsust toetavaid andmeid ning ohutusalast teavet (vt lõik
5.1). Kuna anastrosool vähendab östradiooli taset, ei tohi Arimidexi kasutada kasvuhormooni
puudulikkusega tütarlastel lisaks ravile kasvuhormooniga. Puuduvad pikaajalised ohutusalased
andmed laste ja noorukite kohta.

Ülitundlikkus laktoosi suhtes
Arimidex sisaldab laktoosi. Patsiendid harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi
puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga ei tohi ravimit Arimidex kasutada.

Anastrosool pärsib CYP 1A2, 2C8/9 ja 3A4 in vitro keskkonnas. Antipüriini ja varfariini kliinilised
uuringud näitasid, et anastrosool annuses 1 mg ei pärssinud oluliselt antipüriini ning R- ja S-varfariini
ainevahetust, viidates sellega, et Arimidexi koosmanustamisel teiste ravimitega ei teki tõenäoliselt
CYP-ensüümide vahendatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Anastrosooli ainevahetust vahendavaid ensüüme ei ole kindlaks tehtud. Tsimetidiin, CYP ensüümide
nõrk mittespetsiifiline inhibiitor, ei mõjutanud anastrosooli plasmakontsentratsioone. Tugevate CYP
inhibiitorite mõju ei ole teada.

Kliiniliste uuringute ohutusandmete ülevaates ei esinenud viiteid Arimidexi võimalikele koostoimetele
teiste sageli väljakirjutatavate ravimitega. Bisfosfonaatidega koosmanustamisel ei ole kirjeldatud
kliiniliselt olulisi koostoimeid (vt lõik 5.1).

Tamoksifeeni või östrogeeni sisaldavate ravimite koosmanustamist Arimidexiga tuleb vältida, sest see
võib vähendada nende farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Rasedus
Arimidexi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet
reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Arimidex on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Imetamine
Arimidexi kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal andmed puuduvad. Arimidex on vastunäidustatud
imetamise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Inimestel ei ole fertiilsusuuringuid Arimidexiga läbi viidud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku
toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Arimidexil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski on
Arimidexi kasutamine põhjustanud üldist nõrkust ja unisust ning selliste nähtude püsimisel tuleb
sõiduki juhtimisel või seadmete käsitsemisel olla ettevaatlik.

Järgnevas tabelis esitatakse kõrvaltoimed, mis on tekkinud kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes
uuringutes või mida on raporteeritud spontaansete kõrvaltoimetena. Kui ei ole toodud muud täpsustust,
tulenevad järgnevad kõrvaltoimete esinemissagedused laiaulatuslikust III faasi uuringust, mis hõlmas
9366 postmenopausis naist, kes said 5 aasta jooksul adjuvantravi opereeritud rinnavähi tõttu (ATAC-
uuring, ingl k The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination study).

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (>1/10); sage (>1/100 kuni
<1/10); aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100), harv (>1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000).
Kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks olid peavalu, kuumahood, iiveldus, nahalööve,
liigesevalu, liigesjäikus, artriit ja üldine nõrkus (asteenia).

