NOVOFEM

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel,
kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 6 kuud.

Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktika naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks,
kuid kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud
osteoporoosi profülaktika (vt ka lõik 4.4.)

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Novofem on pidevalt kasutatav tsüklilise hormoonasendusravi suukaudne preparaat. Östrogeeni
manustatakse pidevalt. Progestageeni lisatakse 12 päevaks iga 28-päevase tsükli jooksul.

Iga päev võetakse üks tablett kindlas järjekorras: östrogeenravi (punane tablett) 16 päeva jooksul,
seejärel östrogeen-/progestageenravi (valge tablett) 12 päeva jooksul.


Pärast viimase valge tableti manustamist jätkatakse ravi järgmisel päeval uuest pakendist esimese
punase tableti manustamisega. Uue ravitsükli alguses tekib tavaliselt menstruatsioonitaoline
vereeritus.

Naistel, kes ei kasuta hormoonasendusravi või kes on enne Novofem’i kasutuselevõtmist saanud
pidevat hormoonasendusravi, võib Novofem-ravi alustada suvalisel päeval. Naistel, kes on enne
Novofem’i kasutusele võtmist saanud mõnda teist tsüklilist kombineeritud hormoonasendusravi, tuleb
ravi alustada eelmise ravi lõppemisele järgneval päeval.

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleb kasutada väikseimat efektiivset
annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Üleminek suuremas annuses hormoone sisaldavale kombineeritud preparaadile võib olla näidustatud
juhul, kui pärast 3 kuu möödumist ei ole saavutatud sümptomite taandumist.

Kui patsient unustab ühe tableti võtmata, tuleb see tablett võtta niipea kui võimalik järgneva 12 tunni
jooksul. Kui on möödunud rohkem kui 12 tundi, tuleb see tablett minema visata. Annuse manustamata
jätmisel suureneb ebaregulaarse vereerituse ja määrimise tõenäosus.

- Rinnanäärmevähk, selle esinemine anamneesis või selle kahtlus.
- Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad, nende esinemine anamneesis või nende kahtlus (nt
endomeetriumivähk).
- Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.
- Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
- Varem esinenud või esinev venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuarteri
trombemboolia).
- Teadaolevad trombofiilsed häired (nt valk C, valk S või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).
- Aktiivne või varem esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
- Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole
normaliseerunud.
- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
- Porfüüria.

Menopausijärgsete sümptomite puhul tuleb hormoonasendusravi alustada vaid juhul, kui sümptomitel
on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda ravist
saadava kasu ja võimalike ohtude vahekorda ning jätkata hormoonasendusravi vaid senikaua, kuni
kasu ületab ohud.

Andmed menopausieelsete naiste HAR-raviga seotud riskide kohta on piiratud. Kuna absoluutne riski
tase noorematel naistel on madal, siis nende ravist saadava kasu ja riski suhe võib siiski olla parem kui
vanematel naistel.

Arstlik läbivaatus ja jälgimine
Enne hormoonasendusravi alustamist või muutmist tuleb võtta nii patsiendi kui ka tema perekonna
põhjalik anamnees. Arstlik läbivaatus (k.a vaagnaelundid ja rinnad) peab lähtuma anamneesist ja
vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus tuleb patsienti regulaarselt
kontrollida sõltuvalt individuaalsest vajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma
rindades nad peaksid arstile või õele teatama (vt allpool lõiku „Rinnanäärmevähk“). Asjakohased
uuringud ja protseduurid, nt mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides
ja vastavalt patsiendi kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid

Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema
hormoonravi ajal ägenenud mõni järgnevalt nimetatud haigustest. Tuleb arvestada, et eelkõige need
haigused võivad Novofem-ravi ajal korduda või ägeneda:

- leiomüoom (emaka silelihaskasvaja) või endometrioos;
- trombemboolsete haiguste riskifaktorite olemasolu (vt allpool);
- östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid, näiteks rinnanäärmevähi esinemine lähisugulastel;
- hüpertensioon;
- maksahaigused (nt maksaadenoom);
- diabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma;
- sapikivitõbi;
- migreen või (tugev) peavalu;
- süsteemne erütematoosne luupus;
- endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool);
- epilepsia;
- astma;
- otoskleroos.

Ravi kohest lõpetamist nõudvad seisundid
Ravi tuleb viivitamatult lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:
- ikterus või maksafunktsiooni häired;
- märkimisväärne vererõhu tõus;
- migreenitaolise peavalu esmakordne teke;
- rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom
Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurenenud juhul, kui
pika aja jooksul manustatakse üksnes östrogeene. Endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine ainult
östrogeeni kasutajate seas on vahemikus 2…12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega, see sõltub
ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib see risk püsida
vähemalt 10 aastat.

