ZYVOXID

- Haiglapneumoonia
- Haiglaväliselt omandatud pneumoonia

Zyvoxid on näidustatud haiglaväliselt omandatud pneumooniate ja haiglapneumooniate raviks, mida
põhjustavad või arvatakse, et põhjustavad linesoliidile tundlikud grampositiivsed mikroorganismid.
Zyvoxidi sobivuse määramisel tuleb arvesse võtta mikrobioloogiliste testide tulemusi või teavet
antibakteriaalsete ainete suhtes resistentsuse esinemise kohta grampositiivsete mikroorganismide
hulgas (vastavate mikroorganismide kohta vt lõik 5.1).
Gramnegatiivsete patogeenide poolt põhjustatud infektsioonidesse linesoliid ei toimi. Gramnegatiivse
infektsiooni avastamisel või selle kahtluse korral tuleb alustada samaaegselt spetsiifilist ravi
gramnegatiivsete organismide vastu.

- Naha ja pehmete kudede komplitseeritud infektsioonid (vt lõik 4.4)

Zyvoxid on näidustatud tüsistustega kulgevate naha- ja pehmete kudede infektsioonide raviks ainult
juhul, kui mikrobioloogiliste testidega on kindlaks tehtud, et infektsiooni põhjustajaks on
grampositiivne mikroorganism.

Gramnegatiivsete patogeenide poolt põhjustatud infektsioonidesse linesoliid ei toimi. Linesoliidi
kasutatakse tüsistustega kulgevate naha- ja pehmete kudede infektsioonide puhul ainult siis, kui on
teada või kahtlustatakse samaaegset gramnegatiivsete mikroorganismide poolt põhjustatud
infektsiooni ja kui alternatiivseid ravivõimalusi ei ole (vt lõik 4.4). Viimasel juhul peab samaaegselt
rakendama ka gramnegatiivsete mikroorganismide vastast ravi.

Linesoliidi tohib määrata ainult haiglatingimustes ja pärast vastava eriala spetsialistiga (nt
mikrobioloogiga või infektsionistiga) konsulteerimist.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke ravijuhiseid.

1

Ravi alustamisel võib kasutada Zyvoxidi infusioonilahust või tablette. Patsiendid, kes alustavad ravi
parenteraalselt manustatava preparaadiga, võib hiljem üle viia ka suukaudsele manustamisele, kui see
on kliiniliselt näidustatud.
Sel juhul ei vaja annus kohaldamist, kuna linesoliidi biosaadavus peroraalsel manustamisel on
ligikaudu 100%.

Täiskasvanutele soovitatavad annused ja ravi kestus:
Ravikuuri kestus sõltub haiguse tekitajast, infektsioonikohast ja -raskusest ning patsiendi
ravivastusest.

Järgnevad soovitused ravi kestuse suhtes kajastavad kliiniliste ravimuuringute andmeid. Mõnede
infektsioonide korral võib osutuda võimalikuks ka lühem ravikuur, kuid selle kohta puuduvad
kliiniliste uuringute andmed.

Maksimaalne ravi kestus on 28 päeva. Linesoliidi ohutust ja tõhusust ei ole hinnatud üle 28 päeva
kestva manustamise korral (vt lõik 4.4).

Infektsioonide korral, millega kaasneb baktereemia, pole vajalik soovitatavat raviannust ja -kestust
muuta.

Raviannused infusioonilahuse ja suukaudsete tablettide kasutamisel on samad ning on toodud
alljärgnevas tabelis:

Infusioonilahus:
Infektsioon Annus Ravi
kestus
Haiglapneumoonia
600 mg intravenoosselt


2 korda ööpäevas

Haiglaväliselt omandatud

10...14 järjestikust päeva
pneumoonia

Naha ja pehmete kudede
600 mg intravenoosselt
komplitseeritud infektsioonid
2 korda ööpäevas
Tabletid:
Infektsioon Annus Ravi
kestus
Haiglapneumoonia
600 mg peroraalselt

Haiglaväliselt omandatud
2 korda ööpäevas

pneumoonia

10...14 järjestikust päeva
Naha ja pehmete kudede
600 mg peroraalselt
komplitseeritud infektsioonid
2 korda ööpäevas

Lapsed: Andmed linesoliidi farmakokineetikast, ohutusest ja efektiivsusest lastel ja noorukitel (<18-
aastastel) on puudulikud ega võimalda anda soovitusi annuste suhtes (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Seetõttu ei
ole sellele vanusegrupile linesoliidi manustamine soovitatav.
Eakad patsiendid: Annus ei vaja kohandamist.
Neerupuudulikkusega patsiendid: Annus ei vaja kohandamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Raskekujuline neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <30 ml/min): Annust ei ole vaja muuta.
Siiski on leitud, et linesoliidi kahe esmase metaboliidi hulk organismis tõuseb raskekujulise
neerupuudulikkuse korral oluliselt (kuni 10-kordselt) ja selle kliinilist tähendust ei ole veel kindlaks

2
tehtud. Seetõttu tuleb raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel linesoliidi kasutada
ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski.

3-tunnise hemodialüüsi vältel eemaldatakse ligikaudu 30% linesoliidi annusest, seega tuleb vastava
ravi näidustusel manustada linesoliidi pärast hemodialüüsi.
Hemodialüüsi korral eemaldatakse linesoliidi primaarsed metaboliidid organismist mõningal määral,
kuid nende tase jääb siiski märkimisväärselt kõrgemaks kui normaalse neerufunktsiooniga või kerge-kuni keskmisekujulise neerupuudulikkusega patsientidel. Seetõttu tuleb raskekujulise
neerupuudulikkusega patsientidel, kellele teostatakse hemodialüüsi, linesoliidi kasutada ettevaatusega
ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski.

Tänini puuduvad kogemused linesoliidi kasutamisest patsientidel, kellel teostatakse pidevat
ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD) või mõnd muud alternatiivset neerupuudulikkuse
ravimeetodit (muu kui hemodialüüs).
Maksapuudulikkusega patsiendid: Annus ei vaja kohandamist. Andmed linesoliidi kasutamisest
taolistel patsientidel on senini piiratud ning seetõttu tuleb maksapuudulikkusega patsientidel linesoliidi
kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski (vt lõigud 4.4 5.2).

Ravimit manustatakse veenisiseselt või suukaudselt 2 korda ööpäevas.
Infusioonilahus manustatakse intravenoosselt 30 kuni 120 minuti jooksul.
Tabletid manustatakse suukaudselt, koos toiduga või ilma.

Ülitundlikkus linesoliidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Linesoliidi ei tohi kasutada patsiendid, kes tarvitavad monoaminooksüdaas A või B inhibiitoreid (nt
fenelsiin, isokarboksasiid, selegiliin, moklobemiid) või on nimetatud ravimeid tarvitanud viimase 2
nädala jooksul.

