TORVACARD 20 MG

Hüperkolesteroleemia
TORVACARD on näidustatud hüperkolesteroleemia, sealhulgas perekondliku hüperkolesteroleemia
(heterosügootne variant) või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni
klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) raviks lisaks dieedile kolesterooli (üld-C), LDL-kolesterooli
(LDL-C), apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel,
noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei
ole andnud soovitud tulemusi.

TORVACARD on näidustatud ka üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamiseks
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel lisaks muule lipiidide sisaldust
langetavale ravile (nt LDL-aferees) või kui sellised ravid ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine esimese kardiovaskulaarse tüsistuse suure tekkeriskiga
patsientidel (vt lõik 5.1) osana teiste riskifaktorite korrigeerimise kompleksis.

Enne ravi alustamist TORVACARD'iga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust
vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu TORVACARD-ravi jooksul.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-C algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi
ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja järel.
Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia
Enamus patsiente reageerib tõhusalt atorvastatiini annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus
ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul. Ravivastus
püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ravi tuleb patsientidel alustada atorvastatiini annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on
individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel
suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40
mg üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1)..

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg
ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust
vähendava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine
Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla
selleks, et säilitada (LDL-) kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus
Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
TORVACARD’i tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
TORVACARD on vastunäidustatud patsientidel, kelle on aktiivne maksahaigus (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel patsientidel
Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui
üldisel populatsioonil.

Kasutamine lastel
Hüperkolesteroleemia
Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente
tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas koos
annuse suurendamisega kuni 20 milligrammini ööpäevas. Lastel tuleb annust suurendada individuaalse
vastuse ja talutavuse alusel. Ohutusalane teave laste kohta, keda on ravitud annustega üle 20 mg, mis
vastab ligikaudu 0,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta, on piiratud.

Kogemus ravimi kasutamise kohta lastel vanuses 6…10 aastat on piiratud (vt lõik 5.1). Atorvastatiin ei
ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks.
Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis
TORVACARD on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga
ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

Torvacard on vastunäidustatud patsientidel:
- kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
- kellel on äge maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivad seerumi transaminaaside
kõrgenenud tasemed, mis ületavad kolm korda normi ülemise piiri;
- raseduse ajal; rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta tõhusaid
rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Toime maksale
Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid.
Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida
maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni
vastavate analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus kolm või enam
korda üle normi ülemise piiri püsib, on näidustatud annuse vähendamine või TORVACARD-ravi
katkestamine (vt lõik 4.8).
TORVACARD’i tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi
ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))
Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD))
patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack
(TIA)), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80
mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kel uuringusse lülitamisel oli
varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga
või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge
ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik
5.1).

Toimed skeletilihastele
Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada
skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna
rabdomüolüüsiks, potsentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud
kreatiinkinaasi (CK) tasemed (>10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria,
mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Enne ravi algust
Patsientidele, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada
ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset:
- neerukahjustus
- hüpotüreoidism
- pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis
- varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel
- varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi
- eakatel patsientidel (>70-aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral
samuti kaaluda CK määramise vajadust.
- olukordades, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid,
sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav
on patsientide hoolikas jälgimine.
Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi
alustada.

Kreatiinkinaasi määramine
Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi
korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuste
interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (> 5 korda
üle normi ülemise piiri), tuleb sisaldust tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti mõõta järgneva
5...7 päeva jooksul.

Ravi ajal
- Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe arstile, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasvalu,
lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
- Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil atorvastatiin-ravi ajal, tuleb määrata CK sisaldus. Kui
leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi
katkestada.
- Kui lihassümptomid on tõsised ja häirivad igapäevaelu, tuleb kaaluda ravi katkestamist, isegi kui CK
sisaldus on ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri.
- Kui sümptomid taanduvad ja CK tasemed normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini või mõne
muu statiini taasmanustamist, alustada tuleb väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
- Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (>
10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega
Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis
võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või
transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool,
ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir,
lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja
teiste fibraatide, erütromütsiini, niatsiini ja esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb
nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad
koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda
kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad
vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset
annust. Lisaks tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini
väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik
4.5).