Emakaga naiste puhul vähendab ainult östrogeeni sisaldava HAR’iga seotud ülemäärast riski
progestageeni tsükliline lisamine raviskeemi vähemalt 12 päeval ühe kuu/28 päevase tsükli jooksul või
pideva kombineeritud östrogeen-progestageenravi kasutamine.

Esimestel ravikuudel võib esineda ebaregulaarset ja määrivat vereeritust. Kui vereeritus või määrimine
jätkub pärast esimesi kuid kestnud ravi, tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi
katkestamist, tuleb kindlaks teha selle põhjus. Pahaloomulise protsessi välistamiseks võib vajalikuks
osutuda endomeetriumi biopsia.

Rinnanäärmevähk
Üldise tõendusmaterjali alusel võib arvata, et naistel, kes on saanud kombineeritud östrogeen-
progestageen ravi ja võimalik ka, et ainult östrogeeni sisaldavat HAR’i, on rinnanäärmevähi
suurenenud risk sõltuvuses HAR’i kasutamise kestusest.

Randomiseeritud, platseeboga kontrollitud Women’s Health Initiative uuring (WHI) ja
epidemioloogilised uuringud, on kinnitanud rinnanäärmevähi riski suurenemist naistel, kes saavad
hormoonasendusraviks ligikaudu 3 aasta jooksul östrogeeni-progestageeni kombinatsioone (vt lõik
4.8).

Lisarisk ilmneb pärast mõnd aastat kestnud ravi, kuid väheneb mõne (kõige rohkem 5) aasta jooksul
pärast HAR’i lõpetamist.

Hormoonasendusravi (eriti östrogeeni-progestageeni kombinatsioonid) suurendab mammogrammil
kudede tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.


Munasarjavähk
Munasarjavähki esineb märksa harvem kui rinnanäärmevähki. Ainult östrogeeni sisaldavate HAR
preparaatide pikaajalist (vähemalt 5...10 aastat) kasutamist on seostatud munasarjavähi tekkeriski
vähese tõusuga (vt lõik 4.8). Mõnede uuringute, sh WHI-uuring, põhjal võib eeldada, et pikaajalisel
kombineeritud HAR’i kasutamisel võib risk olla sarnane või veidi väiksem (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia
Hormoonasendusravi on seotud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboosi või
kopsuarteri trombemboolia riski 1,3…3 kordse suurenemisega. VTE tekib suurema tõenäosusega
esimesel raviaastal kui hiljem (vt lõik 4.8).

VTE risk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ja HAR võib seda riski
suurendada. Seetõttu on HAR sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

VTE üldteada riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, kõrgem iga, suur operatsioon, pikaajaline
liikumatus, rasvumine (kehamassiindeks > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne
erütematoosne luupus ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes ühene
seisukoht puudub.

Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida
operatsioonijärgset VTE-d. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust, tuleks
hormoonasendusravi 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi ei tohi alustada enne,
kui liikuvus on täielikult taastunud.

Naistele, kellel anamneesis ei ole VTE-d esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud
noores eas venoosne trombemboolia, võib pakkuda sõeluuringut pärast hoolikat nõustamist seoses
selle piirangutega (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus).

Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust venoossest tromboembooliast eraldi või defekt on
raskekujuline (nt antitrombiini, valk S või valk C puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR
vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavatel naistel tuleb hoolikalt kaaluda HAR’i kasu-riski suhet.

Kui VTE tekib ravi käigus, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad olema teadlikud
trombemboolia võimalikest sümptomitest (jala valulik turse, äkki tekkiv valu rinnus, hingeldus) ja
nende ilmnemisel kohe arsti poole pöörduma.

Südame isheemiatõbi
Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-progestageeni või ainult östogeeni
sisaldava HAR’i kasutamise kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel esineb või ei esine
südame isheemiatõbe.

Östrogeen-progestageen kombinatsiooni HAR’i kasutamisel on südame isheemiatõve suhteline risk
veidi suurenenud. Kuna südame isheemiatõve absoluutse riski lähteväärtus sõltub selgelt east, on
südame isheemiatõve juhtude arv tervetel menopausile lähenevatel naistel östrogeen-progestageen
kombinatsiooni kasutamisel väga väike, kuid tõuseb vanuse suurenedes.

Isheemiline ajuinsult
Östrogeen-progestageeni kombinatsioon ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise insuldi
riski 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu sõltuvalt east ega menopausi kestusest. Kuna
aga insuldi tekkerisk sõltub east, siis HAR’i kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks vanuse
tõustes suureneb (vt lõik 4.8).

Hüpotüreoidism
Patsientidel, kes vajavad türoidhormooni asendusravi tuleb HAR’i kasutamisel regulaarselt kontrollida
türoidhormooni funktsiooni, et nende türoidhormooni tasemed püsiks lubatud piirides.