Ilma vererõhu püsiva jälgimiseta ei tohi linesoliidi manustada patsientidele, kellel on alljärgnev
kliiniline seisund või kaasnev ravi:
- patsiendid, kellel on ravile allumatu hüpertensioon, feokromotsüstoom, kartsinoid,
türeotoksikoos, bipolaarne depressioon, skisoafektiivne häire, äge segasusseisund;
- patsiendid, kes võtavad serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (vt lõik 4.4), tritsüklilisi
antidepressante, serotoniin 5-HT1 retseptori agoniste (trüptaanid), otsese- ja kaudse
sümpatomimeetilise toimega aineid (sh adrenergilised bronhodilataatorid, pseudoefedriin ja
fenüülpropanoolamiin), vasopressiivseid ained (nt epinefriin, norepinefriin), dopaminergilised
ained (nt dopamiin, dobutamiin), petidiini või buspirooni.

Loomkatsete põhjal võib arvata, et linesoliid ja tema metaboliidid imenduvad rinnapiima ning seetõttu
tuleb enne ravi ja selle ajal rinnaga toitmine lõpetada (vt lõik 4.6).

Müelosupressioon
Linesoliidi kasutamisel on esinenud müelosupressiooni (ka aneemia, leukopeenia, pantsütopeenia ja
trombotsütopeenia). Teadaolevatel juhtudel on pärast linesoliidravi lõpetamist hematoloogilised
näitajad saavutanud ravimi manustamise eelse taseme. Taolise toime ilmnemine näib olevat seotud
ravi kestusega. Eakatel linesoliidiga ravitavatel patsientidel võib olla nooremate patsientidega
võrreldes suurem risk vere düskraasiate tekkeks. Trombotsütopeenia võib sagedamini ilmneda
raskekujulise neerupuudulikkusega haigetel, seoses dialüüsiga või ka ilma. Seetõttu tuleb
trombotsüütide arvu jälgida patsientidel, kellel esineb eelnevalt aneemia, granulotsütopeenia või
trombotsütopeenia; kes saavad kaasnevat ravi, mis võib langetada vere hemoglobiini taset, vähendada

3
trombotsüütide arvu või omada kõrvaltoimena mõju vererakkude hulgale või funktsioonile; samuti ka
patsientidel, kellel on raskekujuline neerupuudulikkus ja kes kasutavad linesoliidi enam kui 10…14
päeva. Taolistele haigetele tohib linesoliidi manustada ainult juhul, kui on võimalik hemoglobiini
taseme, vererakkude ja trombotsüütide hulga pidev jälgimine.

Kui linesoliidravi ajal ilmneb märkimisväärne müelosupressioon, tuleb ravikuur katkestada, va juhul,
kui jätkamist peetakse absoluutselt vajalikuks. Ravi jätkamise korral tuleb kohaldada patsiendi
vereseisundi intensiivset jälgimist ja muid vajalikke meetmeid.

Samuti on soovitatav iganädalaselt jälgida patsiendi täielikku verepilti (sh Hgb, trombotsüüdid,
leukotsüütide koguhulk ja erivormid) ja võrrelda seda algnäitudega.

Ravimi tasuta kasutamise (compassionate use) uuringutes täheldati tõsise aneemia suuremat
esinemissagedust patsientidel, kes said linesoliidi kauem kui soovitatud maksimaalne 28-päevane ravi
kestus. Nendel patsientidel oli sagedamini vaja teha vereülekannet. Vereülekannet vajavatest
aneemiajuhtudest on teatatud ka turuletulekujärgselt, kusjuures sagedamini esines see patsientidel, kes
said linesoliidi kauem kui soovitatud maksimaalne 28-päevane ravi kestus.

Turuletulekujärgselt on teatatud sideroblastilise aneemia juhtudest. Enamik patsientidest, kelle kohta
oli teada aneemia tekke aeg, olid linesoliidi kasutanud enam kui 28 päeva vältel. Enamik patsientidest
paranes aneemiast täielikult või osaliselt pärast ravi lõpetamist linesoliidiga koos samaaegse aneemia
raviga või ilma.

Suremuse erinevus veenikateetriga seotud grampositiivsete bakterite poolt põhjustatud
vereringeinfektsioonidega patsientide kliinilises uuringus
Avatud uuringus täheldati raskete, kateetriga seotud intravaskulaarsete infektsioonidega ja
linesoliidravi saavate patsientide suurenenud suremust võrreldes patsientidega, kellele manustati
vankomütsiini/dikloksatsilliini/oksatsilliini [78/363 (21,5%) vs 58/363 (16,0%)]. Peamiseks suremust
mõjutavaks teguriks oli grampositiivse infektsiooni raskusaste enne ravi algust. Ainult grampositiivse
tekitaja poolt põhjustatud infektsioonide puhul (šansside suhe 0,96; 95%; usaldusintervall 0,58…1,59)
olid suremusmäärad sarnased, kuid osutusid linesoliidi manustavate patsientide hulgas
märkimisväärselt suuremateks (p=0,0162) teiste patogeenide puhul või juhul, kui patogeene algselt ei
olnudki (šansside suhe 2,48; 95% usaldusintervall 1,38…4,46). Suurim erinevus esines ravi ajal ja 7
päeva jooksul pärast ravi katkestamist uuritava ravimiga. Uuringu käigus tekkis linesoliidi saavate
patsientide hulgas rohkem gramnegatiivseid infektsioone ja sagenes surm gramnegatiivsete ning
segainfektsioonide tagajärjel. Linesoliidi võib seega kasutada ainult juhul, kui tüsistustega kulgevate
naha- ja pehmete kudede infektsioonidega patsientidel on teada või kahtlustatakse samaaegset
gramnegatiivsete mikroorganismide poolt põhjustatud infektsiooni ja ainult siis, kui alternatiivseid
ravivõimalusi ei ole (vt lõik 4.1). Viimasel juhul peab samaaegselt rakendama ka gramnegatiivsete
mikroorganismide vastast ravi.

Antibiootikumraviga seotud kõhulahtisus ja koliit
Peaaegu kõigi antibakteriaalsete ravimite, sealhulgas ka linesoliidi kasutamisel, on täheldatud
pseudomembranoosset koliiti. Antud diagnoosi esinemise võimalust on seetõttu oluline jälgida
patsientidel, kellel mis tahes antibakteriaalse ravimi manustamise järel tekib kõhulahtisus.
Antibiootikumraviga seotud koliidi kahtluse või selle korral tuleb ravi linesoliidiga kindlasti
katkestada ja kasutusele võtta vastavad ravimeetmed.

Peaaegu kõigi antibiootikumide, sealhulgas ka linesoliidi kasutamisel on täheldatud antibiootikumidest
tingitud kõhulahtisust ja koliiti, sealhulgas ka pseudomembranoosset koliiti ja Clostridium difficile
põhjustatud kõhulahtisust, kusjuures nende raskusaste on kõikunud kergest kõhulahtisusest kuni
surmaga lõppenud koliidijuhtudeni. Seetõttu tuleb haigete puhul, kellel tekib ravi ajal või pärast ravi
linesoliidiga tõsine kõhulahtisus, arvestada eelpool nimetatud haigusseisundite võimalusega. Kui
haigel kahtlustatakse antibiootikumidest tingitud kõhulahtisust või koliiti või kui see leiab kinnitust,
tuleb ravi antibakteriaalse ravimiga, sealhulgas ka linesoliidiga lõpetada ning alustada vastavate
ravivõtetega. Seedetrakti peristaltikat pärssivate ravimite kasutamine on sellises olukorras
vastunäidustatud.

