ANGELIQ

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi postmenopausis naistel, kellel on
menopausist möödunud rohkem kui üks aasta.

Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktika naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks ja
kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud
osteoporoosi profülaktika.
(Vt ka lõik 4.4.)

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Naised, kes ei saa hormoonasendusravi (HAR) või naised, kes lähevad üle teiselt pidevalt
kombineeritud preparaadilt, võivad alustada ravi ükskõik millal. Naised, kes on eelnevalt kasutanud
tsüklilist kombineeritud hormoonasendusravi, peavad alustama eelmise ravirežiimi lõpetamisele
järgneval päeval.

Iga päev võetakse üks tablett. Iga blisterpakend sisaldab tablette 28-päevaseks raviks.

Manustamine
Tabletid tuleb neelata alla tervelt koos vähese vedelikuga, hoolimata sellest, kas ollakse söönud või
mitte. Ravi on pidev, st ühe paki lõppemisel tuleb kohe kasutusele võtta järgmine. Tablette tuleb
eelistatult võtta iga päev ühel ja samal ajal. Kui on ununenud tablett võtta, tuleb seda teha niipea kui
võimalik. Kui tableti võtmine on hilinenud üle 24 tunni, ei ole vaja lisatabletti võtta. Kui mitu korda
järjest on ununenud tablett võtta, võib esineda vereeritust tupest.


Postmenopausaalsete sümptomite ravimiseks tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust.
Postmenopausaalsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleb kasutada väikseimat
efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Lisainfo patsientide erirühmade kohta

Lapsed ja noorukid
Angeliq ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel.

Eakad
Puuduvad andmed annuse kohandamise vajalikkuse kohta eakatel patsientidel. 65-aastased või
vanemad naised, vt lõik 4.4.

Maksakahjustusega patsiendid
Kerge või mõõduka maksakahjustusega naised taluvad drospirenooni hästi (vt lõik 5.2). Angeliq on
vastunäidustatud raske maksahaigusega naistele (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid
Kerge või mõõduka neerukahjustusega naistel täheldati kliiniliselt mitteolulist drospirenooni taseme
kerget tõusu (vt lõik 5.2). Angeliq on vastunäidustatud raske neeruhaigusega naistele (vt lõik 4.3).

- Ebaselge põhjusega tupekaudne vereeritus.
- Teadaolev, varem esinenud või kahtlustatav rinnanäärmevähk.
- Teadaolevad või kahtlustatavad östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumi
vähk).
- Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
- Varem esinenud või praegu esinev venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuarteri
trombemboolia).
- Aktiivne või hiljuti esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
- Äge maksahaigus või maksahaiguse esinemine anamneesis, kuni maksafunktsiooni näitajad ei ole
normaliseerunud.
- Teadaolev trombofiilne häire (nt C-valgu, S-valgu või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).
- Raske või äge neerupuudulikkus.
- Teadaolev ülitundlikkus toimeainete või ükskõik millise abiaine suhtes.
- Porfüüria.

Postmenopausaalsete sümptomite ravimiseks tuleb HAR alustada vaid siis, kui sümptomid mõjutavad
ebasoodsalt elukvaliteeti. Kõikidel juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt hinnata kasu ja riski
suhet ning jätkata HAR ainult juhul, kui sellest saadav kasu kaalub üles riski.

Enneaegse menopausi HAR korral on tõendusmaterjal seonduvate riskide kohta piiratud. Tulenevalt
madalast absoluutsest riskist noorematel naistel, võib nendel kasu/riski suhe olla soodsam, kui
vanematel naistel.

Meditsiiniline läbivaatus/jälgimine
Enne HAR alustamist või selle jätkamist tuleb naiselt võtta täielik isiklik ja perekondlik meditsiiniline
anamnees. Juhindudes meditsiinilisest anamneesist, vastunäidustustest ja hoiatustest, tuleb teostada
üldarstlik (kaasa arvatud vaagna ja rindade) läbivaatus. Ravi käigus on soovitatav perioodiline
kontroll, mille sagedus ja uuringute olemus määratakse igale naisele individuaalselt. Naisi tuleb
teavitada, millistest muutustest rindades tuleb arsti või õde informeerida. Uuringud, kaasa arvatud

sobivad uurimismeetodid, nt mammograafia, tuleb läbi viia kaasaegsete nõuete kohaselt, arvestades
konkreetset ravivajadust.
Jälgimist vajavad seisundid
Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, kui tal esineb, on varem esinenud ja/või on raseduse ajal või varasema
hormoonravi ajal ägestunud ükskõik milline alljärgnevatest seisunditest. Tuleb arvestada, et need
seisundid võivad Angeliq-ravi ajal korduda või ägeneda, eriti:
- leiomüoom (emaka fibromüoom) või endometrioos;
- trombemboolsete
haiguste
riskifaktorite esinemine (vt allpool);
- riskifaktorid östrogeensõltuvate kasvajate tekkimiseks, nt rinnavähk lähisugulastel;
- hüpertensioon;
- maksahaigused (nt maksaadenoom);
- suhkurtõbi vaskulaarse haaratusega või ilma;
- sapikivitõbi;
- migreen või (tugev) peavalu;
- süsteemne erütematoosne luupus;
- endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool);
- epilepsia;
- astma;
- otoskleroos.