Angioödeem
Östrogeenid võivad esile kutsuda või halvendada angioödeemi sümptomeid, eriti päritud
angioödeemiga naistel.

Muud seisundid
Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või
neerufunktsiooni häiretega patsiente.

Varasema hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeeni sisaldava või kombineeritud
hormoonasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis
patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidide tõusu, mis põhjustas
pankreatiidi teket.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) hulka, mis viib kilpnäärmehormoonide
(mõõdetud valgule seotud joodina, PBI), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või
radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse suurenemiseni vereringes.
T3 resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T4 ja T3 kontsentratsioonid ei muutu.
Seerumis võib suureneda ka teiste siduvate valkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (CBG) ja
suguhormoone siduva globuliini (SHBG) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja
suguhormoonide sisalduse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide
kontsentratsioonid ei muutu. Suureneda võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini
substraat, alfa-1-antitrüpsiin ja tseruloplasmiin) sisaldus.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse riski
suurenemise kohta naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeene sisaldava HAR’i
kasutamist pärast 65. eluaastat.

Novofem tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse
häiretega, laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi imendumise häiretega patsiendid ei tohi
seda ravimit kasutada.

Östrogeenide ja progestageenide metabolismi võivad kiirendada ravimite ainevahetuses osalevate
ensüümide (täpsemalt tsütokroom P450 ensüümide) aktiivsust indutseerivad ravimid, nt
antikonvulsandid (fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid
(rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).

Ritonaviiri, telapreviir ja nelfinaviiri (kuigi tuntud kui tugevad inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel
steroidhormoonidega ilmnevad hoopis indutseerivad omadused. Liht-naistepunaürti (Hypericum
perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide manustamine võib indutseerida östrogeenide ja
progestageenide metabolismi.

Kliiniliselt võib östrogeenide ja progestageenide aktiveerunud metabolism põhjustada toime
vähenemist ja menstruatsioonitsükli muutusi.

Östrogeenid võivad mõjutada mõnede laboratoorsete analüüside tulemusi, nagu näiteks glükoosi
tolerants- või türoidfunktsiooni testid.

Ravimid, mis pärsivad maksa mikrosomaalsete ensüümide aktiivsust, nt ketokonasool, võivad tõsta
vereseerumis tsirkuleerivate Novofem’i toimeainete taset.

Tsüklosporiiniga koosmanustamine võib tsüklosporiini maksas toimuva metabolismi aeglustumise
tõttu põhjustada tsüklosporiini, kreatiniini ja transaminaasi taseme tõusu veres.

Rasedus
Novofem on raseduse ajal vastunäidustatud.

Kui rasestumine toimub Novofem-ravi ajal, tuleb ravi kohe katkestada.

Piiratud arvu raseduste jälgimisel kogutud kliiniliste andmete põhjal on lootel täheldatud
noretisterooni kõrvaltoimete teket. Suukaudseks kontratseptsiooniks ja hormoonasendusraviks
kasutatavatest tavalistest annustest suuremate puhul täheldati naissoost loodete maskulinisatsiooni.

Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni näidanud teratogeenset või fetotoksilist
toimet, kui östrogeenide ja progestageenide kombinatsioone manustati teadmatu raseduse ajal.

Imetamine
Novofem ei ole näidustatud rinnaga toitmise perioodil.

Novofem ei oma toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

Kliiniline kogemus
Novofem'iga sarnase hormoonasendusravi preparaadi kasutamisel kliinilistes uuringutes olid kõige
sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks rindade valulikkus ja peavalu (teatatud > 10% patsientidest).

Järgnevalt loetletud kõrvaltoimed võivad ilmneda ravi ajal östrogeeni ja progestageeniga.

Esinemissagedused põhinevad Novofem'iga sarnase HAR-preparaadiga tehtud kliiniliste uuringute ja
Novofem'i turuletulekujärgse uuringu tulemustel.

Organsüsteemi klass
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
≥ 1/10
≥ 1/100; < 1/10
≥ 1/1000;
≥ 1/10 000;
< 1/100
< 1/1000
Infektsioonid ja

Vaginaalkandidiaas

infestatsioonid
Immuunsüsteemi häired



Allergiline
reaktsioon
Psühhiaatrilised häired



Närvilisus
Närvisüsteemi häired
Peavalu
Pearinglus
Migreen
Vertiigo

Unetus
Libiido


muutused

(muul viisil

täpsustamata)