4

Laktaatatsidoos
Linesoliidi kasutamisel on teatatud laktaatatsidoosi juhtudest. Patsientide puhul, kellel tekivad
metaboolse atsidoosi nähud või sümptomid, nagu püsiv iiveldus ja korduv oksendamine, kõhuvalu,
vere väike bikarbonaatide sisaldus või hüperventilatsioon, tuleb kohe võtta kasutusele vastavad
ravimeetmed.
Laktaatatsidoosi tekkimisel tuleb kaaluda linesoliidravi jätkamisest oodatava kasu ja atsidoosiga
seotud võimalike ohtude vahekorda.

Mitokondrite talitlushäire
Linesoliid inhibeerib valkude sünteesi mitokondrites. Antud inhibeerimise tulemusel võivad tekkida
sellised kõrvaltoimed nagu laktaatatsidoos, aneemia ja neuropaatia (nägemisnärvi ja perifeerne
neuropaatia). Nimetatud kõrvaltoimeid täheldati sagedamini patsientidel, kes olid linesoliidi kasutanud
enam kui 28 päeva vältel.

Serotoniini sündroom
Linesoliidi kasutamisel samal ajal koos serotonergiliste ravimite, näiteks serotoniini tagasihaarde
inhibiitorite (SSRI) hulka kuuluvate antidepressantidega, on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest.
Seetõttu on linesoliidi ja serotonergiliste ravimite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik
4.3), välja arvatud juhtudel, kui seda peetakse hädavajalikuks. Samaaegsel kasutamisel tuleb patsiente
hoolikalt jälgida serotoniinisündroomi nähtude ja sümptomite suhtes, nagu kognitiivne düsfunktsioon,
hüperpüreksia, hüperrefleksia ja koordinatsioonihäired. Serotoniinisündroomi nähtude või sümptomite
tekkimisel tuleb ühe või mõlema ravimi kasutamine lõpetada, samuti tuleb arvestada võõrutusnähtude
tekkevõimalusega serotonergilise ravi lõpetamisel.

Perifeerne ja nägemisnärvi neuropaatia
Zyvoxidiga ravitud patsientidel on teatatud perifeersest neuropaatiast ja nägemisnärvi neuropaatiast
ning neuriidist, mis mõnedel juhtudel on progresseerunud kuni nägemise kaotuseni. Nimetatud teated
pärinevad eelkõige patsientidelt, keda on linesoliidiga ravitud kauem kui maksimaalne soovitatav 28-
päevane raviperiood.

Kõiki patsiente tuleb informeerida, et nad teataksid kohe nägemise halvenemise sümptomitest, nagu
nägemisteravuse või värvide nägemise muutused, ähmane nägemine või nägemisvälja defektid.
Selliste kaebustega patsiendid vajavad kohest tähelepanu ja vajaduse korral suunamist silmaarstile.
Kui patsiendid võtavad Zyvoxidi kauem, kui on soovitatav 28-päevane raviperiood, tuleb nende
nägemisfunktsiooni regulaarselt hinnata.

Perifeerse või nägemisnärvi neuropaatia tekkimisel tuleb kaaluda Zyvoxid ravi jätkamisest oodatava
kasu ja neuropaatiaga seotud võimalike riskide vahekorda.

Neuropaatia tekkerisk võib olla suurem patsientidel, kellel kasutatakse linesoliidi koos mükobakterite
vastaste tuberkuloosiravimitega või kes on neid ravimeid hiljuti kasutanud.

Krambid
Zyvoxidiga ravitud patsientidel on teatatud krampidest. Enamikul juhtudest on need esinenud
patsientidel, kellel on anamneesis krambid või vastavad riskitegurid. Patsientidele tuleb öelda, et nad
teavitaksid oma arsti, kui neil on esinenud krampe.

Monoaminooksüdaasi inhibiitor
Linesoliid on pöörduva toimega mitteselektiivne monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitor, kuid
antibakteriaalses ravis kasutatavad annused ei avalda antidepressiivset efekti. Piiratud andmeid on
ravimi koostoimete ja ohutuse kohta patsientidel, kellel võib esineda MAO inhibeerimise seisund
ja/või kaasub ravi MAO inhibiitoritega. Seetõttu tuleb linesoliidi kasutada ainult juhul, kui on
võimalikud täpsemad uuringud ja jälgimine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Kasutamine koos türamiinirikaste toitudega
Patsiendid peavad vältima türamiinirikka toidu suurte koguste söömist (vt lõik 4.5).

5
Superinfektsioon
Linesoliidravi mõju normaalsele mikrofloorale ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Antibiootikumide kasutamine võib mõningatel juhtudel põhjustada mittetundlike mikroobide
vohamise. Nii näiteks täheldati kliinilistes uuringutes ligikaudu 3% patsientidest, kes said linesoliidi
soovitatavaid annuseid, raviga seotud kandidiaasi. Kui ravi ajal tekib superinfektsioon, tuleb
kasutusele võtta vastavad ravimeetmed.
Patsientide eripopulatsioonid
Linesoliidi kasutamisel raske neerupuudulikkusega patsientidel tuleb olla eriti ettevaatlik ja seda võib
teha üksnes juhul, kui ravist oodatav kasu kaalub üles võimalikud riskid (vt lõik 4.2 ja 5.2).

Raske maksapuudulikkusega patsientidel võib linesoliidi kasutada üksnes juhul, kui ravist oodatav
kasu kaalub üles võimalikud riskid (vt lõik 4.2 ja 5.2).
Viljakuse vähenemine
Täiskasvanud isasrottidel mõjutas linesoliid pöörduvalt fertiilsust ning põhjustas sperma arenguhäireid
annuses, mis on võrreldav inimeste annustega. Linesoliidi toime meeste reproduktiivsele süsteemile on
teadmata (vt lõik 5.3).
Kliinilised uuringud
Linesoliidi ohutus ja efektiivsus enam kui 28-päevase kasutamisperioodi korral ei ole tõestatud.

Kontrollitud kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli tegemist diabeetiliste
jalakahjustuste, lamatiste või isheemiliste kahjustuste, raskete põletuste või gangreeniga. Seetõttu on
linesoliidi kasutamise kogemus antud seisundite ravis piiratud.
Abiained
1 ml infusioonilahust sisaldab 45,7 mg (so 13,7 g/300 ml) glükoosi. Seda tuleb arvesse võtta
patsientidel, kellel on diagnoositud suhkurtõbi või mõne muu seisundiga seotud glükoosi talumatus. 1
ml lahust sisaldab samuti 0,38 mg (114 mg/300 ml) naatriumi. Naatriumi sisaldust tuleb arvestada
kontrollitud naatriumidieedil olevatel patsientidel.