Tabel 1
Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi
Kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja sageduse järgi
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage
Isutus
Hüperkolesteroleemia
Aeg-ajalt
Hüperkaltseemia (koos kõrvalkilpnäärme
hormooni taseme tõusuga või ilma)
Närvisüsteemi häired
Väga sage
Peavalu
Sage
Unisus
Karpaalkanali sündroom*
Tundlikkushäired (kaasa arvatud
vääraistingud, maitsetundlikkuse kadumine ja
maitsetundlikkuse häire)
Vaskulaarsed häired
Väga sage
Kuumahood
Seedetrakti häired
Väga sage
Iiveldus
Sage
Kõhulahtisus
Oksendamine
Maksa ja sapiteede häired
Sage
Alkaalse fosfataasi, alaniin-aminotranferaasi ja
aspartaat-aminotransferaasi aktiivsuse tõus
Aeg-ajalt
Gamma-GT ja bilirubiini väärtuste tõus
Hepatiit
Naha ja nahaaluskoe
Väga sage
Lööve
kahjustused
Sage
Juuste hõrenemine (alopeetsia)
Allergilised reaktsioonid
Aeg-ajalt
Urtikaaria
Harv
Erythema multiforme
Anafülaktoidne reaktsioon
Kutaanne vaskuliit (sealhulgas mõned
Henoch-Schönleini purpura juhud)**
Väga harv
Stevensi-Johnsoni sündroom
Angioödeem
Lihas-skeleti ja sidekoe
Väga sage
Liigesevalu/liigesjäikus
kahjustused
Artriit
Osteoporoos
Sage
Luuvalu
Lihasvalu
Aeg-ajalt
Päästiksõrm
Reproduktiivse süsteemi ja
Sage
Tupekuivus
rinnanäärme häired
Veritsus tupest***
Üldised häired ja
Väga sage
Üldine nõrkus (asteenia)
manustamiskoha reaktsioonid
* Kliinilistes uuringutes on karpaalkanali sündroomist teatatud rohkem Arimidexiga ravi saavatel
patsientidel kui nendel, kes saavad tamoksifeenravi. Enamusel juhtudest tekkis karpaalkanali
sündroom siiski patisentidel, kellel esines selleks mõni riskitegur.
** Kuna ATAC-uuringus ei täheldatud kutaanset vaskuliiti ega Henoch-Schönleini purpurat, võib
nende kõrvaltoimete sagedust hinnata kui ”harv” (≥0,01% ja <0,1%), lähtudes punkthinnangu
madalamast väärusest.
*** Vaginaalset verejooksu on esinenud sageli, peamiselt kaugelearenenud rinnanäärmevähiga
patsientidel esimestel nädalatel pärast hormoonravi asendamist Arimidexiga. Kui verejooks
kestab, tuleb kaaluda täiendavate uuringute läbiviimist.

Allolevas tabelis on toodud eelmääratletud kõrvaltoimete sagedus ATAC-uuringus pärast keskmiselt
68 kuud kestnud jälgimist, sõltumata neid põhjustavaist tegureist, uuringuravi jooksul ning 14 päeva
pärast ravi lõpetamist.

Tabel 2
ATAC-uuringu eelmääratletud kõrvaltoimed
Kõrvaltoime
Arimidex
Tamoksifeen
(n=3092)
(n=3094)
Kuumahood
1104 (35,7%)
1264 (40,9%)
Liigesvalu/jäikus
1100 (35,6%)
911 (29,4%)
Meeleoluhäired
597 (19,3%)
554 (17,9%)
Väsimus/nõrkus
575 (18,6%)
544 (17,6%)
Iiveldus ja oksendamine
393 (12,7%)
384 (12,4%)
Luumurrud
315 (10,2%)
209 (6,8%)
Lülisamba-, reieluu proksimaalse osa või
133 (4,3%)
91 (2,9%)
randme-/Colles’i murd
Randme-/Colles’i murd
67 (2,2%)
50 (1,6%)
Lülisambamurd
43 (1,4%)
22 (0,7%)
Reieluu proksimaalse osa murd
28 (0,9%)
26 (0,8%)
Katarakt
182 (5,9%)
213 (6,9%)
Veritsus tupest
167 (5,4%)
317 (10,2%)
Südame isheemiatõbi
127 (4,1%)
104 (3,4%)
Stenokardia
71 (2,3%)
51 (1,6%)
Müokardiinfarkt
37 (1,2%)
34 (1,1%)
Südame koronaarhaigus
25 (0,8%)
23 (0,7%)
Müokardi isheemia
22 (0,7%)
14 (0,5%)
Eritis tupest
109 (3,5%)
408 (13,2%)
Venoosne trombemboolia
87 (2,8%)
140 (4,5%)
Süvaveenide trombemboolia, ka kopsuarteri
48 (1,6%)
74 (2,4%)
trombemboolia
Ajuisheemia
62 (2,0%)
88 (2,8%)
Endomeetriumi vähk
4 (0,2%)
13 (0,6%)

Luumurdude sagedus Arimidexi ning tamoksifeeni rühmas oli vastavalt 22/1000 patsient-aasta kohta
ja 15/1000 patsient-aasta kohta pärast keskmiselt 68-kuulist jälgimist. Arimidexi ravi ajal
registreeritud luumurdude määr sarnaneb samas vanuserühmas üldises postmenopausis naiste
populatsioonis tekkinud luumurdude määraga. Osteoporoosi esmasjuhte oli Arimidexi rühmas 10,5%
ning tamoksifeeni rühmas 7,3%.