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks
Ravi tuleb lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ning järgnevate seisundite korral:
- ikterus või maksafunktsiooni näitajate halvenemine,
- märkimisväärne vererõhu tõus,
- migreenitaolise peavalu esmakordne tekkimine,
- rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja vähk
Pikaajaline monoteraapia östrogeenidega tõstab endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi tekkeriski
kahjustamata emakaga naistel. Endomeetriumivähi tekkerisk on ainult östrogeeni kasutavate naiste
seas võrreldes mittekasutajatega 2...12 korda suurem, sõltudes ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt
lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib kõrgenenud risk püsida vähemalt 10 aastat.
Naistel, kellel emakas ei ole eemaldatud, vähendab ainult östrogeen HAR-ga seotud liigset riski
gestageeni lisamine raviskeemi vähemalt 12 päevaks/28 päevase tsükli kohta, või pidev kombineeritud
östrogeen-gestageen ravi.
Ravi esimestel kuudel võib esineda läbimurdeveritsust ja määrimist. Kui läbimurdeveritsus või
määrimine tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi lõpetamist, tuleb selle
põhjuseid uurida, näiteks endomeetriumi biopsiaga, et välistada endomeetriumi pahaloomuliste
kasvajate olemasolu.

Rinnanäärmevähk
Üldise tõendusmaterjali alusel võib eeldada, et östrogeen-gestageen kombineeritud ravi saavatel
naistel ja võimalik, et ka ainult östrogeeni sisaldava HAR korral on rinnanäärmevähi tekkerisk
suurenenud, see sõltub HAR kasutamise kestusest.
Randomiseeritud, platseeboga kontrollitud Women’s Health Initiative uuring (WHI) ning
epidemioloogilised uuringud on näidanud, et ligikaudu 3 aasta pärast suureneb rinnanäärmevähi risk
naistel, kes kasutavad HAR-iks östrogeeni-gestageeni kombinatsioone (vt lõik 4.8). Kõrgenenud risk
ilmneb juba mõneaastase kasutamise järel, kuid väheneb eakohasele tasemele mõne (maksimaalselt
viie) aasta jooksul pärast ravi lõpetamist.

HAR, eriti kombineeritud ravi östrogeeni-gestageeniga, suurendab mammograafiliste kujutiste
tihedust, mis võib halvendada rinnavähi radioloogilist tuvastamist.


Venoosne trombemboolia
HAR-i on seostatud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboos või kopsuarteri
trombemboolia, tekkeriski 1,3...3 kordse suurenemisega. Nende juhtude esinemine on tõenäolisem
hormoonasendusravi esimesel aastal, kui hiljem (vt lõik 4.8).
VTE üldtunnustatud riskifaktorite hulka kuuluvad: östrogeenide kasutamine, kõrgem iga, ulatuslik
lõikus,, ülekaalulisus (BMI > 30 kg/m2) nii isiklikus kui perekondlikus anamneesis,
rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus (SLE) ja vähk. Puudub kindel
seisukoht varikoossete veenide võimalikust seosest VTE tekkes.

Teadaoleva trombofiilse häirega patsientidel on suurenenud risk VTE tekkeks ning HAR võib tõsta
seda riski veelgi. Setõttu on neil patsientidel HAR vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Nagu kõigi operatsioonijärgsete patsientide puhul, tuleb kaaluda profülaktiliste meetmete kasutamist
vältimaks VTE tekkimist operatsioonijärgselt. Kui pikaajaline liikumatus on tingitud plaanilisest
operatsioonist on soovitatav 4...6 nädalat enne operatsiooni HAR ajutiselt katkestada. Ravi ei tohi
jätkata enne, kui naine on täielikult liikumisvõimeline.

Naistele, kelle anamneesis ei ole VTE-d esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud
noores eas tromboos, võib pärast hoolikat nõustamist pakkuda sõeluuringut, selgitades uuringu
piiratust (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus). Kui trombofiilne häire
avastatakse kas perekondliku tromboosi näol või kui defekt on raskekujuline (nt antitrombiini, S-valgu
või C-valgu puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavatel naistel tuleb enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda HAR kasu/riski
suhet.

Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravimi võtmine lõpetada. Patsientidele tuleb öelda, et nad
peavad pöörduma arsti poole kohe, kui ilmnevad potentsiaalse trombemboolia sümptomid (nt jala
valulik paistetus, äkiline valu rinnakorvis, düspnoe).

Südame koronaarhaigus (Coronary artery disease, CAD)
Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole näidanud östrogeen-gestageenkombinatsiooni või ainult
östrogeeni sisaldava HAR kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes CAD-iga või ilma CAD-ita naistel.
Östrogeen-gestageen HAR kasutamisel on CAD-i suhteline tekkerisk veidi tõusnud. Kuna CAD-i
absoluutne tekkerisk on tugevasti east sõltuv, on östrogeeni ja gestageeni kombinatsiooni kasutamisel
lisandunud CAD-i juhtude arv tervetel menopausieas naistel väga väike, kuid see suureneb vanuse
tõustes.