Atorvastatiini ja fusidiinhappe samaaegne manustamine ei ole soovitav. Ravi korral fusidiinhappega
võib olla näidustatud atorvastatiini manustamise ajutine katkestamine (vt lõik 4.5).

Lapsed
Ohutus arengule ei ole lastel kindlaks tehtud (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud interstitsiaalset kopsuhaigust, seda
eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha
ja häireid üldises terviseseisundis (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse
kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Diabeet
On mõningaid viiteid, et statiinid kui ravimrühm võivad suurendada vere glükoosisisaldust ja mõnedel
kõrge diabeediriskiga patsientidel võib tekkida hüperglükeemia, juhul kui ka tavapärane
diabeedikontroll on adekvaatne. See risk kaalub siiski üles statiinide poolt tekitatava vaskulaarse riski
vähenemise ega ole seetõttu statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskipatsiente (kellel on
glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6…6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, triglütseriidide sisalduse tõus,
hüpertensioon) tuleb nii kliiniliselt kui biokeemiliselt jälgida vastavalt kehtivatele kohalikele
ravijuhistele.

Abiained
TORVACARD sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike
haigustega nagu galaktoosi talumatus, laktaasi defitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei
tohi antud ravimit kasutada.

Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiinile
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on
transportvalkude, nt maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 substraadiks.
CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada
atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti
suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida
müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid
On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini
kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset
tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin,
delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi
inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja
atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja
maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad
atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos
statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi
viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil
kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib
põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4
inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse
kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on
soovitav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad
Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne
manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini
kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1
maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada
täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on
seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime
atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist
vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transportvalkude inhibiitorid
Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni
suurendada (vt tabel 1). Maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibiitorite toime
atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei
saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Gemfibrosiil/fibraadid
Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihaskoe kahjustuste, sh rabdomüolüüsi tekkimisega.
Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui
samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik
ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib
Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihaskoe kahjustuste, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Esetimiibi
ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib nende nähtude tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on
nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool
TORVACARD’i manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete
metaboliitide plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 25% võrra). Samas on TORVACARD’i ja
kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape
Atorvastatiini ja fusidiinhappe koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud. Nagu statiinidega, on turuletulekujärgselt teatatud nende kahe ravimi koostarvitamisel mitmetest lihastega
seonduvatest kahjustustest, sh rabdomüolüüs. Selle koostoime mehhanism ei ole teada. Patsienti tuleb
hoolikalt jälgida ja ajutine atorvastatiinravi katkestamine võib olla näidustatud.

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin
10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon
plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid
Atorvastatiini kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni
ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin
Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg
ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7 sekundiline kerge
protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga
harvadel juhtutel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin tüüpi
antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata
protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei
tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin
tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata kui muudetakse annust või
lõpetatakse ravi atorvastatiiniga Atorvastatiinravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja
muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Tabel 1: Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt kasutatud ravim
Atorvastatiin
ja manustamisskeem
Annus (mg)
Muutus
Kliiniline soovitus#
AUCs&
Tipranaviir 500 mg kaks
40 mg 1. päeval, 10 mg
↑ 9,4 korda
Kui samaaegne
korda ööpäevas / ritonaviir
20. päeval
manustamine koos
200 mg kaks korda ööpäevas,
atorvastatiiniga on vajalik,
8 päeva (päevad 14…21)
ei tohi ületada annust 10
Tsüklosporiin
10 mg üks kord ööpäevas, ↑ 8,7 korda
mg atorvastatiini ööpäevas.
5,2 mg/kg/päevas, stabiilne
28 päeva
Soovitatakse ka nende
annus
patsientide kliinilist
jälgimist
Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord ööpäevas, ↑ 5,9 korda
Kui samaaegne
ööpäevas/ritonaviir 100 mg
4 päeva
manustamine koos
kaks korda ööpäevas, 14
atorvastatiiniga on vajalik,
päeva
on soovitav kasutada
Klaritromütsiin 500 mg kaks
80 mg üks kord ööpäevas, ↑ 4,4 korda
väiksemaid atorvastatiini
korda ööpäevas, 9 päeva
8 päeva
säilitusannuseid. Kui
atorvastatiini annus ületab
20 mg, on soovitatav neid
patsiente kliiniliselt jälgida.
Sakvinaviir 400 mg kaks
40 mg üks kord ööpäevas, ↑ 3,9 korda
Kui samaaegne
korda ööpäevas/ritonaviir
4 päeva
manustamine koos
(300 mg kaks korda ööpäevas
atorvastatiiniga on vajalik,
alates päevast 5…7,
on soovitav kasutada
suurendatud kuni 400 mg
väiksemaid atorvastatiini
kaks korda ööpäevas 8.
säilitusannuseid. Kui
päeval), päevad 5…18, 30
atorvastatiini annus ületab
min pärast atorvastatiini
40 mg, on soovitatav neid
annust
patsiente kliiniliselt jälgida.