Ei ole selge, kas ATAC-uuringus täheldatud luumurdude ja luuhõrenemise sagedus anastrosooli ravi
saavate patsientide seas peegeldab tamoksifeeni protektiivset toimet, anastrosooli mõju või mõlemat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Anastrosooli juhusliku üleannuse kohta on teavet piiratult. Loomkatsetes oli anastrosooli äge toksilisus
madal. Kliinilistes uuringutes on kasutatud Arimidexi erinevaid annuseid. Vabatahtlikud meessoost
katsealused said ühekordselt annust kuni 60 mg ja kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis
naispatsiendid ööpäevast annust kuni 10 mg, mida talusid hästi. Arimidexi ühekordse annuse
manustamise järgselt ei ole eluohtlikke nähte täheldatud. Üleannusel puudub spetsiifiline antidoot ja
ravi peab olema sümptomaatiline.

Üleannustamise ravi puhul tuleb silmas pidada, et patsient võib olla kasutanud mitmeid erinevaid
preparaate. Kui patsient on teadvusel, võib püüda esile kutsuda oksendamist. Aidata võib ka dialüüs,
kuna Arimidex ei seondu plasmavalkudega tugevalt. Näidustatud on üldine toetav ravi, sh elutähtsate
näitajate pidev jälgimine ning patsiendi seisundi hoolikas vaatlus.

Farmakoterapeutiline rühm: hormoonide antagonistid ja sarnased ained, ensüümide inhibiitorid
ATC kood: L02B G03

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
Arimidex on tugevatoimeline ja kõrge selektiivsusega mittesteroidne aromataasi inhibiitor.
Postmenopausis naistel toimub östrogeeni süntees peamiselt perifeersetes kudedes androstenediooni
muutmisel aromataasi ensüümkompleksi abil östrooniks. Järgnevalt muudetakse östroon östradiooliks.
Verega ringleva östradiooli kontsentratsiooni langetamine veres on andnud häid tulemusi rinnavähiga
patsientide ravis. Kõrge tundlikkusega analüüsimeetodi abil määratuna pärsib Arimidexi ööpäevane
annus 1 mg postmenopausis naistel östradiooli tootmist koguni 80% võrra.

Arimidexil puudub progestogeenne, androgeenne või östrogeenne aktiivsus.

Nagu tõestavad enne ja pärast tavapäraselt kasutatavat ACTH stimulatsioontesti, ei mõjuta Arimidex
ööpäevastes annustes kuni 10 mg kortisooli ega aldosterooni sekretsiooni. Seetõttu ei ole asendusravi
kortikoididega vajalik.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kaugelearenenud rinnanäärmevähk
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esmane ravi postmenopausaalses eas naistel
Kahes sarnases topeltpimedas kontrollrühmaga kliinilises uuringus (1033IL/0030 ja 1033IL/0027)
hinnati Arimidexi efektiivsust võrreldes tamoksifeeniga hormoonretseptor-positiivse või teadmata
hormoonretseptor-staatusega paikselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi esmase ravina
postmenopausaalses eas naistel. Kokku alustas ravi 1021 patsienti, kellest osa said 1 mg Arimidexi üks
kord ööpäevas ning osa 20 mg tamoksifeeni üks kord ööpäevas. Mõlema uuringu esmasteks
tulemusnäitajateks olid aeg kasvaja progresseerumiseni, objektiivne kasvaja ravivastuse tase ja ohutus.

Esmastest tulemusnäitajatest: uuring 1033IL/0030 näitas Arimidexi statistiliselt olulist paremust
võrreldes tamoksifeeniga ajas kasvaja progresseerumiseni (riski suhe 1,42; 95% usaldusvahemik 1,11
kuni 1,82), keskmine aeg progresseerumiseni 11,1 ja 5,6 kuud vastavalt Arimidexi ja tamoksifeeni
kasutamisel, p=0,006); objektiivne kasvaja ravivastuse tase oli Arimidexil ja tamoksifeenil sarnane.
Uuringus 1033IL/0027 ilmnes, et Arimidexil ja tamoksifeenil oli sarnane objektiivse kasvaja
ravivastuse tase ja aeg kasvaja progresseerumiseni. Teiseste tulemusnäitajate andmed toetasid
esmaseid efektiivsusnäitajaid. Mõlema uuringu mõlemates ravirühmades esines üldise elulemuse
erinevuste analüüsiks liiga vähe surmaga lõppenud juhte.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi teisene ravi postmenopausaalses eas naistel
Arimidexi uuriti kahes kontrollrühmaga kliinilises uuringus (uuring 0004 ja uuring 0005)
kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausaalses eas naistel, kelle haigus oli levinud varajase
või kaugelearenenud rinnavähi tõttu saadud tamoksifeenravi järgselt. Kokku randomiseeriti 764
patsienti, kes alustasid ravi kas 1 mg või 10 mg Arimidexiga üks kord ööpäevas või
megestroolatsetaadiga 40 mg neli korda ööpäevas. Esmasteks efektiivsuse näitajateks olid aeg
progresseerumiseni ja objektiivse ravivastuse tase. Arvutati ka pikenenud (enam kui 24 nädalat)
stabiilse haiguse tase, progresseerumise tase ja elulemus. Kummaski uuringus ei olnud olulisi
erinevusi efektiivsuse parameetrites ravirühmade vahel.

