SIMVASTATIN-RATIOPHARM

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi
muutused ja teised mitte-farmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine)
ei ole andnud soovitud tulemust.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja teistele verelipiidide
sisaldust langetavatele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise
kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, kelle kolesteroolitase on normaalne või
kõrgenenud, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele ravile (vt
lõik 5.1).

Annuste vahemik on 5…80 mg ööpäevas, manustatuna suukaudselt ühekordse annusena õhtul.
Vajadusel võib annust korrigeerida mitte sagedamini kui 4-nädalaste intervallidega maksimaalse
annuseni 80 mg ööpäevas manustatuna ühekordse annusena õhtul. 80 mg annus on soovitatav ainult
raske hüperkolesteroleemia ja kardiovaskulaarsete tüsistuste kõrge riskiga patsientidel, kelle puhul ei
ole väiksemate annustega ravieesmärke saavutatud ning juhul, kui oodatav kasu kaalub üles
võimalikud riskid (vt lõik 4.4).

Hüperkolesteroleemia
Patsient peab olema standardsel kolesterooli-taset vähendaval dieedil ning peab jääma sellele dieedile
ka Simvastatin-ratiopharm ravi ajal. Tavaline algannus on 10…20 mg ööpäevas manustatuna
ühekordse annusena õhtul. Patsientidel, kes vajavad suuremat LDL-kolesterooli langetamist (üle
45%), võib ravi alustada 20...40 mg ööpäevas manustatuna ühekordse annusena õhtul. Annust võib
korrigeerida eespooltoodud juhise kohaselt.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Kontrollitud kliinilise uuringu tulemustele tuginedes on soovitatav annustamisskeem järgmine: 40 mg
simvastatiini õhtuti või 80 mg ööpäevas jagatuna kolmeks annuseks - 20 mg, 20 mg ja õhtuti 40 mg.
Neil patsientidel tuleks Simvastatin-ratiopharm’i kasutada lisaravimina teiste plasma lipiididetaset
vähendavate ravivõtete kõrval (nt LDL-aferees) või juhul, kui neid ravivõtteid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Südame isheemiatõve (hüperlipideemiaga või ilma) kõrge riskiga patsientidel on tavaline Simvastatin-
ratiopharm’i annus 20…40 mg ööpäevas manustatuna ühekordse annusena õhtul. Medikamentoosset
ravi võib alustada samaaegselt koos dieedi ja kehalise koormusega. Annust võib korrigeerida
eelpooltoodud juhise kohaselt.

Kaasnev ravi
Simvastatin-ratiopharm on efektiivne nii monoteraapiana või kombineerituna sapphapete
sekvestrantidega. Simvastatin-ratiopharm tuleb manustada rohkem kui 2 tundi enne või rohkem kui 4
tundi pärast sapphapete sekvestrandi manustamist.

Simvastatin-ratiopharm’iga samaaegselt tsüklosporiini, danasooli, gemfibrosiili, teisi fibraate (v.a
fenofibraati) või niatsiini lipiide alandavas annuses (≥ 1 g ööpäevas) manustavatel patsientidel ei tohi
Simvastatin-ratiopharm’i annus ületada 10 mg ööpäevas. Simvastatin-ratiopharm’iga samaaegselt
amiodarooni või verapamiili manustavatel patsientidel ei tohi Simvastatin-ratiopharm’i annus ületada
20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Simvastatin-ratiopharm’iga samaaegselt diltiaseemi või
amlodipiini manustavatel patsientidel ei tohi Simvastatin-ratiopharm’i annus ületada 40 mg ööpäevas
(vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Annustamine neerupuudulikkuse korral
Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske
neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tuleb ravimi manustamist annustes
üle 10 mg ööpäevas tõsiselt kaaluda ning vajadusel manustada ettevaatusega.

Kasutamine eakatel
Annuste korrigeerimine ei ole vajalik.

Kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses 10...17 aastat)
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastele ja noorukitele (poistel puberteedi aste
Tanneri skaala järgi II või üle selle; tüdrukutel vähemalt üks aasta pärast menstruatsioonide algust;
vanus 10...17 aastat) soovitatav tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas, manustatuna õhtul.
Enne simvastatiiniga ravi alustamist peavad lapsed ja noorukid olema standardsel kolesteroolitaset
vähendaval dieedil ning jääma sellele dieedile simvastatiinravi ajal.

Soovitatav annusevahemik on 10…40 mg ööpäevas; maksimaalne soovitatav annus on 40 mg
ööpäevas . Annused tuleb määrata individuaalselt vastavalt laste ravijuhistes sisalduvale soovitatavale
ravieesmärgile (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annust tohib korrigeerida nelja või enama nädala järel.

Simvastatiini kasutamise kogemus puberteedieelses eas lastel on piiratud.

- Ülitundlikkus simvastatiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
- Aktiivne maksahaigus või ebaselge püsivalt kõrgenenud transaminaaside väärtus plasmas.
- Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
- Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, flukonasool, posakonasool, HIV
proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin ja
nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).

Müopaatia/rabdomüolüüs
Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele võib ka simvastatiin harva põhjustada
müopaatiat, mille sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega kaasneb kreatiinkinaasi
(CK) plasmataseme tõus normi ülemisest piirist 10 korda suuremaks. Mõnikord väljendub müopaatia
rabdomüolüüsina, müoglobinuuriale sekundaarselt võib tekkida äge neerupuudulikkus. Väga harva on
kirjeldatud surmajuhte. Müopaatia risk suureneb, kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitori tase on plasmas
kõrge.

Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele sõltub müopaatia/rabdomüolüüsi risk annusest.
Kliinilise uuringu andmebaasi järgi, mis hõlmab simvastatiiniga ravitud 41413 patsienti, kellest 24747
patsienti (ligikaudu 60%) osalesid uuringutes, kus keskmine järelkontrolli kestus oli vähemalt 4 aastat,
oli müopaatia esinemissagedus ligikaudu 0,03% 20 mg, 0,08% 40 mg ja 0,61% 80 mg kasutamisel
ööpäevas. Nendes uuringutes jälgiti patsiente hoolikalt ja mõned koostoimeid põhjustavad ravimid
jäeti välja.

Kliinilises uuringus, milles raviti müokardiinfarkti põdenud patsiente simvastatiini annusega 80 mg
ööpäevas (keskmine jälgimisperiood 6…7 aastat), oli müopaatia esinemissagedus ligikaudu 1,0%,
võrreldes 0,02%-ga patsientidel, kes said 20 mg ööpäevas. Ligikaudu pooled neist müopaatia juhtudest
esinesid esimese raviaasta jooksul. Igal järgneval raviaastal oli müopaatia esinemissagedus ligikaudu
0,1% (vt lõik 4.8).