Darunaviir 300 mg kaks
10 mg üks kord ööpäevas, ↑ 3,3 korda
korda ööpäevas/ritonaviir
4 päeva
100 mg kaks korda ööpäevas,
9 päeva
Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg SD
↑ 3,3 korda
ööpäevas, 4 päeva
Fosamprenaviir 700 mg kaks
10 mg üks kord ööpäevas, ↑ 2,5 korda
korda ööpäevas/ritonaviir
4 päeva
100 mg kaks korda ööpäevas,
14 päeva
Fosamprenaviir 1400 mg üks
10 mg üks kord ööpäevas, ↑ 2,3 korda
kord ööpäevas, 14 päeva
4 päeva
Nelfinaviir 1250 mg kaks
10 mg üks kord ööpäevas, ↑ 1,7 korda^ Ei ole konkreetseid
korda ööpäevas, 14 päeva
28 päeva
soovitusi
Greipfruudi mahl, 240 ml üks 40 mg, ühekordse
↑ 37%
Ravi ajal atorvastatiiniga ei
kord ööpäevas*
annusena
ole soovitav juua suurtes
kogustes greipfruudimahla
Diltiaseem 240 mg üks kord
40 mg, ühekordse
↑ 51%
Pärast diltiaseemravi
ööpäevas, 28 päeva
annusena
alustamist või annuste
kohandamist on soovitatav
neid patsiente kliiniliselt
jälgida.
Erütromütsiin 500 mg neli
10 mg, ühekordse
↑ 33%^
Soovitatakse väiksemat
korda ööpäevas, 7 päeva
annusena
maksimaalset annust ja
nende patsientide kliinilist
jälgimist.
Amlodipiin 10 mg,
80 mg, ühekordse
↑ 18%
Ei ole konkreetseid
ühekordne annus
annusena
soovitusi.
Tsimetidiin 300 mg neli
10 mg üks kord ööpäevas,
↓ vähem
Ei ole konkreetseid
korda ööpäevas, 2 nädalat
4 nädalat
kui 1%^
soovitusi.
Antatsiidi suspensioon
10 mg üks kord ööpäevas, ↓ 35%^
Ei ole konkreetseid
(magneesium- ja
4 nädalat
soovitusi.
alumiiniumhüdroksiidid), 30
ml neli korda ööpäevas, 2
nädalat
Efavirens 600 mg üks kord
10 mg, 3 päeva
↓ 41%
Ei ole konkreetseid
ööpäevas, 14 päevas
soovitusi.
Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg, ühekordse
↑ 30%
Kui samaaegset
ööpäevas, 7 päeva
annusena
manustamist ei saa vältida,
(samaaegselt manustatud)
soovitatakse
atorvastatiiniga samal ajal
manustada rifampitsiini ja
Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg, ühekordse
↓ 80%
patsienti kliiniliselt jälgida.
ööpäevas, 5 päeva (eraldi
annusena
annustena)
Gemfibrosiil 600 mg kaks
40 mg, ühekordse
↑ 35%
Soovitatakse väiksemat
korda ööpäevas, 7 päeva
annusena
algannust ja nende
patsientide kliinilist
jälgimist.
Fenofibraat 160 mg üks kord
40 mg, ühekordse
↑ 3%
Soovitatakse väiksemat
ööpäevas, 7 päeva
annusena
algannust ja nende
patsientide kliinilist
jälgimist.