Isheemiline insult
Östrogeen-gestageeni kombineeritud ravi ja ainult östrogeeni sisaldavat ravi seostatakse isheemilise
insuldi tekkeriski kuni 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu sõltuvalt east ega menopausi
kestusest. Kuna insuldi tekkerisk on east sõltuv, suureneb HAR kasutavate naiste üldine risk insuldi
tekkeks vanuse tõustes (vt lõik 4.8).

Munasarjavähk
Munasarjavähki esineb märksa harvem kui rinnanäärmevähki. Ainult östrogeeni sisaldavate
hormoonasendusravimite pikaajalist kasutamist (vähemalt 5...10 aastat) on seostatud munasarjavähi
tekkeriski vähese tõusuga (vt lõik 4.8). Mõnede uuringute (sh WHI-uuring) põhjal võib eeldada, et
kombineeritud HAR pikaajalisel kasutamisel võib risk olla sarnane või veidi väiksem (vt lõik 4.8).

Muud seisundid
Östrogeenid võivad põhjustada vedeliku retentsiooni ja seetõttu tuleb südame- või neerufunktsiooni
häiretega patsiente hoolikalt jälgida.


Juba eelnevalt olemasoleva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeenasendus- või
hormoonasendusravi ajal hoolikalt jälgida, sest harvadel juhtudel võib östrogeenraviga kaasneda
triglütseriidide plasmakontsentratsiooni suur tõus, mis võib põhjustada pankreatiiti.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) kontsentratsiooni, mis tõstab üldist veres
ringlevate kilpnäärmehormoonide kontsentratsiooni, mõõdetuna valguga seotud joodi (PBI), T4
kontsentratsiooni (kolonn- või radioimmuunanalüüsiga) või T3 kontsentratsiooni
(radioimmuunanalüüs) järgi. T3 resiiniga seondumine väheneb, mis näitab TBG kontsentratsiooni
suurenemist. Vaba T4 ja T3 kontsentratsioon ei muutu. Seerumis võivad suureneda ka teiste siduvate
valkude, st kortikoide siduva globuliini (CBG), suguhormoone siduva globuliini (SHBG)
kontsentratsioonid, mis põhjustab vastavalt veres ringlevate kortikosteroidide ja suguhormoonide
kontsentratsiooni suurenemist. Vaba või bioloogiliselt aktiivse hormooni kontsentratsioon ei muutu.
Suureneda võivad ka teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa1-antitrüpsiin,
tseruloplasmiin) kontsentratsioonid.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse suurenenud
tekkeriski kohta naistel, kes alustasid pideva kombineeritud või ainult östrogeeni sisaldava HAR-ga
pärast 65-ndat eluaastat.

Angeliq-i progestiinkomponent on aldosterooni antagonist, millel on nõrk kaaliumi säästev toime.
Enamikel juhtudel ei ole oodata kaaliumi kontsentratsiooni suurenemist. Siiski esines kliinilises
uuringus drospirenooni manustamisel mõnedel kerge või keskmise neerukahjustusega patsientidel, kes
kasutasid samaaegselt kaaliumi säästvaid ravimeid (nagu AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori
antagonistid või MSPVA-d), kaaliumi kontsentratsiooni kerget, kuid mitte olulist tõusu. Seetõttu on
soovitatav esimesel ravikuul kontrollida seerumi kaaliumitaset neerupuudulikkusega patsientidel, kelle
ravieelne kaaliumi kontsentratsioon on ülemises soovitavas vahemikus ning eriti juhul, kui
samaaegselt tarvitatakse kaaliumi-säästvaid ravimeid (vt ka lõik 4.5).

Kõrgenenud vererõhuga naistel võib Angeliq-ravi ajal esineda vererõhu alanemine drospirenooni
aldosteroon-antagonistliku toime tõttu (vt lõik 5.1). Angeliq-i ei tohi kasutada hüpertensiooni raviks.
Hüpertensiooniga naisi tuleb ravida vastavalt hüpertensiooni juhistele.

Naistel, kellel on esinenud rasedusaegseid kloasme, võivad need mõnikord tekkida ka HAR käigus.
Kloasmi kalduvusega naised peavad HAR ajal hoiduma otsesest päikese- või ultraviolettkiirgusest.

Selle ravimi iga tablett sisaldab 46 mg laktoosi. Selle kogusega peaksid arvestama laktoosivabal
dieedil olevad patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või
glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Teiste ravimite toimed Angeliq-ile
Östrogeenide (ja gestageenide) metabolism võib suureneda ravimeid metaboliseerivaid ensüüme (eriti
tsütokroom P450 ensüümid) indutseerivate ainete samaaegsel kasutamisel, nagu seda on
antikonvulsandid (nt fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ained (nt
rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).

Ritonaviir ja nelfinaviir, kuigi tuntud tugevate inhibiitoritena, on kasutamisel koos
steroidhormoonidega hoopis indutseerivate omadustega. Naistepuna (Hypericum perforatum)
sisaldavad taimsed preparaadid võivad indutseerida östrogeenide (ja gestageenide) metabolismi.