Kreatiinkinaasi sisalduse määramine
Kreatiinkinaasi (CK) sisaldust ei tohi määrata pingelise füüsilise koormuse järgselt või kui esineb
muid võimalikke põhjusi CK tõusuks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK sisaldused
on algtasemel oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb vastuse kinnitamiseks
teha kordusmõõtmine 5 kuni 7 päeva hiljem.

Enne ravi alustamist
Kõiki patsiente, kes alustavad ravi simvastatiiniga või kelle simvastatiini annust suurendatakse, tuleb
teavitada müopaatia tekkeriskist ja vajadusest ebaselgel põhjusel tekkinud lihasvalust, -hellusest või
-nõrkusest arstile otsekohe teada anda.

Ettevaatus on vajalik nende patsientide ravimisel, kellel on rabdomüolüüsi tekkeks eelsoodumus.
Referentsväärtuse kindlakstegemiseks tuleb CK sisaldust määrata enne ravi alustamist järgmistel
juhtudel:

- Eakatel (vanus > 65 aasta).
- Naissoost isikutel,
- Neerukahjustuse korral.
- Ravile allumatu hüpotüreoosi korral.
- Pärilikud lihashäired patsiendi isiklikus või perekonnaanamneesis.
- Anamneesis esinenud statiinidest või fibraatidest põhjustatud lihastoksilisus.
- Alkoholi kuritarvitamisel.

Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav
on haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem esinenud statiinidest või fibraatidest tingitud
lihashäireid, siis sama ravimrühma teiste esindajatega tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Kui CK
algväärtus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Transportvalkude funktsiooni vähenemine
Maksa OATP transportvalkude vähenenud funktsioon võib suurendada simvastatiini süsteemset
ekspositsiooni jamüopaatia ning rabdomüolüüsi tekkeriski. Vähenenud funktsioon võib esineda
koostoimet omavate ravimite (nt tsüklosporiin) inhibeerimise tulemusena või patsientidel, kes
kannavad SLCO1B1 c.521T>C genotüüpi.

Patsientidel, kes kannavad SLCO1B1 geeni alleeli (c.521T>C), mis kodeerib vähem aktiivset
OATP1B1 valku, on suurenenud simvastatiini süsteemne ekspositsioon jamüopaatia tekkerisk. Ilma
geneetilise uurimiseta on simvastatiini suure annusega (80 mg) seotud müopaatia tekkerisk üldiselt
ligikaudu 1%. SEARCH uuringu tulemuste põhjal on homosügootse C alleeli kandjatel (nimetatakse
ka CC-ks), keda ravitakse 80 mg-ga, müopaatia tekkerisk ühe aasta jooksul 15%, samas kui
heterosügootse C alleeli kandjatel (CT) on tekkerisk 1,5%. Vastav tekkerisk patsientidel, kellel on
kõige levinum genotüüp (TT), on 0,3% (vt lõik 5.2). Võimalusel tuleb kaaluda C alleeli olemasolu
kindlaks tegemist osana kasu ja riski hindamisest enne patsientidele 80 mg simvastatiini
väljakirjutamist ning vältida suuri annuseid nendel, kellel esineb CC genotüüp. Siiski ei välista selle
geeni puudumine müopaatia tekkimise võimalust.

Kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses 10...17 aastat)
Simvastatiini ohutust ja efektiivsust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel
vanuses 10…17 aastat on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus, kus osalesid teismelised poisid
(puberteedi aste Tanneri skaala järgi II või üle selle) ja tüdrukud (kellel oli menstruatsioonide algusest
möödunud vähemalt üks aasta). Simvastatiiniga ravitud patsientidel oli kõrvaltoimete profiil üldjuhul
sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nendel patsientidel ei ole uuritud 40 mg
ületavate annuste kasutamist. Selles limiteeritud kontrollitud uuringus ei leitud toimet kasvule ega
seksuaalsele küpsemisele teismelistel poistel ja tüdrukutel või menstruaaltsükli pikkusele tüdrukutel
(vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1). Teismelisi tüdrukuid peab nõustama sobivate rasestumisvastaste meetodite
kasutamise osas simvastatiinravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Alla 18-aastastel patsientidel ei ole uuritud
ravimi efektiivsust ja ohutust üle 48 nädala kestnud ravi puhul ning pikaajalised toimed kehalisele,
intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Simvastatiini kasutamist ei ole uuritud alla
10-aastastel patsientidel ega puberteedieelses eas lastel ja tüdrukutel enne menstruatsioonide algust.

Ravi ajal
Kui patsiendil tekivad statiinravi ajal lihasvalu, -nõrkus või -krambid, tuleb määrata CK aktiivsus. Kui
pingutava füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi
ülemise piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ning tekitavad igapäevaseid vaevusi,
tuleb mõelda ravi lõpetamisele ka siis, kui CK sisaldus on <5 korda üle normi ülemise piiri. Kui
kahtlustatakse müopaatiat ükskõik millisel teisel põhjusel, tuleb ravi lõpetada.

Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus muutub normaalseks, võib kaaluda ravi jätkamist sama
statiiniga või ravi alustamist mõne teise statiini väikseima annusega ja hoolika jälgimise tingimustes.

Müopaatia esinemissageduse suurenemist on täheldatud patsientidel, kelle annus on tiitritud 80 mg-ni.
Soovitatav on perioodiliselt kontrollida CK taset, sest see võib olla kasulik müopaatia subkliiniliste
juhtude tuvastamisel. Siiski ei ole kindel, et selline jälgimine võiks ennetada müopaatia teket.

Ravi simvastatiiniga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist ulatuslikku operatsiooni ja kui
ootamatult tekib tõsine meditsiinilist või kirurgilist sekkumist vajav seisund.

Võimalused ja vahendid vähendamaks teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud
müopaatiariski (vt lõik 4.5)
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui simvastatiiniga samaaegselt
manustatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin,
klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid ja nefasodoon), aga ka gemfibrosiili,
tsüklosporiini ja danasooli (vt lõik 4.2).

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud ka siis, kui samaaegselt kasutatakse teisi
fibraate, niatsiini lipiide langetavas annuses (≥ 1 g ööpäevas) või kui amiodarooni või verapamiili
kasutatakse samaaegselt simvastatiini suurte annustega (vt lõik 4.2 ja 4.5). Diltiaseemi või amlodipiini
ja 80 mg simvastatiini koosmanustamisel on müopaatia tekkerisk suurenenud (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk võib suureneda fusidiinhappe samaaegsel manustamisel koos
statiinidega (vt lõik 4.5)..

Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on simvastatiini samaaegne manustamine itrakonasooli,
ketokonasooli, flukonasooli, posakonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviir), erütromütsiini,
klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi
itrakonasooli, ketokonasooli, flukonasooli, posakonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini või
telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravikuuri ajaks katkestada. Lisaks
sellele tuleb olla ettevaatlik ka simvastatiini kombineerimisel teatud vähem tugevate CYP3A4
inhibiitoritega: flukonasooli, tsüklosporiini, verapamiili või diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Samaaegset greipfruudimahla ja simvastatiini kasutamist tuleb vältida.

Patsientidel, kes manustavad samaaegselt tsüklosporiini, danasooli, gemfibrosiili või niatsiini lipiide
alandavas annuses (≥ 1 g ööpäevas), ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 10 mg.
Gemfibrosiili ja simvastatiini samaaegset manustamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist
tulenevad kasud ületavad kombinatsioonravist tingitud riskid. Teiste fibraatide (v.a fenofibraadi),
niatsiini, tsüklosporiini või danasooli ja simvastatiini (10 mg ööpäevas) samaaegsest kasutamisest
tulenevat kasu ja võimalikke riske tuleb hoolikalt võrrelda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Fenofibraadi või niatsiini (≥ 1 g ööpäevas) ja simvastatiini samaaegsel määramisel peab olema
ettevaatlik, kuna mõlemad ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustamisel.

Tuleb vältida simvastatiini >20 mg ööpäevaste annuste ja amiodarooni või verapamiili samaaegset
kasutamist, v.a juhul, kui ravist saadav kasu ületab müopaatia tekkeriski (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida simvastatiini >20 mg annuste ja diltiaseemi või amlodipiini samaaegset kasutamist, va
juhul kui ravist saadav kasu ületab tõenäoliselt suurenenud riski müopaatia tekkeks (vt lõigud 4.2 ja
4.5).

Müopaatia/rabdomüolüüsi harvasid juhte on seostatud samaaegselt manustatud HMG-CoA reduktaasi
inhibiitorite ja niatsiini (nikotiinhappe) lipiide modifitseerivate annustega (≥1 g ööpäevas); mõlemad
neist võivad põhjustada müopaatiat ka monoteraapia korral.

Kui arst kaalub kombineeritud ravi simvastatiini ja niatsiini (nikotiinhappe) lipiide modifitseerivate
annustega (≥1 g ööpäevas) või niatsiini sisaldavate ravimitega, tuleb hoolikalt kaaluda võimalikke
riske ja kasu ning jälgida hoolikalt patsienti mistahes lihasvalu, -helluse või -nõrkuse nähtude ja
sümptomite suhtes, eeskätt esimestel ravikuudel ja pärast ükskõik kumma ravimi annuse
suurendamist.

Käimasoleva kliinilise uuringu tulemuste esialgsel analüüsil tuvastas sõltumatu ohutuse jälgimise
komisjon oodatust suurema müopaatia esinemissageduse hiina päritolu patsientidel, kes võtsid 40 mg
simvastatiini ja 2000 mg/40 mg nikotiinhapet/laropipranti. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust hiina
päritolu patsientide ravimisel simvastatiini (eeskätt 40 mg ja suuremate annuste) ja niatsiini
(nikotiinhappe) lipiide modifitseerivate annustega (≥1 g ööpäevas) või niatsiini sisaldavate
preparaatide kombinatsiooniga. Kuna müopaatia risk on annusest sõltuv, siis ei ole hiina päritolu
patsientidel soovitatav kasutada simvastatiini 80 mg annust koos niatsiini (nikotiinhappe) lipiide
modifitseerivate annustega (≥1 g ööpäevas) või niatsiini sisaldavate preparaatidega. On teadmata, kas
suurenenud risk müopaatia tekkeks esineb ka teistel aasia päritolu patsientidel, kes saavad raviks
simvastatiini koos niatsiini (nikotiinhappe) lipiide modifitseerivate annustega (≥1 g ööpäevas) või
niatsiini sisaldavate preparaatidega.

Kui kombineeritud ravi osutub vajalikuks, tuleb fusidiinhapet ja simvastatiini saavaid patsiente
hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5). Kaaluda võib simvastatiinravi ajutist katkestamist.

Diabeet
Osa tõendeid viitab sellele, et statiinide klass tõstab vere suhkrusisaldust ning mõnedele patsientidel,
kellel on kõrge risk diabeedi tekkeks võib põhjustada hüperglükeemiat, mille puhul on kohane
diabeedi ravi. Siiski, see risk ei kaalu üles vaskulaarse riski vähenemist statiinidega ja seetõttu ei
tohiks olla statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskipatsiente (tühja kõhu vere glükoositase 5,6...6,9
mmol/l, KMI>30kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrgvererõhutõbi) tuleb jälgida nii
kliiniliselt kui biokeemiliselt vastavalt rahvuslikele ravijuhistele.

Toime maksale
Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini kasutanud täiskasvanutel esinenud transaminaaside
aktiivsuse püsivat suurenemist vereseerumis (kuni > 3 korda üle normi ülemise piiri). Simvastatiinravi
katkestamisel või lõpetamisel vähenes nendel patsientidel transaminaaside aktiivsus tavaliselt
aeglaselt, kuni saavutas ravieelsed väärtused.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne ravi algust ning seejärel siis, kui see on kliiniliselt
näidustatud. Patsientidel, kellel suurendatakse annust 80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne selle
annuse määramist, 3 kuud pärast annuse suurendamist 80 mg-ni ning seejärel perioodiliselt (nt kord
poolaastas) esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kelle plasma
transaminaaside aktiivsus tõuseb ravi käigus. Sellisel juhul tuleb testimist otsekohe korrata ning
jätkata testimist varasemast sagedamini. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb kasvavalt (eriti kui
tõus on üle 3 korra üle normi ülemise piiri ning on püsiv), tuleb simvastatiini manustamine lõpetada.

Kui patsient tarvitab suurel hulgal alkoholi, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Nagu teistegi lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on ka simvastatiini kasutamisel esinenud
transaminaaside aktiivsuse mõõdukat (<3 korra üle normi ülemise piiri) suurenemist plasmas. Need
muutused ilmnesid peagi pärast simvastatiinravi alustamist, olid sageli mööduvad, nendega ei
kaasnenud kliinilisi sümptomeid ning ravi lõpetamine ei olnud vajalik.

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Üksikjuhtudel on mõnede statiinide kasutamisel, sh simvastatiini kasutamisel (eriti pikaajalise ravi
korral) kirjeldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse teket (vt lõik 4.8). Selle sümptomiteks võivad olla
hingeldus, mitteproduktiivne köha ja üldise tervisliku seisundi halvenemine (väsimus, kaalulangus ja
palavik). Kui esineb interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtlus, tuleb statiinravi lõpetada.

Kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses 10...17 aastat)
Simvastatiini ohutust ja efektiivsust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel
vanuses 10...17 aastat on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus, kus osalesid teismelised poisid
(puberteedi aste Tanneri skaala järgi II või üle selle) ja tüdrukutel, kellel oli menstruatsioonide
algusest möödunud vähemalt üks aasta. Simvastatiiniga ravitud patsientidel oli kõrvaltoimete profiil
üldjuhul sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nendel patsientidel ei ole uuritud 40 mg
ületavate annuste kasutamist. Selles limiteeritud kontrollitud uuringus ei leitud toimet kasvule ega
seksuaalsele küpsemisele teismelistel poistel või tüdrukutel või menstruaaltsükli pikkusele tüdrukutel.
(vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1.) Teismelisi tüdrukuid peab nõustama sobivate rasestumisvastaste meetodite
kasutamise osas simvastatiinravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Alla 18-aastastel patsientidel ei ole uuritud
ravimi efektiivsust ja ohutust üle 48 nädala kestnud ravi puhul ning pikaajalised toimed kehalisele,
intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Simvastatiini kasutamist ei ole uuritud alla
10-aastastel patsientidel ega puberteedieelses eas lastel või tüdrukutel enne menstruatsioonide algust.

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus,
laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire (malabsorptsioon).

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Farmakodünaamilised
Koostoimed lipiidide taset alandavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana põhjustada müopaatiat
Müopaatia, sh rabdomüolüüsi, tekkerisk on fibraatide ja niatsiini (nikotiinhappe annuse ≥ 1 g
ööpäevas) samaaegsel kasutamisel suurenenud. Lisaks põhjustab farmakokineetiline koostoime
gemfibrosiiliga simvastatiini sisalduse suurenemise plasmas (vt allpool “Farmakokineetilised
koostoimed” ning lõigud 4.2 ja 4.4). Puuduvad andmed, et simvastatiini ja fenofibraadi
koosmanustamisel oleks müopaatia tekkerisk suurem kui mõlema ravimi eraldi manustamisel
esinevate riskide summa. Teiste fibraatide kohta adekvaatsed ohutusseire ja farmakokineetika andmed
puuduvad. Müopaatia/rabdomüolüüsi harvaesinevaid juhte on seostatud simvastatiini manustamisega
koos niatsiini lipiide modifitseerivate annustega (≥1 g ööpäevas) (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed
Allolevas tabelis on esitatud ravimite koostoimest ajendatud määramissoovitused (lisateave on antud
tekstis; vt ka lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4)

Müopaatia/rabdomüolüüsi riskiga seotud ravimid

Toimeaine
Ravimi määramise soovitused
Tugevatoimelised CYP3A4
Simvastatiiniga koos vastunäidustatud
inhibiitorid:
Itrakonasool
Ketokonasool
Flukonasool
Posakonasool
Erütromütsiin

Klaritromütsiin
Telitromütsiin
HIV proteaasi inhibiitorid (nt
nelfinaviir)
Nefasodoon
Gemfibrosiil
Hoiduge, kuid vajadusel ärge ületage
simvastatiin 10 mg ööpäevast annust
Tsüklosporiin
Ärge ületage annust 10 mg simvastatiini
Danasool
ööpäevas
Teised fibraadid (v.a fenofibraat)
Niatsiin (≥ 1 g/ööpäevas)
Amiodaroon
Ärge ületage annust 20 mg simvastatiini
Verapamiil
ööpäevas
Diltiaseem
Ärge ületage annust 40 mg simvastatiini
Amlodipiin
Fusidiinhape
Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kaaluda
tuleb simvastatiini ajutist katkestamist.
Greipfruudimahl
Simvastatiini kasutamisel hoiduge
greipfruudimahlast

Teiste ravimite toime simvastatiinile

CYP3A4 puudutavad koostoimed
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tugevad tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid
suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski, suurendades simvastatiinravi ajal HMG-CoA
reduktaasi inhibeeriva aktiivsuse taset plasmas. Sellisteks inhibiitoriteks on itrakonasool,
ketokonasool, flukonasool, posakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi
inhibiitorid (nt nelfinaviir) ja nefasodoon. Samaaegne intrakonasooli manustamine põhjustas rohkem
kui 10-kordse simvastatiinhappe (aktiivne beeta-hüdroksühappe metaboliit) kontsentratsiooni
suurenemise. Telitromütsiin põhjustas 11-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise.

Seetõttu on koosmanustamine itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite
(nt nelfinaviir), erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud. Kui
ravi itrakonasooli, ketokonasooli, flukonasooli, posakonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini või
telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravi ajaks katkestada. Ettevaatlik tuleb
olla ka simvastatiini kombineerimisel teatud teiste, nõrgemate CYP3A4 inhibiitoritega: flukonasooli,
tsüklosporiini, verapamiili ja diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Flukonasool
Simvastatiini ja flukonasooli samaaegsel manustamisel on harvadel juhtudel teatatud rabdomüolüüsi
tekkest (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin
Samaaegsel tsüklosporiini manustamisel suureneb müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk, eelkõige
simvastatiini suuremate annuste korral (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Seetõttu ei tohiks simvastatiini ööpäevane
annus samaaegselt tsüklosporiini manustavatel patsientidel ületada 10 mg. Kuigi koostoime
mehhanism ei ole täielikult teada, suurendab tsüklosporiin simvastatiinhappe AUCi, eeldatavasti
osaliselt CYP3A4 inhibeerimise kaudu.

Danasool
Danasooli samaaegsel manustamisel koos simvastatiini suuremate annustega suureneb müopaatia ja
rabdomüolüüsi tekkerisk (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Gemfibrosiil
Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUCi 1,9 korda, tõenäoliselt inhibeerides
glükuronidatsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amiodaroon
Amiodarooni samaaegsel manustamisel koos simvastatiini suuremate annustega suureneb müopaatia
ja rabdomüolüüsi tekkerisk (vt lõik 4.4). Ühes käimasolevas kliinilises uuringus esines müopaatia 6%
patsientidest, kes said 80 mg simvastatiini koos amiodarooniga. Seetõttu ei tohi patsientidel, kes
saavad samaaegselt ravi amiodarooniga, ületada simvastatiini ööpäevast annust 20 mg, välja arvatud
juhul kui kliiniline kasu kaalub tõenäoliselt üles suurenenud riski müopaatia ja rabdomüolüüsi
tekkeks.