Varajase invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi hormoonretseptor-positiivsetel patsientidel
9366 postmenopausaalses eas operaabelse rinnavähiga naisel läbiviidud 5-aastane suur III faasi uuring
tõestas, et Arimidex omab statistiliselt olulisi eeliseid haigusevaba elulemuse osas, võrreldes
tamoksifeeniga. Tamoksifeeniga võrreldes täheldati Arimidexi suuremaid eeliseid haigusevaba
elulemuse osas hormoonretseptor-positiivse kasvajaga patsientidel.

Tabel 3
ATAC tulemusnäitajate kokkuvõte: viie-aastase ravi lõppanalüüs
Efektiivsuse tulemusnäitajad
Juhtude arv (esinemissagedus)
Ravikavatsuslik (intention to
Hormoonretseptor-positiivne
treat) populatsioon
kasvaja
Arimidex
Tamoksifeen
Arimidex
Tamoksifeen
(n=3125)
(n=3116)
(n=2618)
(n=2598)
Haigusevaba elulemusa
575 (18,4)
651 (20,9)
424 (16,2)
497 (19,1)
Riski suhe
0,87
0,83
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,78 kuni 0,97
0,73 kuni 0,94
p-väärtus
0,0127
0,0049
Kaugretsidiivivaba elulemusb
500 (16,0)
530 (17,0)
370 (14,1)
394 (15,2)
Riski suhe
0,94
0,93
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,83 kuni 1,06
0,80 kuni 1,07
p-väärtus
0,2850
0,2838
Ajavahemik retsidiivi tekkenic
402 (12,9)
498 (16,0)
282 (10,8)
370 (14,2)
Riski suhe
0,79
0,74
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,70 kuni 0,90
0,64 kuni 0,87
p-väärtus
0,0005
0,0002
Ajavahemik kaugretsidiivi
324 (10,4)
375 (12,0)
226 (8,6)
265 (10,2)
tekkenid
Riski suhe
0,86
0,84
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,74 kuni 0,99
0,70 kuni 1,00
p-väärtus
0,0427
0,0559
Primaarne kasvaja
35 (1,1)
59 (1,9)
26 (1,0)
54 (2,1)
kontralateraalses rinnas
Riski suhe
0,59
0,47
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,39 kuni 0,89
0,30 kuni 0,76
p-väärtus
0,0131
0,0018
Üldine elulemuse
411 (13,2)
420 (13,5)
296 (11,3)
301 (11,6)
Riski suhe
0,97
0,97
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,85 kuni 1,12
0,83 kuni 1,14
p-väärtus
0,7142
0,7339
a Haigusevaba elulemus hõlmab kõiki retsidiive ning on määratletud kui aeg paikse metastaasi, uue
kontralateraalse rinnavähi või kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani (kõikidel põhjustel).
b Kaugretsidiivivaba elulemus on määratletud kui aeg kaugretsidiivi esmasjuhu või surmani
(kõikidel põhjustel).
c Ajavahemik retsidiivi tekkeni on määratletud kui aeg paikse metastaasi, uue kontralateraalse
rinnavähi või kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani rinnavähi tõttu.
d Ajavahemik kaugretsidiivi tekkeni on määratletud kui aeg kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani
rinnavähi tõttu.
e Patsientide arv (%), kes sel ajavahemikul surid.

Arimidexi ja tamoksifeeni samaaegsel kasutamisel ei täheldatud eeliseid efektiivsuse osas
tamoksifeeni ees sõltumata hormoonretseptori staatusest. Selle ravirühma osalemine uuringus
katkestati.

Keskmiselt 10-aastase jälgimise järel ilmnes andmeanalüüsil, et Arimidexi ravitoime, võrreldes
tamoksifeeniga, langeb ühte varasemate analüüside tulemustega.