Kliiniliselt võib östrogeenide ja gestageenide metabolismi suurenemine põhjustada nende toime
nõrgenemist ja muutusi emaka verejooksu profiilis.

Drospirenooni peamised metaboliidid tekivad ilma tsütokroom P450 süsteemi osaluseta. Seetõttu ei
mõjuta selle ensüümsüsteemi inhibiitorid arvatavasti drospirenooni metabolismi.


Angeliq-i koostoime teiste ravimitega
Põhinedes in vitro inhibeerimise uuringutel ja in vivo koostoimeuuringutel naissoost vabatahtlikel,
kellele manustati päevase annusena 3 mg drospirenooni ning markerainena omeprasooli, simvastatiini
või midasolaami, on drospirenooni kliiniliselt oluline koostoime tsütokroom P450 ensüümi poolt
vahendatud teiste ravimite metabolismiga ebatõenäoline.

Angeliq-i kasutamisel kas koos MSPVA-de või AKE inhibiitorite / angiotensiin II retseptori
antagonistidega on seerumi kaaliumitaseme tõus ebatõenäoline. Kõigi nende kolme tüüpi ravimite
koosmanustamine võib põhjustada seerumi kaaliumitaseme väikese tõusu, mis on rohkem väljendunud
suhkurtõvega naistel.
Hüpertensiivsetel naistel, keda ravitakse Angeliq-i ja antihüpertensiivsete ravimitega, võib vererõhk
veelgi alaneda (vt lõik 4.4).

Rasedus ja imetamine

Rasedus
Angeliq ei ole näidustatud kasutamiseks raseduse ajal. Kui naine Angeliq-ravi ajal rasestub, tuleb ravi
koheselt lõpetada. Kliinilised andmed drospirenooni toime kohta rasedusele puuduvad. Loomkatsetes
on ilmnenud reproduktsioonitoksiline toime (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.
Enamiku seniste epidemioloogiliste uuringute tulemused loodete tahtmatu kokkupuute kohta
östrogeenide ja gestageenide kombinatsiooniga ei ole näidanud teratogeenset või fetotoksilist toimet.

Imetamine
Angeliq ei ole näidustatud rinnaga toitmise ajal.

Ei ole täheldatud toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

Alljärgnevas tabelis on kõrvaltoimed ära toodud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa (MedDRA
SOC). Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel. Kõrvaltoimed
registreeriti 7-s III faasi kliinilises uuringus (n=2424 naist) ning neid peetakse vähemalt võimalikult
seotuks Angeliq-i kasutamisega (E2 1 mg/DRSP annused 0,5; 1; 2 või 3 mg).

Kõige sagedamini esines rindade valu (>10%) ning esimestel kasutuskuudel veritsust ja määrimist
(>10%). Edaspidise ravi käigus ebaregulaarsed veritsused tavaliselt mööduvad (vt lõik 5.1). Kestva
raviga veritsuste sagedus väheneb.

Organsüsteemi klass
Sage
Aeg-ajalt
Harv

(≥ 1/100 kuni < 1/10) (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
(< 1/1000)
Vere ja lümfisüsteemi


Aneemia
häired
Ainevahetus- ja

Kehakaalu tõus või

toitumishäired
kehakaalu langus,
anoreksia, söögiisu tõus,
hüperlipeemia
Psühhiaatrilised häired
Depressioon,
Unehäired, ärevus, libiido
emotsionaalne
langus
labiilsus, närvilisus
Närvisüsteemi häired
Peavalu Paresteesia, Peapööritus
keskendumisvõime

langus, pearinglus
Silma kahjustused
Silma
kahjustus,


Organsüsteemi klass
Sage
Aeg-ajalt
Harv

(≥ 1/100 kuni < 1/10) (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
(< 1/1000)
nägemishäired
Kõrva ja labürindi

Tinnitus
kahjustused

Südame häired
Palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired
Emboolia,
venoosne

tromboos, hüpertensioon,
migreen, tromboflebiit,
varikoossed veenid
Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe

mediastiinumi häired

Seedetrakti häired
Kõhuvalu, iiveldus,
Seedetrakti häire,

kõhu suurenemine
kõhulahtisus,
kõhukinnisus,
oksendamine, suukuivus,
kõhupuhitus,
maitsehäired
Maksa ja sapiteede häired

Maksafunktsiooni häired
Sapikivitõbi
Naha ja nahaaluskoe

Naha kahjustus, akne,

kahjustused
alopeetsia, nahasügelus,
lööve, hirsutism, juuste
kahjustus
Lihas-skeleti ja sidekoe

Valu jäsemes, seljavalu,
Müalgia
kahjustused
artralgia, lihaskrambid
Neerude ja kuseteede
Kuseteede
häire,

häired
kuseteede infektsioon
Reproduktiivse süsteemi ja Rinnanäärme
Rinnanäärme kartsinoom, Salpingiit,
rinnanäärme häired
healoomuline
endomeetriumi
galaktorröa
neoplasma,
hüperplaasia, emaka
rinnanäärmete
healoomuline neoplasma,
suurenemine, emaka
rinnanäärme
fibromüoomide
fibrotsüstiline haigus,
suurenemine,
emaka häire, munasarjade
emakakaela
häire, emakakaela häire,
healoomuline
vaagnavalu,
neoplasma,
vulvovaginaalne häire,
menstruatsiooni häired, vaginaalne kandidoos,
eritis tupest
vaginiit, tupe kuivus
Üldised häired ja
Asteenia, paikne turse
Generaliseerunud turse,
Külmavärinad
manustamiskoha
valu rinnus, halb
reaktsioonid
enesetunne, suurenenud
higistamine
Kindla kõrvaltoime, selle sünonüümide ja seotud seisundite kirjeldamisel on kasutatud kõige
sobivamat MedDRA terminit.