Kaltsiumikanali blokaatorid

Verapamiil
Verapamiili samaaegsel manustamisel koos 40 mg või 80 mg simvastatiiniga suureneb müopaatia ja
rabdomüolüüsi tekkerisk (vt lõik 4.4). Ühes farmakokineetikauuringus põhjustas samaaegne
verapamiili manustamine 2,3-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti
osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi samaaegset verapamiilravi saavatel patsientidel
olla simvastatiini annus suurem kui 20 mg ööpäevas, v.a juhul, kui ravist saadav kasu ületab
tõenäoliselt müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski.

Diltiaseem
Diltiaseemi ja 80 mg simvastatiini koos manustamisel suureneb risk müopaatia ja rabdomüolüüsi
tekkeks (vt lõik 4.4). Kliiniliste uuringute olemasolevate andmete analüüs näitas, et 80 mg
simvastatiini koos diltiaseemiga saanud patsientidel on müopaatia tekkerisk ligikaudu 1%. Müopaatia
tekkerisk ei suurenenud patsientidel, kes manustasid diltiaseemi samaaegselt 40 mg simvastatiiniga (vt
lõik 4.4). Ühes farmakokineetikauuringus põhjustas samaaegne diltiaseemi manustamine 2,7-kordse
simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise.
Seetõttu ei tohi samaaegset diltiaseemravi saavatel patsientidel olla simvastatiini annus suurem kui 40
mg ööpäevas, v.a juhul, kui ravist saadav kasu ületab tõenäoliselt müopaatia ja rabdomüolüüsi
suurenenud tekkeriski.

Amlodipiin
Amlodipiinravil patsientidel, kes saavad samaaegselt 80 mg simvastatiini, on suurenenud risk
müopaatia tekkeks. 40 mg simvastatiini võtvatel patsientidel ei ole samaaegsel amlodipiini
kasutamisel risk müopaatia tekkeks suurenenud. Farmakokineetilises uuringus põhjustas amlodipiini
samaaegne manustamine ekspositsiooni 1,6-kordse suurenemise simvastatiinhappele. Seetõttu ei tohi
patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi amlodipiiniga, ületada simvastatiini ööpäevast annust 40 mg,
välja arvatud juhul kui kliiniline kasu kaalub tõenäoliselt üles suurenenud riski müopaatia ja
rabdomüolüüsi tekkeks.

Niatsiin (nikotiinhape)
Müopaatia/rabdomüolüüsi juhte on harva seostatud simvastatiini manustamisega samaaegselt niatsiini
(nikotiinhappe) lipiide modifitseerivate annustega (≥1 g ööpäevas). Farmakokineetilises uuringus
põhjustas 20 mg simvastatiini ja 2 g nikotiinhappe toimeainet prolongeeritult vabastava üksikannuse
samaaegne manustamine simvastatiini ja simvastatiinhappe AUC ning simvastatiinhappe C

max
plasmakontsentratsiooni mõõduka suurenemise.

Fusidiinhape
Müopaatia risk võib suureneda fusidiinhappe samaaegsel manustamisel koos statiinidega, sh
simvastatiiniga. Simvastatiini kasutamisel on kirjeldatud üksikuid rabdomüolüüsi juhtusid. Kaaluda
võib simvastatiinravi ajutist katkestamist. Kui kombineeritud ravi osutub vajalikuks, tuleb
fusidiinhapet ja simvastatiini saavaid patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Greipfruudimahl
Greipfruudimahl on tsütokroom P450 3A4 inhibiitor. Greipfruudimahla joomine suurtes kogustes (üle
1 liitri päevas) simvastatiinravi ajal põhjustas 7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni
suurenemise. 240 ml greipfruudimahla joomine hommikul ning simvastatiini manustamine õhtul
põhjustas samuti nimetatud kontsentratsiooni 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleb simvastatiinravi
ajal greipfruudimahla joomisest hoiduda.

Kolhitsiin
Harvadel juhtudel on teatatud müopaatia ja rabdomüoloosi tekkimisest kolhitsiini ja simvastatiini
samaaegsel manustamisel neerupuudulikkusega patsientidele. Sellist kombinatsiooni võtvate
patsientide puhul on soovitav hoolikas kliiniline jälgimine.

Rifampitsiin
Kuna rifampitsiin on tugev P450 3A4 indutseerija, siis patsiendid, kes saavad rifampitsiini pikaajalist
ravi (nt tuberkuloosi raviks), võivad kogeda simvastatiini efektiivsuse kadumist. Farmakokineetilises
uuringus tavaliste vabatahtlikega manustamisel koos rifampitsiiniga simvastatiinhappe
plasmakontsentratsiooni kõvera alune pindala (AUC) vähenes 93%.

Suukaudsed antikoagulandid
Kahes kliinilises uuringus (üks tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga patsientidel)
suurendas simvastatiin annuses 20…40 mg ööpäevas mõõdukalt kumariini rühma antikoagulantide
toimet: protrombiiniaeg (INR) pikenes võrreldes algväärtusega vabatahtlikel 1,7-lt 1,8-ni ning
patsientidel 2,6-lt 3,4-ni. Väga harva on teatatud pikenenud INRst. Kumariini rühma antikoagulante
saavatel patsientidel tuleks enne simvastatiinravi algust ja varajases raviperioodis piisavalt sageli
mõõta protrombiiniaega, et välistada märkimisväärsed protrombiiniaja kõikumised. Pärast stabiilse
protrombiiniaja saavutamist võib protrombiiniaega edaspidi mõõta kumariini rühma antikoagulante
saavale patsiendile soovitatud tavaliste intervallidega. Simvastatiini annuse muutmisel või ravi
katkestamisel tuleb sama protseduuri korrata. Patsientidel, kes antikoagulantravi ei saa, ei ole seoses
simvastatiini kasutamisega esinenud veritsemisprobleeme ega protrombiiniaja muutusi.

Simvastatiini toime teiste ravimite farmakokineetikale
Simvastatiinil puudub tsütokroom P450 3A4 inhibeeriv toime. Seetõttu ei mõjuta simvastatiin
eeldatavalt tsütokroom P450 3A4 kaudu metaboliseeruvate ainete plasmakontsentratsioone.

Rasedus ja imetamine

Rasedus
Simvastatim-ratiopharm on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ohutust rasedatel naistel ei ole kindlaks tehtud. Rasedatel naistel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid
simvastatiiniga läbi viidud. Harva on teatatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite rasedusaegse
kasutamisega seotud kaasasündinud anomaaliate esinemisest. Samas, ligikaudu 200 raseduse andmete
prospektiivsel analüüsil, kus naised kasutasid esimesel trimestril kas simvastatiini või mõnda teist
sarnast HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit, leiti, et kaasasündinud anomaaliate sagedus oli sama, mis
üldpopulatsioonis. Uuritud raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada 2,5- või enamakordne
kaasasündinud anomaaliate esinemissageduse tõus võrreldes üldpopulatsiooniga.

Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et simvastatiini või muud sarnast HMG-CoA reduktaasi
inhibiitorit kasutanud emade järglastel esineb enam kaasasündinud anomaaliaid kui üldpopulatsioonis,
tuleb meeles pidada, et ema ravi simvastatiiniga võib vähendada mevalonaadi taset loote organismis.
Mevalonaat on kolesterooli biosünteesi prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ning
raseduseaegne lipiidide taset langetava ravi katkestamine mõjutab pikaajalises perspektiivis primaarse
hüperkolesteroleemiaga seotud riske vähe. Seetõttu ei tohi Simvastatin-ratiopharm'i kasutada naised,
kes on rasedad, soovivad rasestuda või oletavad, et nad on rasedad. Ravi Simvastatin-ratiopharm'iga
tuleb katkestada kogu raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase .

Imetamine
Ei ole teada, kas simvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Simvastatin-ratiopharm'i
kasutavad emad ei tohi last rinnaga toita, kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ning võimalik on
tõsiste kõrvaltoimete teke (vt lõik 4.3).

Simvastatin-ratiopharm ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Autojuhtimise ja masinate käsitsemise korral tuleb aga arvestada, et ravimi turuletulekujärgselt on
harva teatatud pearingluse tekkest.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed, mida on täheldatud kas kliiniliste uuringute käigus ja/või pärast
müügiloa saamist kliinilise kasutamise käigus. Nende esinemissageduse kategoriseerimisel on
kasutatud andmeid, mis pärinevad ulatuslikest, pikaajalistest, platseebo-kontrollitud kliinilistest
uuringutest, kaasa arvatud HPS ja 4S, milles osales vastavalt 20536 ja 4444 patsienti (vt lõik 5.1). HPS
uuringus registreeriti vaid rasked kõrvaltoimed ja lisaks ka müalgia ning plasma transaminaaside ja
kreatiinkinaasi aktiivsuse tõus. 4S uuringus registreeriti kõik allpool loetletud kõrvaltoimed.
Harvaesinenud kõrvatoimeteks määratleti kõrvaltoimed, mille esinemissagedus simvastatiini rühmas
oli nendes uuringutes madalam kui platseeborühmas või sellega võrreldav ning samasuguseid
kõrvaltoimeid on teatatud ka spontaanselt.

HPS uuring (vt lõik 5.1) hõlmas 20536 patsienti, kes said simvastatiini annuses 40 mg ööpäevas
(n=10269) või kellele manustati platseebot (n=10267). 5 aastat kestnud uuringus oli kõrvaltoimete
profiil simvastatiini kasutamisel annuses 40 mg ööpäevas võrreldav platseeborühma kõrvaltoimete
profiiliga. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi mõlemas grupis sarnaselt (4,8% 40 mg simvastatiini ning
5,1% platseebot saanud patsientidest). Müopaatiat esines vähem kui 0,1%-l 40 mg simvastatiiniga
ravitud patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist (korduvatel analüüsidel > 3 korra üle
normi ülemise piiri) esines 0,21%-l (n=21) 40 mg simvastatiini saanud patsientidel ning 0,09%-l (n=9)
platseebot saanutel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on jaotatud järgmiste sagedusastmete järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥
1/100, <1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, <1/100), harv (≥ 1/10 000, <1/1000), väga harv (<1/10 000),
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: aneemia

Psühhiaatrilised häired
Väga harv: unetus
Teadmata: depressioon

Närvisüsteemi häired
Harv: peavalu, paresteesiad, pearinglus, perifeerne neuropaatia
Väga harv: mäluhäired

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Teadmata: interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.4)

Seedetrakti häired
Harv: kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine,
pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired
Harv: hepatiit/ikterus
Väga harv: maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: lööve, sügelus, alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: müopaatia (sh müosiit), rabdomüolüüs, millega võib kaasneda müoglobinuuriast tingitud äge
neerupuudulikkus (vt lõik 4.4), müalgia, lihaskrambid

Teadmata: tendinopaatia, mis mõnikord tüsistub rebendiga

* Kliinilises uuringus esines müopaatiat sagedamini patsientidel, kes said raviks 80 mg simvastatiini
ööpäevas, võrreldes patsientidega, keda raviti 20 mg-ga ööpäevas (esinemissagedus vastavalt 1,0% ja
0,02%).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Teadmata: seksuaalne düsfunktsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv: asteenia
Harva on teatatud ülitundlikkussündroomi tekkest, mille puhul on esinenud järgmised
nähud/sümptomid: angiödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia, dermatomüosiit,
vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, erütrotsüütide settekiiruse tõus, artriit ja artralgia, nõgestõbi,
valgustundlikkus, palavik, nahaõhetus, düspnoe ja halb enesetunne.

Uuringud
Harv:
seerumi
transaminaaside
(alaniinaminotransferaas,
aspartaataminotransferaas
ja
gammaglutamüültranspeptidaas) aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4 Toime maksale), alkaalse
fosfataasi aktiivsuse ja seerumi kreatiinkinaasi taseme tõus (vt lõik 4.4).

Mõnede statiinide kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
- unehäired, sh unetus ja hirmuunenäod
- mäluhäired
- seksuaalfunktsiooni häired
- depressioon
- erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhäigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4)
- suhkurtõbi. Sagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥ 5,6
mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus,
anamneesis kõrge vererõhk).

Lapsed ja noorukid (vanuses 10...17 aastat)
48-nädalases uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja
noorukid (poistel puberteedi aste Tanneri skaala järgi II või üle selle; tüdrukutel vähemalt üks aasta
pärast menstruatsioonide algust) vanuses 10...17 aastat (n = 175), olid simvastatiinravi saanud grupis
ohutus- ja taluvusnäitajad üldiselt sarnased platseebot saanud grupis täheldatuga. Pikaajalised toimed
kehalisele, intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Käesoleval ajal puuduvad
piisavad andmed üle ühe aasta kestnud ravi kohta. (Vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest. Maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g.
Kõik patsiendid paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Rakendada
tuleks sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Farmakoterapeutiline grupp: HMG CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA01.