Hormoonretseptor-positiivse varajase rinnanäärmevähi adjuvantravi patsientidel, kes saavad
adjuvantravi tamoksifeeniga
III faasi uuringus (ABCSG [Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group] 8), milles osales
2579 postmenopausis naist hormoonretseptor-positiivse rinnanäärme kartsinoomiga, keda oli
opereeritud koos või ilma kiiritusravita ning kes ei olnud saanud kemoteraapiat ja kelle raviskeemi oli
kaks aastat adjuvantravina lisatud tamoksifeen, leiti Arimidex-ravi saavas rühmas statistiliselt oluliselt
pikem haigusevaba elulemus võrreldes tamoksifeenravi saava rühmaga keskmiselt 24-kuulise
jälgimise järel.

Tabel 4
ABCSG8 uuringu tulemusnäitajate ja tulemuste kokkuvõte
Efektiivsuse tulemusnäitajad
Juhtude arv (esinemissagedus)
Arimidex
Tamoksifeen
(n=1297)
(n=1282)
Haigusevaba elulemus
65 (5,0)
93 (7,3)
Riski suhe
0,67
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,49 kuni 0,92
p-väärtus
0,014
Ajavahemik mistahes retsidiivi tekkeni
36 (2,8)
66 (5,1)
Riski suhe
0,53
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,35 kuni 0,79
p-väärtus
0,002
Ajavahemik kaugretsidiivi tekkeni
22 (1,7)
41 (3,2)
Riski suhe
0,52
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,31 kuni 0,88
p-väärtus
0,015
Uus kontralateraalne rinnanäärme
7 (0,5)
15 (1,2)
kartsinoom
Riski suhe
0,46
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,19 kuni 1,13
p-väärtus
0,090
Üldine elulemus
43 (3,3)
45 (3,5)
Riski suhe
0,96
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,63 kuni 1,46
p-väärtus
0,840

Kaks sellele järgnenud sarnast uuringut (GABG/ARNO 95 ja ITA), millest ühes raviti patsiente
kirurgiliselt ning kemoteraapiaga, samuti ABCSG 8 ja GABG/ARNO 95 kombineeritud analüüs
kinnitasid saadud tulemusi.

Nendes kolmes uuringus dokumenteeritud Arimidexi ohutuse profiil vastas varajase
hormoonretseptor-positiivse rinnanäärme kartsinoomi ravi teadaolevale ohutuse profiilile
postmenopausis naistel.

Luu mineraalne tihedus (LMT) (ingl k Bone Mineral Density, BMD)
III/IV faasi uuringus SABRE (Study of Anastrozole with the Biphosphonate Risedronate) jaotati 234
postmenopausis hormoonretseptor-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga naist, kellele oli
määratud ravi Arimidexiga annuses 1 mg ööpäevas, madala, keskmise ja kõrge riskiga rühmadesse
vastavalt nende riskile luuhõrenemisest tingitud murdude tekkeks. Esmaseks tulemusnäitajaks oli
lülisamba nimmeosa luumassi tihedus mõõdetuna DEXA skaneerimise abil. Kõik patsiendid said D-
vitamiini ja kaltsiumipreparaati. Madala riskirühma patsiendid (n=42) said Arimidexi monoteraapiana,
keskmise riskirühma patsiendid randomiseeriti saama kas Arimidexi koos bisfosfonaadiga annuses
35 mg üks kord nädalas või platseeboga (kummaski rühmas n=77) ning kõrge riskirühma patsiendid
(n=38) said Arimidexi koos bisfosfonaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas. Esmane tulemusnäitaja
oli lülisamba nimmeosa luumassi tiheduse muutus 12 kuu jooksul alates algväärtusest.

12-kuuline põhianalüüs näitab, et patsientidel, kes kuulusid luude seisundi tõttu (hinnatud lülisamba
nimmeosa luu mineraalse tiheduse DEXA skaneerimisel) keskmise või kõrge riskiga rühmadesse ning
kasutasid Arimidexi koos bisfosfonaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas, luu tihedus ei langenud.
Lisaks leiti statistiliselt ebaolulist LMT vähenemist madala riskirühma patsientidel, kes said Arimidexi
monoteraapiat annuses 1 mg ööpäevas. Need tulemused peegeldusid sekundaarses
efektiivsusmuutujas, milleks oli reieluu proksimaalse osa totaalse LMT muutus 12 kuu pärast
ravieelsega võrreldes.