Lisainformatsioon patsientide erirühmade kohta
Hüpertensiivsetel naistel leiti kahes kliinilises uuringus järgnevaid kõrvaltoimeid, mis on uurija
klassifitseeringu kohaselt vähemalt võimalikult seotud Angeliq-raviga.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Hüperkaleemia.


Südame häired
Südamepuudulikkus, kodade laperdus, QT-intervalli pikenemine, kardiomegaalia.

Uuringud
Vere aldosteroonitaseme tõus.

Hormoonasendusravi preparaatide kasutamisel on esinenud järgnevaid kõrvaltoimeid: nodoosne
erüteem, mitmekujuline erüteem, kloasmid ja hemorraagiline dermatiit.

Rinnanäärmevähi tekkerisk
Enam kui 5 aastat östrogeen-gestageen kombineeritud ravi saanud naistel on täheldatud
rinnanäärmevähi tekkeriski kuni 2-kordset suurenemist. Ainult östrogeen-ravi kasutajatel on igasugune
risk oluliselt madalam, kui östrogeen-gestageen kombinatsiooni kasutajatel. Riski tase sõltub
kasutamise kestusest (vt lõik 4.4). Suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI
uuring) ja suurima epidemioloogilise uuringu (MWS) tulemused on järgnevad:

Million Women uuring - eeldatav rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast kasutamist
Vanusevahemik
Lisajuhud 1000 HAR-i
Riskisuheb
Lisajuhud 1000 HAR
(aastad)
mittekasutaja kohta 5 aasta

kasutaja kohta 5 aasta
jooksula
jooksul (95%CI)

Ainult östrogeeni sisaldav HAR
50…65 9...12
1,2 1...2
(0...3)

Östrogeen-gestageeni kombinatsioon
50…65 9...12
1,7 6
(5...7)
a lähteväärtuse esinemissagedus arenenud riikides.
b üldine riskisuhe. Riskisuhe ei ole püsiväärtus, vaid suureneb kasutusaja pikenedes.
Märkus: kuna rinnanäärmevähi esinemissagedus on EL riikides erinev, muutub proportsionaalselt ka
rinnanäärmevähi lisajuhtude arv.

US WHI uuringud - rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast kasutamist
Vanusevahemik
Esinemissagedus 1000 naise
Riskisuhe &
Lisajuhud 1000 HAR
(aastad)
kohta platseeborühmas 5
95%CI
kasutaja kohta 5 aasta
aasta jooksul

jooksul (95%CI)

CEE ainult östrogeen
50...79
21
0,8 (0,7...1,0)
-4 (-6...0) a

CEE + MPA östrogeen ja gestageen b
50...79
17
1,2 (1,0...1,5)
+4 (0...9)
a WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi tekkerisk ei suurenenud.
b ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HAR-i
kasutanud. Pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel.

Endomeetriumivähi tekkerisk

Postmenopausis emakaga naised
Endomeetriumivähi tekkerisk on ligikaudu 5-l emakaga HAR mittekasutaval naisel 1000-st. Emakaga
naistel ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamine ei ole soovitatav, kuna see suurendab
endomeetriumivähi tekkeriski (vt lõik 4.4). Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja
östrogeeni annusest, varieerub epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi tekkeriski
suurenemine vahemikus 5 kuni 55 lisajuhtu iga 1000 naise kohta vanuses 50...65 aastat.

Gestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päevaks tsükli jooksul võib ära
hoida selle suurenenud riski tekkimist. Million Women uuringus ei esinenud kombineeritud HAR
(järjestikulisel või pideval) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi tekkeriski suurenemist (RR
1,0 (0,8...1,2)).

Munasarjavähk

Pikaaegset ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeeni-gestageeni kombinatsiooni HAR kasutamist on
seostatud munasarjavähi riski vähese suurenemisega. Million Women uuringus esines 5 aastat kestnud
HAR kasutamisel 1 lisajuht 2500 kasutaja kohta.

Venoosse trombemboolia tekkerisk
HAR-i seostatakse venoosse trombemboolia (VTE), st süvaveenide tromboos või kopsuarteri
trombemboolia, 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega. Selliste juhtude esinemissagedus on
tõenäolisem HAR kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.

WHI uuringud - VTE lisarisk pärast 5-aastast kasutamist
Vanusevahemik
Esinemissagedus 1000 naise
Riskisuhe &
Lisajuhud 1000 HAR
(aastad)
kohta platseeborühmas 5
95%CI
kasutaja kohta
aasta jooksul


Ainult suukaudne östrogeen a
50...59
1,2 (0,6...2,4)
1 (-3...10)

Suukaudne östrogeen-gestageeni
kombinatsioon
50...59
2,3 (1,2...4,3)
5 (1...13)
a Uuring emakata naistel.