Monoaminooksüdaasi inhibiitorid
Linesoliid on pöörduva toimega mitteselektiivne monoaminooksüdaasi inhibiitor. Andmed ravimi
koostoimete ja ohutuse kohta patsientidel, kellel teostatakse kaasnevat ravi ainetega, mis võivad
põhjustada MAO inhibeerimise, on piiratud. Seetõttu tuleb taolistel patsientidel linesoliidi kasutada
ainult juhul, kui on võimalikud täpsemad uuringud ja jälgimine (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Võimalikud koostoimed, mis tõstavad vererõhku
Normaalse vererõhuga tervetel vabatahtlikel teostatud uuringud on näidanud, et linesoliid suurendab
pseudoefedriini ja fenüülpropanoolamiinhüdrokloriidi poolt indutseeritud vererõhu tõusu. Süstoolne
vererõhk tõusis platseebo manustamisel 8…11 mmHg, pseudoefedriini või fenüülpropanoolamiini
manustamisel 14…18 mmHg, linesoliidi manustamisel 11…15 mmHg võrra. Linesoliidi
koosmanustamisel pseudoefedriini või fenüülpropanoolamiiniga tõusis süstoolne rõhk aga 30…40
mmHg võrra. Hüpertensiivsete patsientidega pole sarnaseid uuringuid teostatud. Seega tuleb
vasopressiivse toimega ravimite, ka dopamiinergiliste ainete koosmanustamisel linesoliidiga nende
soovitatav annus välja tiitrida.

Võimalikud serotonergilised koostoimed
Tervetel vabatahtlikel uuriti võimalikke koostoimeid dekstrometorfaaniga. Isikutele manustati
dekstrometorfaani (kaks 20 mg annust neljatunnise vahega) koos linesoliidiga või ilma.
Tervetel vabatahtlikel ei ole leitud linesoliidi ja dekstrometorfaani samaaegsel kasutamisel serotoniini-
sündroomi tunnuseid (segasusseisund, deliirium, rahutus, treemor, punetus, diaforees, hüperpüreksia).

6

Turuletulekujärgne kogemus: on teatatud ühest patsiendist, kellel tekkis linesoliidi ja
dekstrometorfaani kooskasutamisel serotoniinisündroomi taoline toime, mis aga lahenes, kui mõlema
ravimi kasutamine katkestati.

Linesoliidi kliinilisel kasutamisel koos serotonergiliste ravimite, näiteks serotoniini tagasihaarde
inhibiitorite (SSRI) hulka kuuluvate antidepressantidega, on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest.
Seetõttu on linesoliidi ja serotonergiliste ravimite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik
4.3). Patsientide jälgimist, kelle huvides linesoliidi ja serotonergiliste ravimite samaaegset kasutamist
peetakse hädavajalikuks, on kirjeldatud lõigus 4.4.

Kasutamine koos türamiinirikaste toitudega
Isikutel, kes said linesoliidi ja vähem kui 100 mg türamiini koos linesoliidiga, ei tekkinud
märkimisväärset vererõhu tõusu. Soovituslikult tuleks vältida suure türamiinisisaldusega toiduainete ja
jookide ohtrat kasutamist (nt laagerdunud juust, pärmiekstraktid, mittedestilleeritud alkohoolsed
joogid, sojakaste jt fermenteeritud tooted sojaubadest).

Tsütokroom P450 poolt metaboliseeritavad ravimid
Linesoliidi ei metaboliseerita tsütokroom P450 (CYP) ensüümsüsteemi vahendusel tuvastataval
määral ja ta ei inhibeeri inimese kliiniliselt oluliste CYP- isovormide (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4) aktiivsust. Linesoliid ei indutseeri P450 isoensüüme ka rottidel. Seetõttu ei tekita linesoliid
CYP450 poolt indutseeritud koostoimeid teiste ravimitega.

Rifampitsiin
Rifampitsiini mõju linesoliidi farmakokineetikale uuriti 16 tervel täiskasvanul meessoost
vabatahtlikul, kellele manustati 2,5 päeva vältel linesoliidi annuses 600 mg kaks korda ööpäevas koos
rifampitsiiniga või ilma annuses 600 mg üks kord ööpäevas. Rifampitsiini manustati 8 päeva vältel.
Rifampitsiin vähendas linesoliidi keskmist Cmax-i ja AUC-d vastavalt 21% [90% usalduspiirid: 15; 27]
ja 32% [90% usalduspiirid: 27; 37]. Selle koostoime tekkepõhjus ja kliiniline tähendus ei ole selged.

Varfariin
Kui püsikontsentratsiooni tingimustes lisati linesoliidile varfariin, langes maksimaalne INR keskmiselt
10%, AUC INR vähenes koosmanustamisel 5%. Senini on linesoliidi ja varfariini koosmanustamise
kohta vähe andmeid.

Rasedus ja imetamine

Linesoliidi kasutamisest raseduse ajal ei ole küllaldaselt andmeid. Loomkatsetes on ilmnenud toksiline
toime reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Sarnane risk esineb ka inimestel.

Zyvoxidi tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui oodatav kasu patsiendile ületab võimaliku ohu.

Loomkatsed on näidanud, et linesoliid ja tema metaboliidid võivad erituda rinnapiima. Seetõttu tuleb
enne ravi alustamist ja selle ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Patsiente tuleb hoiatada uimasuse ja nägemise halvenemise sümptomite suhtes (kirjeldatud lõigus 4.4
ja 4.8), mis võivad linesoliidravi ajal tekkida. Neil tuleb soovitada mõne nimetatud sümptomi
esinemise korral mitte juhtida autot ega kasutada masinaid.

Allolevas tabelis on loetletud kõigis kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed (esinemissagedus
oli > 0,1% või mida peeti tõsisteks), mis hõlmasid enam kui 2000 täiskasvanud patsienti ja milles
linesoliidi kasutati soovitavates annustes kuni 28 päeva vältel.


7
Kõrvaltoimeid tekkis ligikaudu 22%-l patsientidest, neist kõige sagedamini esines: peavalu (2,1%),
diarröa (4,2%), iiveldus (3,3%) ja kandidiaas (oraalne 0,8% ja vaginaalne 1,1%; vt allpool tabelit).
Ravi katkestamist nõudnud kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid peavalu, diarröa, iiveldus ja
oksendamine. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 3% patsientidest.

Ravimi turuletoomise järel täheldatud kõrvaltoimed on tabelis esitatud esinemissageduse kategooria
alla "teadmata", sest olemasolevate andmete alusel ei ole võimalik nende tegelikku esinemissagedust
hinnata.