& Andmed, mis on esitletud “x-korda”, kirjeldatatakse kui muutust harilikku suhtarvu samaaegselt ning
monoteraapiana manustatud atorvastatiini vahel (nt, 1-kord = muutust pole). Andmed, mis on esitletud
%-na, kirjeldatatakse kui protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiiniga (nt 0% = muutust pole).
# Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks.
* Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel
metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine
vähendas ka aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Suurte greipfruudimahla koguste
(rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5
korda ja AUC aktiivsust (atorvastatiin ja metaboliidid).
^ Atorvastatiini üldine ekvivalentne aktiivsus
Suurenemine: “↑”, vähenemine: “↓”

Tabel 2: Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja
Samaaegselt manustatud ravim
annustamisskeem
Ravim/annus (mg)
Muutus
Kliiniline soovitus
AUCs&
80 mg üks kord ööpäevas,
Digoksiin 0,25 mg üks kord
↑ 15%
Digoksiini saavaid patsiente
10 päeva
ööpäevas, 20 päeva
tuleb hoolikalt jälgida.
40 mg üks kord ööpäevas,
Suukaudne rasestumisvastane ↑ 28%
Ei ole konkreetseid soovitusi.
22 päeva
preparaat üks kord ööpäevas,
↑ 19%
2 kuud
- noretindroon 1 mg
- etünüülöstradiool 35 µg
80 mg üks kord ööpäevas,
* Fenasoon, 600 mg
↑ 3%
Ei ole konkreetseid soovitusi.
15 päeva
ühekordse annusena

& Andmed, mis on esitletud %-na, kirjeldatatakse kui protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiiniga
(nt 0% = muutust pole).
* Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei
mõjutanud üldse.
Suurenemine: “↑”, vähenemine: “↓”

Lapsed
Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole
teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud
hoiatusi.

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3).

Rasedus
TORVACARD on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei
ole veel tõestatud. Rasedate naistega pole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. On
saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku
HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomuuringud on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik
5.3).

Atorvastatiini ravi emadel võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi
eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiididesisaldust vähendavate ravimite
katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolsteroleemiaga seotud
pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi TORVACARD'i kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda või
kahtlustavad rasedust. Ravi TORVACARD'iga tuleb lõpetada raseduse ajal või kuni on kindlaks
tehtud, et naine ei ole rase ( vt lõik 4.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja
tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja rinnapiimas võrdsed (vt lõik 5.3).
Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu ei tohi naised, kes võtavad TORVACARD'i lapsi
rinnaga toita ( vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt. lõik 4.3).

Fertiilsus
Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil mõju meeste või naiste viljakusele (vt lõik 5.3).

Atorvastatiin ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti
(8755 Lipitor'iga, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest
kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas
tabelis toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.
Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (>1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (>1/1000
kuni <1/100); harv (>1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired
Sage: allergilised reaktsioonid.
Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: hüperglükeemia.
Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: luupainajad, unetus.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu.
Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeuusia, amneesia.
Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine.
Harv: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt: tinnitus.
Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: kõri-neelu valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired
Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: oksendamine, ala- ja ülakõhuvalu, röhatised, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: hepatiit.
Harv: kolestaas.
Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, sügelus, alopeetsia.
Harv: angioneurootiline turse, villilised lööbed, sh mitmekujuline erüteem, Stevensi-Johnsoni
sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu.
Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus.
Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, tendopaatia, mis mõnikord komplitseeruvad
kõõluserebendiks.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud
Sage: maksanäitajate kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres.
Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka TORVACARD -raviga
täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Need olid tavaliselt kerged ja mööduvad
ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (> 3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi
transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8% TORVACARD’i saanud patsientidest. Need
suurenemised olid annusest sõltuvad ja kõikidel patsientidel mööduvad.