Südame koronaarhaiguse tekkerisk
Südame koronaarhaiguse risk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen-gestageen HAR
kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi tekkerisk
Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-gestageenravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi
suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. Hemorraagilise insuldi risk HAR kasutamise ajal ei suurene.

Suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutamise kestusest, kuid kuna riski lähteväärtus on vanusest
sõltuv, suureneb HAR kasutavatel naistel üldine insuldi risk vanuse tõustes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud - isheemilise insuldi lisarisk kasutamisel 5 aasta jooksul
Vanusevahemik
Esinemissagedus 1000 naise
Riskisuhe &
Lisajuhud 1000 HAR
(aastad)
kohta platseeborühmas 5
95%CI
kasutaja kohta 5 aasta
aasta jooksul

jooksul
50...59
1,3 (1,1...1,6)
3 (1...5)
a isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud

Teised kõrvaltoimed, mida seostatakse östrogeen/progestageen-raviga:
- sapipõie haigused;
- naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasmid, mitmekujuline erüteem, nodoosne erüteem,
vaskulaarne purpur;
- võimalik dementsus vanuses üle 65 aasta (vt lõik 4.4).

Meesvabatahtlikega läbi viidud kliinilistes uuringutes taluti hästi kuni 100 mg-st drospirenooni annust.
Olemasolevate üldiste kogemuste põhjal on kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite
üleannustamise korral võimalikeks sümptomiteks iiveldus ja oksendamine ning noortel tüdrukutel ja
mõnedel naistel tupekaudne veritsus. Spetsiifiline antidoot puudub ja seetõttu on ravi sümptomaatiline.

Farmakoterapeutiline grupp: gestageenide ja östrogeenide fikseeritud kombinatsioonid;

ATC-kood: G03FA17.

Östradiool
Angeliq sisaldab sünteetilist 17-beeta-östradiooli, mis on keemiliselt ja bioloogiliselt sarnane inimese
endogeensele östradioolile. See asendab östrogeeni produktsiooni vähenemist menopausaalsetel
naistel ning leevendab menopausi sümptomeid. Östrogeenid takistavad luumassi vähenemist
postmenopausis või ovariektoomia korral.

Drospirenoon
Drospirenoon on sünteetiline gestageen.
Kuna östrogeenid soodustavad endomeetriumi kasvu, suurendab vastandamata östrogeenravi
endomeetriumi hüperplaasia ja vähi tekkimise riski. Gestageeni lisamine vähendab, kuid ei kõrvalda
östrogeenist põhjustatud endomeetriumi hüperplaasia riski naistel, kellel ei ole emakas eemaldatud.
Drospirenoon avaldab aldosterooni antagoniseerivat toimet. Seetõttu võib täheldada naatriumi ja vee
eritumise suurenemist ning kaaliumi eritumise vähenemist.
Loomuuringutes ei ole drospirenoonil täheldatud östrogeenset, glükokortikoidset või
antiglükokortikoidset toimet.

Kliinilistest uuringutest saadud informatsioon
- Östrogeenivaegusest tingitud sümptomite ja vereerituse vähendamine
Menopausi sümptomite leevenemine saavutati esimeste ravinädalate jooksul.
Amenorröad täheldati 10...12 ravikuu jooksul 73% naistest. Läbimurdeveritsust ja/või määrimist
esines esimese kolme ravikuu jooksul 59% naistest ja 10...12 ravikuu jooksul 27% naistest.
- Osteoporoosi vältimine
Östrogeenivaegust menopausis seostatakse luuresorptsiooni suurenemise ja luumassi
vähenemisega. Östrogeeni toime luu mineraalsele tihedusele sõltub annusest. Kaitsev toime püsib
ravi jooksul. Pärast HAR lõpetamist väheneb luumass samasuguse kiirusega kui HAR mittesaanud
naistel.
WHI uuringu ja metaanalüüsuuringute tulemused näitavad, et HAR kasutamine üksi või
kombinatsioonis gestageeniga, manustatuna peamiselt tervetele naistele vähendab reieluu
proksimaalse osa, lülisamba ja teiste osteoporootiliste luumurdude riski. HAR võib vältida
luumurde ka väikese luutihedusega ja/või diagnoositud osteoporoosiga naistel, kuid tõendid selle
kohta on piiratud.
Pärast kaheaastast Angeliq-ravi suurenes osteopeeniaga patsientidel reieluu proksimaalse osa
mineraalne tihedus (bone mineral density, BMD) 3,96 +/- 3,15% (keskmine +/- SH) ja
osteopeeniata patsientidel 2,78 +/- 1,89% (keskmine +/- SH). Osteopeeniaga naiste protsent, kellel
reieluu proksimaalse osa piirkonna BMD jäi samaks või suurenes, oli 94,4% ja osteopeeniata
naiste protsent 96,4%.
Angeliq avaldab toimet ka lülisamba BMD-le. Osteopeeniaga naistel oli kaheaastase ravi järel
suurenemine 5,61 +/- 3,34% (keskmine +/- SH) ja osteopeeniata naistel 4,92 +/- 3,02% (keskmine
+/- SH). Osteopeeniaga naiste protsent, kellel lülisamba piirkonna BMD jäi samaks või suurenes,
oli 100% ja osteopeeniata naistel 96,4%.
- Antimineralokortikoidne aktiivsus
Drospirenoonil on aldosterooni antagonisti omadused, mille tulemusel võib hüpertensiivsetel
naistel vererõhk alaneda. Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus hüpertensiivsetel
postmenopausaalsetel naistel (n=123), kes said 8 nädala jooksul Angeliq-ravi, alanes
süstoolne/diastoolne vererõhk märkimisväärselt (mansetiga mõõdetud näit vs algtase -12/-
9 mmHg, vs platseebo -3/-4 mmHg; 24 h jooksul ambulatoorselt mõõdetud vererõhu näidud vs
algtase -5/-3 mmHg, vs platseebo -3/-2 mmHg).
Angeliq ei ole näidustatud hüpertensiooni raviks. Hüpertensiooniga naisi tuleb ravida vastavalt
hüpertensiooni juhistele.