Käesolev uuring tõendab, et varajases staadiumis rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel, kellele
on määratud ravi Arimidexiga, saab võimalikku osteoporoosi ravida bisfosfonaatidega.

Lapsed
Arimidex ei ole näidustatud laste ja noorukite raviks. Uuritud pediaatrilistel patsientidel ei ole
Arimidexi efektiivsust kindlaks tehtud (vt allpool). Ravi saanud laste hulk oli liiga väike, et saada
usaldusväärset ohutusalast kokkuvõtet. Anastrosooli ravi võimalike pikaajaliste toimete kohta lastel ja
noorukitel puuduvad andmed (vt ka lõik 5.3).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Arimidexiga läbi viidud lühiajaliste uuringute
tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta, mida iseloomustab kasvuhormooni puudulikkusest
(GHD), testotoksikoosist, günekomastiast või McCune’i-Albrighti sündroomist tingitud lühike kasv
(vt lõik 4.2).

Kasvuhormooni puudusest tingitud lühike kasv
Randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus hinnati 52 kasvuhormooni puudusega
puberteedieas poisslast (vanuses 11...16 aastat, viimane kaasa arvatud), kes said GHD tõttu 12...36 kuu
jooksul ravi kas Arimidexiga annuses 1 mg ööpäevas või platseebot, kumbagi kombineerituna
kasvuhormooniga. Ainult 14 anastrosooliga ravitud isikut lõpetasid 36 kuud kestnud ravikuuri.

Statistiliselt olulisi erinevusi võrreldes platseeborühmaga ei täheldatud kasvuga seotud parameetrites,
nagu eeldatav kehapikkus täiskasvanuna, kehapikkus, kehapikkuse standardhälve ja pikkuskasvu
kiirus. Lõplikud andmed kehapikkuse kohta ei ole teada. Ravi saanud laste hulk oli liiga väike
usaldusväärse ohutusalase kokkuvõtte jaoks, kuid anastrosooli ravirühmas ilmnes siiski luumurdude
sageduse tõus ja LMT langus võrreldes platseeborühmaga.

Testotoksikoos
Avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus hinnati 14 meessoost patsienti (vanuses
2...9 aastat) perekondliku meestel avalduva enneaegse puberteediga, mida nimetatakse ka
testotoksikoosiks, keda raviti Arimidexi ja bikalutamiidiga. Peamiseks eesmärgiks oli hinnata selle
ravikombinatsiooni ohutust ja efektiivsust 12 kuu jooksul. Kolmteist patsienti 14-st lõpetasid 12-
kuulise kombineeritud ravikuuri (üks patsient ei ilmunud järelkontrolli). Pärast 12-kuulist ravi ei leitud
olulist kasvukiiruse erinevust võrreldes kasvukiirusega kuue kuu jooksul enne uuringusse kaasamist.

Günekomastia uuringud
Uuring 0006 oli 82 teismelise poisslapse seas läbiviidud randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline
uuring, kellel oli günekomastia tekkinud enam kui 12 kuud tagasi (vanuses 11...18 aastat, viimane
kaasa arvatud) ning keda raviti Arimidexiga 1 mg ööpäevas või platseeboga kuni 6 kuu jooksul. Pärast
kuuekuulist ravi ei leitud olulist erinevust ≥50% rinnanäärme mahu vähenemises anastrosooli ravi
annuses 1 mg saanute ning platseebot saanute vahel.

Uuring 0001 oli avatud korduvannusega farmakokineetiline uuring Arimidexiga annuses 1 mg
ööpäevas, milles osales 36 teismelist poisslast, kellel oli günekomastia tekkinud vähem kui 12 kuud
tagasi. Teisesteks eesmärkideks oli hinnata patsientide osakaalu, kellel tekkis ≥50% mõlema
rinnanäärme mahu vähenemine uuringuperioodi jooksul, ravimtaluvust ja ohutust. 56% (20/36)
poistest vähenes rinnanäärme kogumaht 50% või enam.