Suukaudsel manustamisel hüdrolüüsub simvastatiin (mis on algselt mittetoimivas laktoonvormis)
maksas vastavaks aktiivseks beeta-hüdroksühappeks, millel on tugev HMG CoA reduktaasi (3-hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm A reduktaasi) inhibeeriv toime. HMG CoA reduktaas on
ensüüm, mis katalüüsib HMG CoA konversiooni mevalonaadiks. See on kolesterooli biosünteesi
varane staadium, mis on ühtlasi ka sünteesikiirust limiteerivaks etapiks.

On näidatud, et simvastatiin alandab LDL-kolesterooli normaalseid ja kõrgenenud väärtusi. LDL tekib
väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ning kataboliseerub peamiselt kõrge afiinsusega LDL-
retseptorite kaudu. Simvastatiini LDL-taset alandav toime võib olla tingitud nii VLDL-kolesterooli
kontsentratsiooni vähendamisest kui ka LDL-retseptori induktsioonist, mille tulemusena LDL-
kolesterooli toodetakse vähem ning lagundatakse rohkem. Simvastatiinravi ajal alaneb oluliselt ka
apolipoproteiin B tase. Lisaks suurendab simvastatiin mõõdukalt HDL-kolesterooli taset ja vähendab
triglütseriidide taset vereplasmas. Nende muutuste tulemusena vähenevad üldkolesterooli/HDL-
kolesterooli ja LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhted.

Südame isheemiatõve kõrge risk või olemasolev südame isheemiatõbi
HPS (Heart Protection Study) uuringus hinnati simvastatiinravi efektiivsust 20536-l
hüperlipideemiaga või hüperlipideemiata ning südame isheemiatõvega, mõne teise oklusiivse arterite
haigusega või suhkurtõvega 40…80-aastasel patsiendil. Selles uuringus sai keskmiselt viie aasta
jooksul 10269 patsienti 40 mg simvastatiini ööpäevas ning 10267 patsienti sai platseebot. Uuringu
alustamisel oli 6793 (33%) patsiendil LDL-kolesterooli tase alla 116 mg/dl; 5063 (25%) patsiendi
näitaja oli vahemikus 116…135 mg/dl ja 8680 (42%) patsiendi näitaja üle 135 mg/dl.

Ravi simvastatiiniga annuses 40 mg ööpäevas vähendas võrreldes platseeboga oluliselt üldsuremuse
riski (1328 (12,9%) simvastatiinirühmas vs 1507 (14,7%) platseeborühmas; p=0,0003), sest 18% võrra
vähenes koronaarsündmustest tingitud suremusmäär (587 (5,7%) vs 707 (6,9%); p=0,0005; absoluutne
riski vähenemine 1,2%). Mitte-vaskulaarsete surmajuhtude vähenemine ei olnud statistiliselt oluline.
Simvastatiin vähendas 27% (p<0,0001) võrra ka põhilisi südame-veresoonkonna tüsistusi (uuringu
ühendatud
hindamiskriteerium
seisnes
müokardiinfarktidest
ja
koronaartõvest
tingitud
suremusmääras). Simvastatiin vähendas pärgarterite revaskularisatsiooni protseduuride (sh
aortkoronaarne šunteerimine ja perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) ning perifeersete
veresoonte ja teiste mittekoronaarsete veresoonte revaskularisatsiooni protseduuride vajadust vastavalt
30% (p<0,0001) ja 16% (p=0,006) võrra. Simvastatiin vähendas insuldiriski 25% (p<0,0001) võrra,
mis tähendab isheemiliste insuldijuhtude vähenemist 30% (p<0,0001) võrra. Lisaks vähendas
simvastatiin diabeediga patsientide alagrupis suurte veresoonte tüsistuste, sh perifeersete
revaskularisatsiooni protseduuride (kirurgia või angioplastika), alajäseme amputatsiooni ja
säärehaavandite riski 21% (p=0,0293) võrra. Haigusjuhtude määra proportsionaalne vähenemine oli
kõigis uuritud patsientide alagruppides sarnane, sh koronaarhaiguseta patsientidel, kuid kellel esines
tserebrovaskulaarne haigus või perifeersete arterite haigus, nii meestel kui naistel, patsientidel, kes
olid uuringusse kaasamisel nooremad või vanemad kui 70 aastat, hüpertensiooniga või ilma
hüpertensioonita patsientidel ja ka nendel, kellel LDL-kolesterooli tase oli uuringusse kaasamisel alla
3,0 mmol/l.

Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringus (Scandinavian Simvastatin Survival Study,4S) hinnati
simvastatiini ravi toimet üldsuremusele 4444 südame isheemiatõvega patsiendil, kellel üldkolesterooli
algväärtus oli 212…309 mg/dl (5,5…8,0 mmol/l). Selles multitsentrilises randomiseeritud
topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus said stenokardiaga või varasema müokardiinfarktiga
(MI) patsiendid dieetravi, standardset hooldust ning keskmiselt 5,4 aasta jooksul kas 20…40 mg
simvastatiini ööpäevas (n=2221) või platseebot (n=2223). Simvastatiin vähendas suremuse riski 30%
(absoluutne riski vähenemine 3,3%). Südameisheemiatõve suremuse risk vähenes 42% võrra
(absoluutne riski vähenemine 3,5%). Simvastatiin vähendas ka raskete koronaarsündmuste (surm
südame isheemiatõve tagajärjel ning lisaks haigla poolt kinnitatud ja sümptomiteta mitteletaalne
müokardiinfarkt) tekkeriski 34%. Lisaks vähendas simvastatiin märkimisväärselt letaalseid ja
mitteletaalseid ajuveresoonte haigusjuhtude (insult ja transitoorsed isheemilised atakid) tekkeriski
28% võrra. Uuringurühmade mitte-kardiovaskulaarse suremuse osas statistiliselt olulisi erinevusi ei
esinenud.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia
Uuringutes, kus võrreldi simvastatiini 10, 20, 40 ja 80 mg ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust
hüperkolesteroleemiaga patsientidel, vähenes keskmine LDL-kolesterooli tase vastavalt 30, 38, 41 ja
47%. Kliinilistes uuringutes segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidega vähenes 40 mg ja 80 mg
simvastatiini manustamisel keskmine triglütseriidide tase vastavalt 28 ja 33% (platseebogrupis 2%)
ning suurenes keskmine HDL-kolesterooli tase vastavalt 13 ja 16% (platseebogrupis 3%).