Drospirenoon

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub drospirenoon kiiresti ja täielikult. Ühekordsel manustamisel
saavutatakse ligikaudu ühe tunni pärast maksimaalne kontsentratsioon vereseerumis, mis on ligikaudu
21,9 nanogrammi/ml. Korduval manustamisel saavutatakse maksimaalne tasakaalukontsentratsioon
35,9 nanogrammi/ml ligikaudu 10 päeva pärast. Absoluutne biosaadavus on 76...85%. Manustamine
koos toiduga ravimi biosaadavust ei mõjuta.

Jaotumine
Pärast suukaudset manustamist langeb drospirenooni kontsentratsioon seerumis kahefaasiliselt, mida
iseloomustab keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 35...39 tundi. Drospirenoon seondub
seerumi albumiiniga ega seondu suguhormoone siduva globuliiniga (SHGB) või kortikosteroide
siduva globuliiniga (CBG). Ainult 3...5% kogu ravimi kontsentratsioonist seerumis esineb vaba
steroidina. Drospirenooni keskmine suhteline jaotusruumala on 3,7...4,2 l/kg.

Metabolism
Pärast suukaudset manustamist metaboliseeritakse drospirenoon ulatuslikult. Peamisteks
metaboliitideks plasmas on drospirenooni happevorm, mis tekib laktoontsükli avanemise tulemusel, ja
4,5-dihüdrodrospirenoon-3-sulfaat, kusjuures mõlemad moodustuvad ilma P450 süsteemi
sekkumiseta. Mõlemad peamised metaboliidid on farmakoloogiliselt inaktiivsed. In vitro saadud
andmete põhjal metaboliseeritakse väike kogus drospirenooni tsütokroom P450 3A4 abil. In vitro ja
kliinilised uuringud ei näita DRSP inhibeerivat toimet CYP ensüümidele pärast Angeliq’i
manustamist.

Eritumine
Drospirenooni metaboolne kliirens seerumis on 1,2...1,5 ml/min/kg, mis varieerub indiviiditi ligikaudu
25% ulatuses. Drospirenoon eritub muutumatul kujul ainult jälgedena. Drospirenooni metaboliitide
väljaheite ja uriiniga eritumise konstant on ligikaudu 1,2...1,4. Metaboliitide uriini ja väljaheitega
eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 40 tundi.

Püsiv plasmakontsentratsioon ja lineaarsus
Pärast Angeliq-i igapäevast suukaudset manustamist saavutatakse drospirenooni püsiv
plasmakontsentratsioon ligikaudu 10 päeva pärast. Drospirenooni kontsentratsiooni suurenemine
seerumis toimub koefitsiendiga ligikaudu 2...3, vastavalt terminaalse poolväärtusaja ja
annustamisintervalli suhtele. Pärast Angeliq-i suukaudset manustamist kõigub drospirenooni keskmine
kontsentratsioon tasakaaluolekus 14...36 nanogrammi/ml vahel. Drospirenooni farmakokineetika
sõltuvus annusest on annuse vahemikus 1...4 mg lineaarne.

Östradiool

Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub östradiool kiiresti ja täielikult. Imendumisel ja esimesel
maksapassaažil metaboliseerub östradiool ulatuslikult, mis vähendab östrogeeni absoluutset
biosaadavust suukaudsel manustamisel kuni 5%-ni annusest. Angeliq-i ühekordsel suukaudsel
manustamisel saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas, mis on ligikaudu
22 pikogrammi/ml, ligikaudu 6...8 tunni pärast. Biosaadavuse seisukohalt ei ole tähtis, kas ravimit
manustatakse täis või tühja kõhuga.

Jaotumine
Pärast Angeliq-i suukaudset manustamist täheldatakse 24 tunni jooksul östradiooli kontsentratsiooni
aeglast muutumist seerumis. Tingituna veres ringlevate östrogeensulfaatide ja glükuroniidide suurest
kogusest, samuti enterohepaatilisest retsirkulatsioonist, on östradiooli terminaalne poolväärtusaeg
liitparameeter, mis sõltub kõikidest nendest protsessidest ja on pärast suukaudset manustamist
vahemikus ligikaudu 13...20 tundi.