2,5% patsientidest, kellele manustati TORVACARD’i kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi
HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist
rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri
esines 0,4% TORVACARD’iga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Ravimirühmale omased kõrvaltoimed:
- seksuaalfunktsiooni langus
- depressioon
- üksikjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4)
- suhkurtõbi: Esinemissagedus sõltub riskifaktorite olemasolust või nende puudumisest (vere
glükoosisisaldus tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, triglütseriidide sisalduse tõus,
anamneesis hüpertensioon).

Lapsed
Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 249 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende
hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused, 14 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat ja 228
patsienti vanuses 10…17 aastat.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu.

Seedetrakti häired
Sage: kõhuvalu.

Uuringud
Sage: alaniinaminotransferaasi tõus, vere kreatiinfosfokinaasi tõus.

Olemasolevate andmete alusel oodatakse, et kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste lastel on
samasugused kui täiskasvanutel. Käesoleval hetkel on kogemused seoses pikaajalise ohutusega lastel
piiratud.

Atorvastatiini üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb
patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb
maksafunktsiooni näitajaid ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei
ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid,
ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3-
hüdroksü-3-metüül-glutarüül-koensüümi A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks
muutumise kiirust. Maksas liidetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega
lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala
tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes
kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).
Atorvastatiin alandab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni
seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning
suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi
suurendamiseks.
Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel
suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate
LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust
vähendavate ravimitega.
Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL-C
(41%...61%), apolipoproteiini B (34%...50%) ja triglütseriidide taset (14%...33%) ning suurendab
samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A-1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii
heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike
vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega
patsientidel.
On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni alanemine vähendab
kardiovaskulaarsete sündmuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi
tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne
perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%.
Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos
Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati lipiidide
intensiivse langetamise toimet 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise toimet 40 mg
pravastatiiniga koronaarateroskleroosile südame isheemiatõvega patsientidel intravaskulaarse
ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, (IVUS)), angiograafia ajal. Selles randomiseeritud
topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil
uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi
progresseerumist.
Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu
kriteerium) oli 0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249).
Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse
langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus,
mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.
Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest
väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise
väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)
(p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%,
p<0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p <0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset
39,1% (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra
(pravastatiin: +5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiinirühmas esines keskmine CRP 36,4%-line
vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p<0,0001).
Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele
annustele.
Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles
uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja
sekundaarsete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega teada.

Äge koronaarsündroom
MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki
müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548).
Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga
annuses 80 mg/päevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti
kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või
stenokardiat müokardiisheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra
(p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest
müokardiisheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei
olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).
Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mida on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine
Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud
topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud
varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251
mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud
kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55 aastat, suitsetamine, diabeet, enneaegse
südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC : HDL-C>6, perifeersete
veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised
kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei
omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse sündmuse tekkimiseks.
Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja
kas atorvastatiini 10 mg päevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:
Sündmus
Suhtelise riski Sündmuste arv
Absoluutse riski
p-väärtus
vähenemine
(Atorvastatiin
vähenemine
(%)
vs. platseebo)
(%) *
Fataalne CHD pluss
36%
100 vs.154
1.1%
0.0005
mittefataalne MI
Üldised kardiovaskulaarsed
20%
389 vs. 483
1.9%
0.0008
sündmused ja revaskulari-
satsiooniprotseduurid
Üldised
koronaarsed 29%
178 vs. 247
1.4%
0.0006
sündmused
* Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade
erinevusel. CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu,
p =0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised)
täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid ei saadud tuvastada naistel, mis võis olla
tingitud sündmuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne
suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt
oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste
ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga
oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32…0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel,
keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,59…1,17 ), p=0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka
randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei
olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG
≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt üks järgmistest eelnevalt määratletud
kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia,
mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.
Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg päevas (n=1428) või platseeboga (n=1410)
keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:
Sündmus
Suhtelise riski
Sündmuste arv
Absoluutse riski
p-väärtus
vähenemine
(Atorvastatiin
vähenemine
(%)
vs platseebo)
(%)*
Tõsine kardiovaskulaarne
37%
83 vs.127
3.2%
0.0010
sündmus (fataalne ja
mittefataalne AMI, tumm MI,
äge CHD surm, ebastabiilne
stenokardia, CABG, PTCA,
revaskularisatsioon, insult)
MI (fataalne ja mittefataalne
42%
38 vs. 64
1.9%
0.0070
AMI, tumm MI)
Insuldid (fataalne ja
48%
21 vs. 39
1.3%
0.0163
mittefataalne)
* Põhinedes 3.9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade
erinevusel. AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi;
MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet
täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs. 61 surmajuhtumit
atorvastatiinirühmas; p=0,0592).