McCune’i-Albrighti sündroomi uuring
Uuring 0046 oli rahvusvaheline mitmekeskuseline avatud rühmadega Arimidexi uuring, milles osales
28 McCune’i-Albrighti sündroomiga (MAS) tütarlast (vanuses 2 kuni 10 aastat, viimane kaasa
arvatud). Esmaseks eesmärgiks oli hinnata anastrosooli ohutust ja efektiivsust annuses 1 mg ööpäevas
MAS-patsientidel. Uuritava ravi efektiivsus põhineb patsientide hulgal, kes vastavad kriteeriumidele,
mis arvestavad veritsust tupest, luude vanust ja kasvukiirust. Tupeverejooksuga päevade sagedus
rühmades ei olnud statistiliselt oluliselt erinev. Tanneri staadiumis ning keskmises munasarja ja emaka
mahus ei tekkinud statistiliselt olulisi muutusi. Algtasemega võrreldes ei muutunud luude vanuse tase
ravi ajal statistiliselt oluliselt. Võrreldes ravieelse ajaga aeglustus luude juurdekasv (cm/aastas)
0…12. kuul, samuti võrreldes II poolaastaga (7...12. kuu) oluliselt (p<0,05).

Imendumine
Anastrosool imendub kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ravimi tühja kõhuga
võtmisel 2 tunni jooksul. Toit vähendab veidi anastrosooli imendumise kiirust, kuid mitte selle ulatust.
Vähene imendumiskiiruse muutus ei põhjusta Arimidexi ühekordsel päevasel manustamisel kliiniliselt
olulisi muutusi plasma püsikontsentratsiooni (steady-state) väärtustes. Ligikaudu 90…95%
anastrosooli püsikontsentratsioonist plasmas saavutatakse 7-päevase ravi tulemusena ja kuhjumine on
3 kuni 4-kordne. Anastrosooli farmakokineetilised parameetrid ei sõltu manustamise ajast ega
annusest.

Vanus ei mõjuta anastrosooli farmakokineetikat postmenopausiealistel naistel.

Jaotumine
Anastrosool seondub plasmavalkudega vaid 40% ulatuses.

Eritumine
Anastrosool eritub aeglaselt, eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 40…50 tundi. Postmenopausis
naistel metaboliseerub anastrosool ulatuslikult. Vähem kui 10% manustatud annusest eritub uriiniga
muutumatul kujul 72 tunni jooksul pärast manustamist. Anastrosooli metabolism toimub N-
dealküleerimise, hüdroksüleerimise ja glükuroniseerimise teel. Metaboliidid erituvad peamiselt
uriiniga. Plasmas leiduval peamisel metaboliidil, triasoolil, puudub aromataasi inhibeeriv aktiivsus.

Neeru- või maksakahjustus
Suu kaudu manustatud anastrosooli kliirens (CL/F) oli ligikaudu 30% madalam stabiilse
maksatsirroosiga vabatahtlikel kui uuringus nendega sobitatud kontrollisikutel (uuring 1033IL/0014).
Siiski olid maksatsirroosi põdevatel vabatahtlikel anastrosooli plasmakontsentratsioonid samas
vahemikus kui maksatsirroosita patsientidel teistes uuringutes. Pikaajalistes efektiivsuse uuringutes
määratud anastrosooli plasmakontsentratsioonid maksakahjustusega patsientidel olid võrreldavad
anastrosooli plasmakontsentratsioonidega ilma maksakahjustuseta patsientidel.

Suu kaudu manustatud anastrosooli kliirens (CL/F) ei muutunud uuringus 1033IL/0018 osalevatel
raske neerukahjustusega (GFR<30 ml/min) vabatahtlikel, mis on kooskõlas sellega, et anastrosool
elimineeritakse peamiselt metaboliseerimise teel. Pikaajalist efektiivsust hindavates uuringutes
mõõdetud anastrosooli plasmakontsentratsioonid olid neerukahjustusega ja neerukahjustuseta
patsientidel samas vahemikus. Raske neerukahjustusega haigetel tuleb Arimidexi manustamisel olla
ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed
Puberteediaegse günekomastiaga poistel (vanuses 10...17 aastat) imendus anastrosool kiiresti, jaotus
organismis laialdaselt ning eritus aeglaselt (poolväärtusaeg ligikaudu kaks ööpäeva). Võrreldes
vanemate poistega, oli tütarlastel (vanuses 3...10 aastat) anastrosooli kliirens aeglasem ning
ekspositsioon suurem. Anastrosool jaotus tütarlaste organismis laialdaselt ning eritus aeglaselt.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja
reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Äge toksilisus
Loomkatsetes ilmnes toksilisus ainult kõrgete annuste korral. Ägeda toksilisuse uuringud närilistel
näitasid, et anastrosooli keskmine surmav annus oli suurem kui 100 mg/kg/ööpäevas suu kaudu
manustatuna ja suurem kui 50 mg/kg/ööpäevas intraperitoneaalselt manustatuna. Ägeda mürgistuse
uuring koertel näitas, et keskmine letaalne annus ületas 45 mg/kg/ööpäevas.