Östradiool seondub mittespetsiifiliselt seerumialbumiiniga ja spetsiifiliselt SHGB-ga. Ainult 1...2%
veres ringlevast östradioolist esineb vaba steroidina, 40...45% on seotud SHGB-ga. Östradiooli näiline
jaotusruumala pärast ühekordset intravenoosset manustamist on ligikaudu 1 l/kg.


Metabolism
Östradiool metaboliseeritakse kiiresti ja peale östrooni ning östroonsulfaadi moodustub veel suurel
hulgal teisi metaboliite ja konjugaate. Östrooni ja östriooli tuntakse östradiooli farmakoloogiliselt
aktiivsete metaboliitidena, ainult östrooni esineb plasmas olulises kontsentratsioonis. Östroon saavutab
seerumis ligikaudu 6 korda suurema kontsentratsiooni kui östradiool. Östrooni konjugaatide
kontsentratsioon seerumis on ligikaudu 26 korda kõrgem kui vastav vaba östrooni kontsentratsioon.

Eritumine
On leitud, et metaboolne kliirens on ligikaudu 30 ml/min/kg. Östradiooli metaboliidid erituvad uriini
ja sapiga poolväärtusajaga ligikaudu 1 päev.

Püsiv plasmakontsentratsioon
Pärast Angeliq-i igapäevast suukaudset manustamist saavutatakse östradiooli püsiv
plasmakontsentratsioon ligikaudu viie päeva pärast. Östradiooli kontsentratsioon seerumis suureneb
ligikaudu kaks korda. Suukaudselt manustatud östradiool indutseerib SHBG moodustumist, mis
mõjutab jaotumist seerumivalkude vahel, põhjustades SHGB-ga seotud fraktsiooni suurenemist ja
albumiiniga seotud ning seondumata fraktsiooni vähenemist, mis näitab östradiooli mittelineaarset
farmakokineetikat pärast Angeliq’i manustamist. Angeliq’i manustamisel 24-tunnise intervalliga
kõigub östradiooli keskmine kontsentratsioon seerumis tasakaaluolekus 20...43 pikogrammi/ml vahel.
Östradiooli farmakokineetika sõltuvus annusest on annuste 1 ja 2 mg puhul lineaarne.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus
Ühekordse suukaudselt manustatud DRSP 3 mg annuse, mis oli kombineeritud östradiooli (E2) 1 mg
annusega, farmakokineetika uuringus osales 10 keskmise maksakahjustusega naispatsienti (Child
Pugh’ aste B) ja 10 tervet sobiva vanuse, kehakaalu ja suitsetamise anamneesiga naist. Mõlemas
grupis võrreldi DRSP keskmisi kontsentratsiooniaja profiile seerumis imendumis- ja jaotumisfaasis
samasuguste Cmax ja tmax väärtustega, mis kinnitab, et maksakahjustus ei mõjutanud imendumiskiirust.
Keskmise maksakahjustusega vabatahtlikel oli võrreldes normaalse maksafunktsiooniga naistega
keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 1,8 korda suurem ja ilmne kliirens (Clo) pärast
suukaudset manustamist alanes ligikaudu 50%.

Neerukahjustus
Neerupuudulikkuse toimet DRSP (3 mg ööpäevas 14 päeva jooksul) farmakokineetikale uuriti
normaalse neerufunktsiooni ja kerge ning keskmise neerukahjustusega naissoost isikutel. Kerge
neerukahjustusega patsientidel (Clcr 50..80 ml/min ) ja normaalse neerufunktsiooniga (Clcr >
80 ml/min) naistel olid DRSP tasakaalukontsentratsioonid seerumis võrreldavad. Keskmise
neerukahjustusega (Clcr 30...50 ml/min) isikute grupis oli DRSP kontsentratsioon seerumis keskmiselt
37% kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga isikute grupis. DRSP AUC(0-24h) väärtuste lineaarne
regressioonanalüüs kreatiniinikliirensi suhtes näitas 3,5% suurenemist koos kreatiniini kliirensi
vähenemisega 10 ml/min. Eeldatakse, et see kerge tõus ei ole kliiniliselt oluline

Loomuuringutes östradiooli ja drospirenooniga on ilmnenud oodatud östrogeenne ja gestageenne
toime. Puuduvad , mida tuleks ravimi ordineerimisel arvestada ja mida ei
ole juba käsitletud eelnevates peatükkides.

Tableti sisu:
laktoosmonohüdraat,
maisitärklis,

preželatiniseeritud maisitärklis,
povidoon,
magneesiumstearaat (E470b).

Tableti kate:
hüpromelloos (E464),
makrogool 6000,
talk (E553b),
titaandioksiid (E171),
punane raudoksiid (E172).

Ei ole kohaldatav.

5 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Läbipaistev polüvinüülkilest (250 mikromeetrit) / alumiiniumfooliumist (20 mikromeetrit)
nädalapäevadega märgistatud blisterpakend, mis sisaldab 28 tabletti.
Pakendi suurus: 1x28 tabletti ja 3x28 tabletti.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.