Korduv insult
Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) - Insuldi
ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini ööpäevas või
platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne
isheemia atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest
olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i
algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73
mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l).
Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka
mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95%
usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast
kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja
platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi
esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi
esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

- Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult
esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade
suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates
uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe
1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).

- Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist
esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs 4/701 platseebo puhul; riskimäärade
suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise
insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95%
usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel,
kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli
atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis,
kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus
10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat

8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse
hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne
perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39
last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri
staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina
kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks
seatud LDL-C-d <3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel.
Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat
pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane
mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende
esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt
ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat

Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187
heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja
menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini
(n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul.
Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20
milligrammini, kui LDL-C tase oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C,
triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.
Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l)
atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26-
nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18
aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05)
võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse
hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, mille annust
kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini päevas). Uuring kestis 3 aastat:
LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei
ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel
vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja
esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel (vt lõik 4.2
teavet kasutamise kohta lastel).

Imendumine
Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon
(Cmax) saabub 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini
annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega
tablettidest 95...99%, võrreldes suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on
ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitori toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%.
Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või
metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine
Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 liitrit. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses
seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud
derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi
radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in
vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga.
Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine
Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt
sapiga. Kuid atorvastatiini enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine
eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva
toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi.

Eripopulatsioonid
- Eakad: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel
suuremad kui noortel täiskasvanutel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale
patsientide populatsioonile.
- Lapsed: Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja
esialgse LDL-C-ga ≥4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri
staadiumiga ≥2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg
õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja
atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane
täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC
vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja ohüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral..
- Soolised erinevused: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid naistel
erinevad meeste omadest (naistel: C
ligikaudu 20% kõrgem ja AUC ligikaudu 10% väiksem). Need
max
erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi
erinevusi toimetes lipiididele.
- Neerupuudulikkus: neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide
plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.
- Maksapuudulikkus: kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B)
suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (Cmax
ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda).
- SLCO1B1 polümorfism: Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin) haaramine
maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on risk
atorvastatiini suurenenud ekspositsiooniks, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik
4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda
suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT).
Sellistel patsientidel on samuti võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus.
Võimalikud tagajärjed efektiivsusele pole teada.

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset
potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele
(mis andsid 6…11 korda suurema AUC
, kui on täheldatud inimestel, kellele manustati
0-24 h
maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja
hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel. Loomkatsed on näidanud, et
HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja
koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale
toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja
postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on
olemas rottide platsentaatbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid
vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese
rinnapiima.

Mikrokristalne tselluloos (E460)
Raske magneesiumoksiid
Laktoosmonohüdraat
Kroskarmelloosnaatrium
Madal-asendatud hüdroksüpropüültselluloos
Veevaba kolloidne ränidioksiid
Magneesiumstearaat
Hüpromelloos (E464)
Makrogool 6000
Titaandioksiid (E171)
Talk

Ei kohaldata.

4 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Al/Al blisterpakend, kartong karp.

Pakendi suurused:
TORVACARD 10 mg: 30 ja 90 tabletti
TORVACARD 20 mg: 30 ja 90 tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.