Alljärgnevaid kõrvaltoimeid linesoliidiga on täheldatud ja teatatud järgneva esinemissagedusega: väga
sage (>1/10), sage (>1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100) ja harv (>1/10 000 kuni
<1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata sagedus (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteem
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv Teadmata sagedus
(≥1/100 kuni
(≥1/1000 kuni
(≥1/10 000
(<1/10
(ei saa hinnata
<1/10)
<1/100)
kuni <1/1000)
000)
olemasolevate
andmete alusel)
Infektsioonid ja
Kandidiaas, suu
Vaginiit
Antibiootikumidest
infestatsioonid
kandidiaas, tupe
tingitud koliit,

kandidiaas,
pseudo-
seeninfektsioonid
membranoosne
koliit*
Vere ja
Leukopeenia*,

Müelosupressioon*,
lümfisüsteemi
neutropeenia,
pantsütopeenia*,
häired
trombo-
aneemia*†,

tsütopeenia*,
sideroblastiline
eosinofiilia
aneemia*

Immuunsüsteemi


Anafülaksia
häired

Ainevahetus- ja


Laktaatatsidoos*,
toitumishäired
hüponatreemia

Psühhiaatrilised
Unetus



häired

Närvisüsteemi
Peavalu,
Pearinglus,

Serotoniini-
häired
maitsetundlikkuse hüpesteesia,
sündroom**,

häired (metalli
paresteesia
krambid*,
maitse suus)
perifeerne
neuropaatia*
Silma kahjustused
Nägemise

Nägemisnärvi

hägustumine
neuropaatia*,
nägemisnärvi
neuriit*, nägemise
kaotus*,
nägemisteravuse
muutus*,
värvinägemise
muutus*,
nägemisvälja
defekti muutus*
Kõrva ja labürindi
Tinnitus



kahjustused

Südame häired
Arütmia


(tahhükardia)
Vaskulaarsed
Hüpertensioon,
Transitoorne


häired
flebiit,
isheemiline

tromboflebiit
atakk

8
Organsüsteem
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv Teadmata sagedus
(≥1/100 kuni
(≥1/1000 kuni
(≥1/10 000
(<1/10
(ei saa hinnata
<1/10)
<1/100)
kuni <1/1000)
000)
olemasolevate
andmete alusel)
Seedetrakti häired
Kõhulahtisus,
Pankreatiit, gastriit,
Hammaste

iiveldus,
lokaliseeritud või
pindmine
oksendamine
üldine kõhuvalu,
värvimuutus
kõhukinnisus,
suukuivus,
düspepsia, glossiit,
vedel väljaheide,
stomatiit, keele
värvuse muutus või
muud häired
Maksa ja sapiteede
Kõrvalekalded
Üldbilirubiini



häired
maksafunktsiooni
sisalduse

testide tulemustes, suurenemine
aspartaadi
aminotransferaasi
(AST), alaniini
aminotransferaasi
(ALT) või
alkaalse fosfataasi
sisalduse
suurenemine
Naha ja
Urtikaaria,

Villilised
nahaaluskoe
dermatiit, diaforees,
nahalööbed nagu
kahjustused
pruritus, lööve
näiteks Stevensi-

Johnsoni sündroom,
angioödeem,
alopeetsia
Neerude ja
Jääklämmastiku
Polüuuria,
Neeru-

kuseteede häired
sisalduse
kreatiniinisisalduse
puudulikkus
suurenemine
suurenemine
Reproduktiivse
Vulvovaginaalsed



süsteemi ja
häired
rinnanäärme häired

Üldised häired ja
Külmavärinad,



manustamiskoha
väsimus, palavik,
reaktsioonid
süstekoha valu,

suurenenud
janutunne,
lokaliseeritud valu
Uuringud
Keemilised
Keemilised



Laktaatdehüdro-
Naatriumi- või
genaasi (LDH),
kaltsiumisisalduse
kreatiniinkinaasi,
suurenemine.
lipaasi, amülaasi
Glükoosisisalduse
või vere
vähenemine
glükoosisisalduse
täiskõhu
suurenemine
tingimustes.
täiskõhu
Kloriidide sisalduse
tingimustes.
suurenemine või
Üldvalgu-,
vähenemine.
albumiini-,

naatriumi- või

kaltsiumi-

sisalduse

vähenemine.

Kaaliumi- või

bikarbonaatide


9
Organsüsteem
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv Teadmata sagedus
(≥1/100 kuni
(≥1/1000 kuni
(≥1/10 000
(<1/10
(ei saa hinnata
<1/10)
<1/100)
kuni <1/1000)
000)
olemasolevate
andmete alusel)
sisalduse

suurenemine

või
Hematoloogilised
vähenemine.
muutused
Hematoloogilised
Retikulotsüütide
muutused
arvu suurenemine.
Neutrofiilide või
Neutrofiilide arvu
eosinofiilide
vähenemine.
sisalduse
suurenemine.
Hemoglobiini,
hematokriti või
erütrotsüütide
hulga
vähenemine.
Trombotsüütide
või leukotsüütide
hulga
suurenemine või
vähenemine.

* Vt lõik 4.4.
** Vt lõigud 4.3 ja 4.5
† Vt altpoolt

Tõsisteks tuleb lugeda järgmisi isoleeritud kõrvaltoimeid: lokaliseeritud kõhuvalu, transitoorne
isheemiline atakk, hüpertensioon, pankreatiit ja neerupuudulikkus.
Kliinilistes uuringutes on üksikjuhtumina teatatud linesoliidraviga seotud arütmiast (tahhükardia).
†Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus linesoliidi manustati kuni 28 päeva, täheldati aneemiat
vähem kui 0,1% patsientidest. Ravimi tasuta kasutamise programmis eluohtlike nakkuste ja kaasuvate
haigustega patsientidele, tekkis aneemia 2,5% (33/1326) patsiendil, kes said linesoliidi ≤28 päeva,
patsientidel, keda raviti >28 päeva, oli see 12,3% (53/430). Vereülekannet vajava ravimiga seotud
tõsise aneemia juhte esines patsientidel, keda raviti ≤28 päeva, 9% (3/33), kuid patsientidel, keda raviti
>28 päeva, oli juhtusid 15% (8/53).

Enam kui 500 lapsel (vastsündinutest kuni 17. eluaastani) läbi viidud kliiniliste uuringute
ohutusandmed näitavad, et linesoliidi ohutusprofiil lastel ei erine täiskasvanute omast.

Spetsiifilist antidooti pole teada.

Teatatud ei ole ühestki üleannustamisjuhust. Siiski tuleb silmas pidada järgnevat:
soovitatav on toetav ravi koos glomerulaarse filtratsiooni säilitamisega; 3 tunnise hemodialüüsi
jooksul eemaldatakse u 30% linesoliidist, kuid puuduvad andmed peritoneaaldialüüsi ja
hemoperfusiooni kohta. Linesoliidi kaks esmast metaboliiti eemalduvad hemodialüüsil organismist
mõningasel määral.

Toksilisuse tunnused rottidel, kes said linesoliidi annuses 3000 mg/kg/päevas, olid aktiivsuse
vähenemine ja ataksia, samas kui koertel, keda raviti linesoliidiga annuses 2000 mg/kg/päevas,
tekkisid oksendamine ja treemor.

Farmakoterapeutiline rühm: Teised antibakteriaalsed ained, ATC-kood: J01XX08

Üldised omadused
Linesoliid on sünteetiline antibiootikum, mis kuulub uude, oksasolidinoon-antibiootikumide gruppi.
See grupp on in vitro aktiivne aeroobsete gram-positiivsete bakterite ja anaeroobsete mikroobide
suhtes, inhibeerides ainulaadse mehhanismi abil selektiivselt bakterite valgusünteesi.
Linesoliid seondub bakteri ribosoomides (23S alaühikus 50S) ja pidurdab translatsiooniprotsessi
olulise komponendi, funktsionaalse 70S algkompleksi teket.