Krooniline toksilisus
Loomkatsetes ilmnesid kõrvaltoimed ainult kõrgete annuste korral. Korduvtoksilisuse uuringud viidi
läbi rottidel ja koertel. Toimeta annuseid anastrosooli toksilisuse uuringutes ei õnnestunud määrata,
kuid toimed, mis saadi madalate (1 mg/kg/ööpäevas) ja keskmiste annuste (koertel 3 mg/kg/ööpäevas;
rottidel 5 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel, olid seotud kas anastrosooli farmakoloogiliste või ensüüme
aktiveerivate omadustega ja nendega ei kaasnenud olulisi toksilisi ega degeneratiivseid muutusi.

Mutageensus
Anastrosooli geneetilise toksilisuse uuringu tulemused näitavad, et anastrosoolil mutageenne ja
klastogeenne toime puudub.

Reproduktsioonitoksilisus
Fertiilsusuuringus manustati isastele võõrutatud rottidele anastrosooli koos joogiveega annuses 50 või
400 mg/l 10 nädala jooksul. Mõõdetud keskmisteks plasmakontsentratsioonideks olid vastavalt 44,4
(±14,7) ng/ml ja 165 (±90) ng/ml. Paaritumisnäitajad vähenesid mõlema annuse rühmas, samal ajal
kui fertiilsuse vähenemine ilmnes ainult 400 mg/l annuse juures. Vähenemine oli ajutine, kuna kõik
paaritumisvõime ja fertiilsuse parameetrid sarnanesid vastavate kontrollrühma parameetritega pärast
9-nädalast ravivaba taastusperioodi.

Anastrosooli suukaudne manustamine emastele rottidele annuses 1 mg/kg/ööpäevas põhjustas viljatuse
olulist sagenemist ning annuses 0,02 mg/kg/ööpäevas viljastatud munaraku implanteerumise häirete
tõusu. Need toimed ilmnesid kliinilistes annustes. Ei saa välistada toimet inimesele. Need toimed olid
seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega ning möödusid täielikult viie nädala jooksul pärast ravimi
manustamise katkestamist.

Anastrosooli suukaudne manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele ei olnud teratogeenne annustes
vastavalt kuni 1,0 ja 0,2 mg/kg/ööpäevas. Katsetes ilmnenud toimed (platsenta suurenemine rottidel ja
tiinuse katkemine küülikutel) olid seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega.

Poegade ellujäämine oli ohustatud rottidel, kellele manustati anastrosooli 0,02 mg/kg/ööpäevas ja
rohkem (alates 17. tiinuspäevast kuni 22. poegimisjärgse päevani). See toime oli seotud anastrosooli
farmakoloogilise mõjuga sünnitegevusele. Anastrosooli saanud loomade esimese põlvkonna järglastel
ei täheldatud negatiivseid kõrvaltoimeid nende käitumisele ega sigimisvõimele.

Kartsinogeensus
Kaks aastat väldanud onkogeneesi uuring rottidel näitas, et ainult suurte annuste (25 mg/kg/ööpäevas)
kasutamisel suurenes maksatuumorite ja emakakeha polüüpide esinemissagedus emasloomadel ja
kilpnäärme adenoomide esinemissagedus isasloomadel. Vaadeldud muutused ilmnesid inimeste
soovituslikest raviannustest 100 korda suuremate annuste korral ning seetõttu ei peeta tulemust
kliiniliselt oluliseks.

Kaheaastases onkogeensusuuringus hiirtega täheldati healoomuliste munasarjakasvajate teket ja
muutusi lümforetikulaarsete tuumorite esinemissageduses (vähem histiotsütaarseid sarkoome
emasloomadel ja rohkem lümfoomist põhjustatud surmajuhte). Neid muutusi peetakse hiirtele
spetsiifiliseks aromataasi pärssimisest tingitud toimeks ja seda ei peeta patsientide ravi seisukohast
kliiniliselt oluliseks.

Laktoosmonohüdraat
Povidoon
Naatriumtärklisglükolaat
Magneesiumstearaat
Hüpromelloos
Makrogool 300
Titaandioksiid

Ei kohaldata.

5 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30°C

PVC alumiiniumfooliumist blisterpakend, mis sisaldab 20, 28, 30, 84, 98, 100 või 300 õhukese
polümeerikattega tabletti pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.