Kliinilised uuringud lastel ja noorukitel (vanuses 10...17 aastat)
Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus randomiseeriti 175 heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga (heFH) patsienti (99 poissi puberteedi astmega II või üle selle Tanneri skaala
järgi ning 76 tüdrukut, kellel oli menstruatsioonide algusest möödunud vähemalt üks aasta) vanuses
10...17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama 24 nädala jooksul simvastatiini või platseebot
(põhiuuring). Uuringuga liitumise tingimuseks oli LDL-kolesterooli algväärtus 160...400 mg/dl ning
vähemalt ühel vanemal LDL-kolesterooli tase >189 mg/dl. Simvastatiini annus (üks kord ööpäevas
õhtul) oli 10 mg esimese 8 nädala jooksul, 20 mg järgmise 8 nädala jooksul ning seejärel 40 mg.
24-nädalases jätku-uuringus valiti ravi jätkama 144 patsienti, kes said 40 mg simvastatiini või
platseebot.

Simvastatiini toimel vähenes oluliselt LDL-kolesterooli, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldus
plasmas. Jätku-uuringu tulemused 48 nädala möödudes olid võrreldavad põhiuuringus saadud
tulemustega. Pärast 24 ravinädalat oli keskmine saavutatud LDL-kolesterooli väärtus 124,9 mg/dl
(vahemik: 64,0...289,0 mg/dl) simvastatiin 40 mg grupis ja 207,8 mg/dl (vahemik: 128,0...334,0
mg/dl) platseebogrupis.

Pärast 24 nädalat kestnud simvastatiinravi (annust suurendati 10 mg-st 20 mg ja kuni 40 mg-ni päevas
8-nädalaste intervallide järel) oli simvastatiini toimel keskmine LDL-kolesterooli sisaldus vähenenud
36,8% (platseebo: 1,1% tõus algväärtusest), apolipoproteiin B sisaldus 32,4% (platseebo: 0,5%) ja
keskmine triglütseriidide sisaldus 7,9% (platseebo: 3,2%) ning keskmine HDL-kolesterooli sisaldus
suurenenud 8,3% (platseebo: 3,6%). Simvastatiini pikaajaline kasulik toime kardiovaskulaarsüsteemile
heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel on teadmata.
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ei ole 40 mg ületavate ööpäevaste annuste
ohutust ja efektiivsust uuritud. Lapseeas kasutatud simvastatiinravi pikaajaline efektiivsus
haigestumuse ja suremuse vähendamisel täiskasvanueas ei ole kindlaks tehtud.

Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis in vivo hüdrolüüsub kiiresti vastavaks beeta-hüdroksühappeks,
mis on tugev HMG CoA reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs toimub peamiselt maksas; inimese
vereplasmas toimub hüdrolüüs väga aeglaselt.

Farmakokineetilisi omadusi on hinnatud täiskasvanutel. Puuduvad lastelt ja noorukitelt saadud
farmakokineetilised andmed.

Imendumine
Inimese seedetraktist imendub simvastatiin hästi ning allub maksas ulatuslikule esmase passaaži
metabolismile. Metaboliseerumise ulatus maksas sõltub verevoolust maksas. Maks on ravimi aktiivse
vormi esmaseks toimimiskohaks. Simvastatiini suukaudsel manustamisel on beeta-hüdroksühappe
kogus süsteemses vereringes vähem kui 5% manustatud annusest. Ravimi aktiivsete inhibiitorite
maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub ligikaudu 1...2 tunni pärast simvastatiini
manustamist. Toit ei mõjuta ravimi imendumist.

Simvastatiini üksik- ja korduvate annuste farmakokineetikast nähtub, et ravim ei kumuleeru
organismis ka pärast mitmekordset annustamist.

Jaotumine
Simvastatiin ja tema aktiivne metaboliit seonduvad vereplasma valkudega rohkem kui 95% ulatuses.

Eritumine
Simvastatiin transporditakse aktiivselt hepatotsüütidesse transporteri OATP1B1 abil. Simvastatiin on
CYP 3A4 substraat (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Peamisteks vereplasmas leiduvateks simvastatiini
metaboliitideks on beeta-hüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti. Radioaktiivselt märgistatud
simvastatiini suukaudsel manustamisel inimesele eritus 96 tunni jooksul 13% radioaktiivsest ravimist
uriiniga ning 60% väljaheitega. Väljaheitega eritunud ravimi kogus vastab nii imendunud ning sapiga
eritunud kui ka imendumata ravimi hulgale. Beeta-hüdroksühappe intravenoossel süstimisel oli selle
poolväärtusaeg keskmiselt 1,9 tundi. Inhibiitoritena eritus intravenoosselt manustatud annusest
keskmiselt ainult 0,3%.

SLCO1B1 geeni c.521T>C alleeli kandjatel on madalam OATP1B1 aktiivsus. Peamise aktiivse
metaboliidi simvastatiinhappe keskmine ekspositsioon (AUC) C alleeli heterosügootsetel kandjatel
(CT) on 120% ja homosügootsetel kandjatel (CC) 221% võrreldes patsientidega, kellel on kõige
levinum genotüüp (TT). Euroopa populatsiooni hulgas on C alleeli esinemissagedus 18%. SLCO1B1
polümorfismiga patsientidel on simvastatiini suurenenud ekspositsiooni risk, mis võib põhjustada
suurenenud riski rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik 4.4).

Farmakodünaamika, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse konventsionaalsed
uuringud loomadel ei näidanud täiendavaid riske patsientidele peale farmakoloogilise mehhanismi
poolt põhjustatud toime. Maksimaalselt talutavate annuste manustamisel rottidele ja küülikutele ei
põhjustanud simvastatiin loote väärarendeid ega mõjutanud viljakust, reproduktiivfunktsiooni ega
vastsündinu arengut.

Laktoosmonohüdraat, eelželatiniseeritud maisitärklis, mikrokristalliline tselluloos, sidrunhappe
monohüdraat, askorbiinhape, butüülhüdroksüanisool (E320), magneesiumstearaat.

Kate:
Opadry 33G24690 roosa (Simvastatin-ratiopharm 10 mg)
Hüpromelloos
Laktoosmonohüdraat
Titaandioksiid (E171)
Makrogool PEG 3350
Triatsetiin
Punane raudoksiid (E172)
Kollane raudoksiid (E172)

Opadry 33627286 helepruun (Simvastatin-ratiopharm 20 mg)
Hüpromelloos
Laktoosmonohüdraat
Titaandioksiid (E171)
Makrogool PEG 3350
Triatsetiin
Punane raudoksiid (E172)
Kollane raudoksiid (E172

Opadry 33624687 roosa (Simvastatin-ratiopharm 40 mg)
Hüpromelloos
Laktoosmonohüdraat
Titaandioksiid (E171)
Makrogool PEG 3350
Triatsetiin
Punane raudoksiid (E172)

Ei ole kohaldatav.

2 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Tabletid on pakendatud PVC/PE/PVDC-alumiinium blisterpakenditesse, milles on 30 või 50 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.