Linesoliidi postantibiootiline toime Staphylococcus aureus’e suhtes oli in vitro u 2 tundi.
Postantibiootiline toime in vivo loomkatsetes Staphylococcus aureus’e ja Streptococcus pneumoniae
suhtes oli vastavalt 3,6 tundi ja 3,9 tundi. Loomkatsetes oli farmakodünaamika efektiivsuse peamine
näitaja aeg, mille jooksul linesoliidi plasmakontsentratsioon ületas mikroobi jaoks minimaalset
inhibeerivat kontsentratsiooni (MIC).

Murdepunktid
Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse testimise komitee (EUCAST) poolt kindlaks määratud
minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) murdepunktid stafülokokkide ja enterokokkide jaoks
on tundlik ≤4mg/l ja resistentne >4 mg/l. Streptokokkide (sealhulgas S. pneumoniae) jaoks on
murdepunktid tundlik ≤2 mg/l ja resistentne >4 mg/l.
Liikidega mitteseotud MIK murdepunktid on tundlik ≤2 mg/l ja resistentne >4 mg/l. Liikidega
mitteseotud murdepunktid on määratud peamiselt farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (PK/PD)
andmete alusel ja ei sõltu spetsiifiliste liikide MIK jaotustest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult
organismide jaoks, millel ei ole määratud spetsiifilist murdepunkti, mitte nende liikide puhul, mille
tundlikkuse testimine ei ole soovitatav.

Tundlikkus
Omandatud resistentsuse esinemine võib varieeruda geograafiliselt ja ajaliselt valitud liigi jaoks.
Kohalikud andmed resistentsuse kohta on soovitatavad, eriti raskete nakkushaiguste ravimisel.
Vajadusel tuleb otsida ekspertabi, kui kohalik resistentsuse esinemissagedus on selline, et ravimi
kasutamine vähemalt teatud tüüpi nakkuste puhul on küsitav.


Liik

Tundlikud mikroorganismid

Grampositiivsed aeroobid
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*Koagulaasnegatiivsed stafülokokid
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
C-rühma streptokokid
G-rühma streptokokid
Grampositiivsed anaeroobid
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Resistentsed mikroorganismid

11

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Enterobacteriaceae
Pseudomonas species


* Kliiniline tõhusus on näidatud tundlikel isolaatidel kinnitatud kliinilistes näidustustes.

Kuigi linesoliid on in vitro näidanud aktiivsust Legionella, Chlamydia pneumoniae ja Mycoplasma
pneumoniae suhtes, on kliinilise efektiivsuse tõestamiseks andmed ebapiisavad.

Resistentsus
Ristresistentsus
Linesoliidi toimemehhanism erineb teiste antibiootikumigruppide omast. In vitro uuringud kliiniliste
isolaatidega (ka metitsilliinresistentsed stafülokokid, vankomütsiinresistentsed enterokokid,
penitsilliin- ja erütromütsiinresistentsed streptokokid) on näidanud, et linesoliid on tavaliselt aktiivne
mikroorganismide suhtes, mis on resistentsed ühele või enamale antibiootikumide klassile.

Resistentsus linesoliidi suhtes on seotud 23S ribosomaalse RNA paljuastmelise mutatsiooniga.

Nagu dokumenteeritud teiste antibiootikumide puhul, mida kasutatakse raskesti ravitavate
nakkushaigustega patsientidel ja/või pikemate perioodide vältel, on linesoliidi puhul täheldatud
tekkivat tundlikkuse vähenemist. Resistentsust linesoliidi suhtes on täheldatud enterokokkidel,
Staphylococcus aureus’el ja koagulaasnegatiivsetel stafülokokkidel. Seda on tavaliselt seostatud
pikaajaliste ravikuuride ja proteesimaterjalide või dreenimata abstsesside olemasoluga. Kui haiglas
puututakse kokku antibiootikumide suhtes resistentsete organismidega, on oluline rõhutada nakkuste
järelevalvepoliitikat.

Teave kliinilistest uuringutest

Uuringud lastel
Vastsündinutel ja kuni 11-aastastel lastel võrreldi linesoliidi (annuses 10 mg/kg iga 8 tunni järel)
tõhusust avatud uuringus vankomütsiiniga (annuses 10…15 mg/kg iga 6…24 tunni järel) nakkuste
ravis, mille tekitajad olid kahtlustatavalt või tõestatult resistensted grampositiivsed mikroobid (näiteks
nosokomiaalne pneumoonia, tüsistunud naha- ja nahastruktuuride nakkused, kateetrist tingitud
baktereemia, teadmata põhjusega baktereemia ja muud nakkused). Kliinilise tervistumise määr
kliiniliselt hinnatavas populatsioonis oli linesoliidi- ja vankomütsiinirühmas vastavalt 89,3%
(134/150) ja 84,5% (60/71) [95% usalduspiirid: -4,9; 14,6].

Zyvoxid koosneb peamiselt bioloogiliselt aktiivsest (S)-linesoliidist, mille metabolismi käigus tekivad
inaktiivsed derivaadid.

Imendumine
Linesoliid imendub suukaudsel manustamisel kiiresti ja ulatuslikult. Maksimaalne
plasmakontsentratsioon saabub 2 tunni jooksul. Linesoliidi absoluutne suukaudne biosaadavus
(suukaudne ja veenisisene manustamine ristuvas uuringus) on täielik (ligikaudu 100%). Toit ei mõjuta
imendumist olulisel määral.

Vereseerumi Cmax ja Cmin on intravenoossel annustamisel 2 korda ööpäevas annuses 600 mg piiritletud
vastavalt 15,1 (2,5) mg/l ja 3,68 (2,68) mg/l.


12
Teises uuringus peroraalse manustamise korral 600 mg 2 korda ööpäevas oli Cmax ja Cmin vastavalt
21,2 (5,8) mg/l ja 6,15 (2,94) mg/l. Püsitasakaalu kontsentratsioon saabub teisel päeval pärast
linesoliidi manustamise algust.
Jaotumine
Jaotusruumala tervel täiskasvanul püsitasakaalu seisundis on ligikaudu 40...50 l ja on ligilähedane
keha üldisele vedelikukogusele. Linesoliid seondub plasmavalkudega ligikaudu 31% ulatuses ja
seondumine ei sõltu kontsentratsioonist.

Linesoliidi sisaldust erinevates kehavedelikes pärast ravimi mitmekordset manustamist on määratud
piiratud arvu vabatahtlikega sooritatud uuringutes. Linesoliidi sisaldus süljes ja higis võrreldes
vereplasmaga oli vastavalt 1,2 :1,0 ja 0,55 :1,0. Sisaldus kopsu epiteelkoes ja alveolaarrakkudes oli
vastavalt 4,5 :1,0 ja 0,15 :1,0; mõõdetuna püsitasakaalu Cmax staadiumis. Ventrikulaar-
/peritoneaalšundi ja essentsiaalse mittepõletikulise meningiidi väiksemahulises uuringus oli
mitmekordse manustamise järgselt linesoliidi sisaldus tserebrospinaalvedelikus plasma suhtes Cmax
korral 0,7:1,0.

Biotransformatsioon
Linesoliid metaboliseeritakse peamiselt morfoliintsükli oksüdatsiooni teel, mille tulemusena
moodustub kaks inaktiivset avatud ahelaga karboksüülhappe derivaati: aminoetoksüäädikhappe
metaboliit (PNU-142300) ja hüdroksüetüülglütsiini metaboliit (PNU-142586). Hüdroksüetüülglütsiini
metaboliit (PNU-142586) on peamine inimesel esinev metaboliit ja arvatakse, et see tekib
mitteensümaatilise protsessiga. Vähemal määral esineb aminoetüüläädikhappe metaboliiti (PNU-
142300). Kirjeldatud on ka teisi, vähem levinud inaktiivseid metaboliite.

Eritumine
Püsitasakaalu staadiumis eritub linesoliid normaalse neerufunktsiooniga patsientidel või kerge kuni
mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel peamiselt uriiniga, 40% PNU-1422586 metaboliidina,
30% muutumatul kujul ja 10% PNU-142300 metaboliidina. Väljaheites ei ole linesoliidi muutumatut
vormi leitud, samas aga esineb ligikaudu 6% metaboliiti PNU-1422586 ja 3% metaboliiti PNU-
142300. Elimineerumise poolväärtusaeg on ligikaudu 5...7 tundi.

Mitterenaalset kliirensit esineb ligikaudu 65% linesoliidi kogukliirensist. Annuse suurendamisel
esineb vähesel määral mittelineaarset kliirensit. Selle põhjuseks on madal renaalne ja mitterenaalne
kliirens suuremate linesoliidi annuste juures. Siiski on kliirensi erinevus väike ega kajastu
eliminatsiooni poolväärtusajas.
Patsientide erigrupid
Neerupuudulikkusega patsiendid:
Pärast ühekordset annust 600 mg tõusis raskekujulise neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30
ml/min) haigetel kahe peamise linesoliidi metaboliidi tase vereseerumis 7…8 korda. AUC siiski ei
tõusnud. Kuigi hemodialüüsi käigus peamisi metaboliite osaliselt eemaldus, jäi nende tase pärast
ühekordset annust 600 mg siiski märkimisväärselt kõrgemaks kui normaalse neerufunktsiooniga või
kergekujulise kuni mõõduka neerupuudulikkusega haigetel.

24-st raskekujulise neerupuudulikkusega patsiendist 21-l oli pärast mõnepäevast linesoliidi
manustamist kahe peamise metaboliidi tase organismis 10 korda kõrgem kui normaalse
neerufunktsiooniga haigetel. Linesoliidi maksimaalne tase vereseerumis ei muutunud.

Nende ilmingute kliiniline tähendus pole veel kindlaks tehtud, kuna seni pole kättesaadaval piisavalt
andmeid ohutuse kohta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksapuudulikkusega patsiendid:
Piiratud kliiniliste andmete põhjal võib väita, et kergekujulise ja mõõduka maksapuudulikkuse (Child-
Pugh klass A ja B) korral linesoliidi, PNU-142300 ja PNU-142586 farmakokineetika ei muutu.
Linesoliidi farmakokineetikat raskekujulise maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsientidel ei

13
ole uuritud. Kuna linesoliid metaboliseerub mitteensümaatilisel teel, ei ole põhjust oodata muutunud
maksatalitluse märkimisväärset toimet linesoliidi metabolismile (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed ja noorukid (<18-aastased):
Linesoliidi ohutuse ja tõhususe kohta lastel ning noorukitel (<18-aastased) ei ole piisavalt andmeid ja
seetõttu ei soovitata sellel vanusegrupil linesoliidi kasutada (vt lõik 4.2). Ohutu ja tõhusa annuse
kindlaks tegemiseks on vaja teha täiendavad uuringud. Farmakokineetilised uuringud näitavad, et
pärast ühekordset ja korduvat manustamist lastele (1 nädala kuni 12-aastastele lastele) oli linesoliidi
kliirens (põhinedes kilogrammil kehakaalu kohta) lastel suurem kui täiskasvanutel, kuid vanuse
suurenedes see vähenes.

Lastel vanuses 1 nädal kuni 12 aastat andis manustamine annuses 10 mg/kg iga 8 tunni tagant
ööpäevas ligikaudu samasuguse eksponeerituse kui 600 mg kaks korda ööpäevas manustamine
täiskasvanutele.

Kuni ühenädalastel vastsündinutel suurenes linesoliidi süsteemne kliirens (põhinedes kilogrammil
kehamassi kohta) esimestel elunädalatel kiiresti. Seetõttu on vastsündinutel, kes saavad 10 mg/kg iga 8
tunni tagant, esimesel päeval pärast sündimist suurim süsteemne eksponeeritus. Kuid ravimi liigset
kuhjumist organismis ei ole selle annustamisskeemi puhul esimesel elunädalal oodata, sest kliirensi
kiirus järjest suureneb.
Noorukitel (12...17-aastastel) oli linesoliidi farmakokineetika pärast 600 mg annuse manustamist
samasugune kui täiskasvanutel. Niisiis oli noorukitel, kellele manustati linesoliidi ööpäevas 600 mg
iga 12 tunni tagant, samasugune ravimile eksponeeritus kui täiskasvanutel, kellele manustati
samasugune annus.

Ventrikuloperitoneaalse šundiga lastel, kellele manustati linesoliidi annuses 10 mg/kg iga 12 või 8
tunni järel, täheldati nii ühekordse kui ka korduva manustamise järel tserebrospinaalvedelikus väga
erinevaid linesoliidi kontsentratsioone. Tserebrospinaalvedelikus ei saavutatud alati terapeutilisi
kontsentratsioone või need püsisid väga lühikest aega. Seetõttu ei ole linesoliidi empiiriline
kasutamine kesknärvisüsteemi nakkusega laste raviks soovitatav.

Eakad patsiendid (≥65 a.):
Linesoliidi farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt.

Naispatsiendid:
Jaotusruumala on naistel mõnevõrra väiksem kui meestel ja keskmine kliirens on u 20% väiksem
arvestatuna kehakaalu suhtes. Plasmakontsentratsioon on naistel mõnevõrra kõrgem, mille põhjuseks
võib osaliselt olla kehakaalu erinevus. Kuna linesoliidi peamine poolväärtusaeg naistel ja meestel
siiski oluliselt ei erine, ei ole tõenäoline linesoliidi plasmakontsentratsiooni suurenemine naistel üle
teadaoleva ja hästi talutava piiri; seetõttu ei ole naistel vaja annust korrigeerida.

Linesoliid vähendas isaste rottide fertiilsust ja reproduktiivset võimet samal või suuremal määral, kui
on oodata inimesel. Suguküpsetel loomadel oli see toime pöörduv. Toime ei olnud pöörduv
juveniilsetel loomadel, kellele manustati linesoliidi suguküpsemise perioodil. Isasrottidel leiti sperma
morfoloogia muutusi testistes ja epiteelirakkude hüpertroofiat ning hüperplaasiat epididüümises.
Linesoliid näib mõjutavat rottide spermatosoidide küpsemist. Testosterooni lisamine ei omanud
siinkohal positiivset efekti. Koertel, keda raviti 1 kuu vältel, ei esinenud epididümaalset hüpertroofiat,
ehkki ilmnes samuti muutusi prostata kaalus, testistes ja epididüümises.

Reproduktiivse toksilisuse uuringutes hiirtel ja rottidel ei leitud teratogeenset toimet annustes, mis on
4 korda suuremad või võrdsed inimese vastava annusega. Samasugused linesoliidi kontsentratsioonid
põhjustasid hiirtel maternaalset toksilisust ja see oli seotud loodete suurenenud suremuse, sealhulgas
tiinuse täieliku katkemise, loote kehakaalu vähenemise ja normaalse geneetilise predispositsiooni
halvenemisega sternaalsete variatsioonide tekkele. Rottidel täheldati kergekujulist toksilisust
emasloomadel annustega, mis olid väiksemad kui kliiniliselt kasutatavad annused. Leiti ka mõningast

14
lootetoksilisust, mis avaldus loote kehakaalu vähenemise, rinnaluulülide luustumishäirete, poegade
elulemuse vähenemise ja tiinuse aja kerge pikenemisena.
Viimati mainitud häiret esines sagedamini koos kehakaalu vähenemisega. Rottidel vähenes poegade
elulemus ja esines mõningast tiinuse kulu aeglustumist. Samade rotipoegade tiinuse ajal manustatud
linesoliid põhjustas annusest sõltuvaid, pöörduvaid preimplantatsioonihäireid.
Väikestes annustes (0,06-kordse inimestel oodatava ekspositsiooni korral - lähtudes AUC-dest)
vähendas ravim küülikutel sünnikaalu ainult siis, kui toksilised toimed ilmnesid ka emasloomal
(kliinilised sümptomid, kehakaalu ja toidutarbimise vähenemine). On teada, et see loomaliik on
antibiootikumide suhtes tundlik.

Linesoliid ja selle metaboliidid erituvad imetavate rottide piima ja täheldatud kontsentratsioonid olid
kõrgemad kui nende vereplasma kontsentratsioonid.

Linesoliid põhjustas rottidel ja koertel mööduvat müelosupressiooni.

Rottidel täheldati pärast 6-kuulist linesoliidi suukaudset manustamist annustes 80 mg/kg ööpäevas
pöördumatut ja minimaalset kuni kerget istmikunärvi aksonite degeneratsiooni; minimaalset
istmikunärvi degeneratsiooni täheldati selliste annuste puhul ühel isasloomal ka kolmandal kuul
toimunud lahangul. Nägemisnärvi degeneratsiooni hindamiseks viidi läbi perfusioonil fikseeritud
kudede õrn morfoloogiline hindamine. Pärast 6-kuulist ravimi kasutamist täheldati minimaalset kuni
mõõdukat nägemisnärvi degeneratsiooni kahel isasel rotil kolmest, kuid et leid oli akuutse iseloomuga
ja asümmeetriline, oli selle otsene seos ravimi kasutamisega ebaselge. Täheldatud nägemisnärvi
degeneratsioon oli mikroskoopiliselt võrreldav spontaanse unilateraalse nägemisnärvi
degeneratsiooniga, mida täheldati vananevatel rottidel ja seda võis süvendada tavapärase keskkonna
muutus.

Prekliinilised andmed, mis põhinevad tavalistel korduva annuse toksilisuse ja genotoksilisuse
uuringutel, ei sisalda lisaks andmeid, mida poleks juba käsitletud ravimi omaduste kokkuvõtte
erinevates peatükkides. Kartsinogeensust ega onkogeensust pole seni uuritud, arvestades lühiajalist
manustamist ja genotoksilisuse puudumist senistes uuringutes.

Infusioonilahus:
Glükoosmonohüdraat
Naatriumtsitraat (E331)
Veevaba sidrunhape (E330)
Vesinikkloriidhape (E507)
Naatriumhüdroksiid (E524)
Süstevesi.
Tabletid:
Tableti sisu:
Mikrokristalliline tselluloos (E460),
Maisitärklis,
Naatriumtärklisglükolaat tüüp A,
Hüdroksüpropüültselluloos (E463),
Magneesiumstearaat (E572).

Tableti kate:
Hüpromelloos (E464),
Titaandioksiid (E171),
Makrogool 400,
Karnaubavaha (E903),

15

Punane tint Opacode Red S-1-15118 (koostis: farmatseutiline glasuur, vesi, punane raudoksiid (E172),
n-butüülalkohol, propüleenglükool, ammooniumhüdroksiid).

Infusioonilahus: Lisandeid ei tohi lahusesse lisada. Kui linesoliidi on vaja manustada koos teiste
ravimitega, tuleb iga ravim manustada eraldi, vastavalt teiste ravimite manustamisreeglitele. Kui sama
infusioonisüsteemi tuleb kasutada mitme ravimi järjestikuseks infusiooniks, tuleb süsteem enne ja
pärast linesoliidi manustamist läbi voolutada sobiva infusioonilahusega (vt lõik 6.6).

Zyvoxidi infusioonilahusel esineb füüsikaline sobimatus järgnevate ühenditega: amfoteritsiin B,
kloorpromasiinvesinikkloriid, diasepaam, pentamidiinisetionaat, erütromütsiinlaktobionaat,
fenütoiinnaatrium ja sulfametoksasool/trimetoprim. Keemiline sobimatus esineb
tseftriaksoonnaatriumiga.
Tabletid: Ei kohaldata.

Infusioonilahus: avamata kujul 3 aastat.
Pärast avamist: kui pakendi avamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim
kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest
kasutaja.


Tabletid 600 mg: 3 aastat.

Infusioonilahus: Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida välispakendis, valguse eest kaitstult.
Tabletid: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Infusioonilahus: Ühekordseks kasutamiseks ette nähtud kasutusvalmis, lateksivabad, mitmekihilised,
polüolefiinkilest infusioonikotid (Excel või Freeflex), mis on suletud fooliumlaminaadist
välispakendisse. Infusioonikott 300 ml lahust; pakitud karpi. Iga karp sisaldab 10 infusioonikotti.
Tabletid: Polüvinüülkloriid (PVC)-fooliumist blister, mis sisaldab 10 tabletti; pakitud karpi. Iga karp
sisaldab 10 tabletti.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Infusioonilahus: Ainult ühekordseks kasutamiseks. Eemaldage kaitseriba vahetult enne kasutamist,
seejärel kontrollige koti hermeetilisust, pigistades ühe minuti vältel tugevalt kotti. Kui kott laseb läbi,
ärge seda kasutage steriilsuse võimaliku puudumise tõttu. Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt
kontrollida ning manustada tohib ainult selget, tükikesteta lahust. Ärge kasutage kotte järjest
ühendatuna. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Ärge kasutage uuesti osaliselt kasutatud kotte.
Zyvoxidi infusioonilahust tohib kasutada koos järgmiste lahustega:
5% glükoosi infusioonilahus, 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahus, Ringerlaktaadi süstelahus
(Hartmanni süstelahus).
Tabletid: Erinõuded puuduvad.


16