Depressioon


Vaskulaarsed häired

Vererõhu tõus
Perifeerne

Hüpertensiooni
emboolia ja
süvenemine
tromboos
Seedetrakti häired

Düspepsia
Oksendamine
Kõhulahtisus

Kõhuvalu

Meteorism

Kõhupuhitus



Iiveldus


Maksa ja sapiteede häired


Sapipõiepõletik


Sapikivitõbi

Naha ja nahaaluskoe

Lööve
Alopeetsia
Akne
kahjustused

Sügelus



Lihas-skeleti ja sidekoe


Lihaskrambid

kahjustused
Reproduktiivse süsteemi ja
Rindade
Tupekaudne

Müoomisõlmede
rinnanäärme häired
valulikkus
verejooks
teke

Müoomisõlmede


suurenemine
Üldised häired ja

Tursed


manustamiskoha
reaktsioonid
Uuringud

Kehakaalu tõus



Turuletulekujärgne kogemus
Lisaks ülalloetletud ravimi kõrvaltoimetele on järgnevalt toodud spontaanselt teatatud kõrvaltoimed,
mille seos Novofem-raviga on üldhinnangu põhjal tõenäoline. Olemasolevate andmete põhjal ei ole
võimalik hinnata nende kõrvaltoimete esinemissagedust.

- Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): endomeetriumivähk.
- Immuunsüsteemi häired: üldised ülitundlikkusreaktsioonid (nt anafülaktiline reaktsioon/šokk).
- Psühhiaatrilised häired: ärevus.
- Närvisüsteemi häired: ajuinsult.
- Silma kahjustused: nägemishäired.
- Südame häired: müokardi infarkt.
- Vaskulaarsed häired: hüpertensiooni süvenemine.
- Maksa ja sapiteede häired: sapikivitõve ägenemine, sapikivide taasteke.
- Naha ja nahaaluskoe kahjustused: seborröa, angioneurootiline ödeem, hirsutism.
- Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: endomeetriumi hüperplaasia, vulvovaginaalne
pruuritus.
- Uuringud: kehakaalu langus.

Teiste östrogeeni-progestageeni preparaatidega seoses on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid:
- Naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasm, multiformne erüteem, nodoosne erüteem,
hemorraagiline lööve, vaskulaarne purpur.
- Arvatav dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4).
- Kuivsilmsus.
- Muutused pisarakile koostises.

Rinnanäärmevähi risk
Enam kui 5 aastat östrogeen-progestageen kombineeritud ravi saanud naistel on täheldatud
rinnanäärmevähi riski kuni 2-kordset suurenemist.
Ainult östrogeenravi kasutajatel on igasugune risk oluliselt madalam, kui östrogeen-progestageen
kombinatsiooni kasutajatel.
Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).
Suurima randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu (WHI Study) ja suurima epidemioloogilise
uuringu (MWS) tulemused on esitatud allpool.

Million Women uuring - eeldatav rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ** Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
HAR’i mittekasutaja
kohta 5 aasta jooksul (95% CI)
kohta 5 aasta jooksul
Ainult östrogeeni sisaldav HAR
50...65
9...12
1,2
1...2 (0...3)

Östrogeen-progestageeni kombinatsioon
50...65
9...12
1,7
6 (5...7)
* Lähteväärtuse esinemissagedus arenenud riikides
** Üldine riskisuhe. Riskisuhe ei ole püsiväärtus, vaid suureneb kasutamise kestusega.
Märkus: Kuna rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, muutub rinnanäärmevähi lisajuhtude arv
samuti proportsionaalselt.

US WHI uuringud - rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja
Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
mittekasutaja kohta
95% CI
kohta 5 aasta jooksul (95% CI)
5 aasta jooksul
CEE ainult östrogeen
50...79
21
0,8 (0,7...1,0) -4 (-6...0)*
CEE+MPA östrogeen-progestageen**
50...79
17
1,2 (1,0...1,5) 4 (0...9)
* WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi risk ei suurenenud.
** Ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HAR’i
kasutanud. Pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel.

Endomeetriumivähi risk
Endomeetriumivähi risk on ligikaudu 5-l HAR’i mittekasutaval emakaga naisel 1000-st.
Emakaga naistel ei ole soovitav kasutada ainult östrogeeni sisaldavat HAR’i, kuna see suurendab
endomeetriumivähi riski (vt lõik 4.4).
Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja östrogeeni annusest, varieerub
epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi riski suurenemine vahemikus 5 kuni 55 lisajuhtu
iga 1000 naise kohta vanuses 50…65.
Progestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päeval tsükli jooksul võib
ennetada riski suurenemist. Million Women Study uuringus ei esinenud kombineeritud HAR’i
(järjestikuline või pidev) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi riski suurenemist (RR 1,0
(0,8...1,2)).

Munasarjavähi risk
Pikaaegset ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni HAR kasutamist on
seostatud munasarjavähi riski vähese suurenemisega. 5 aastat kestnud Million Women Study uuringus
esines HAR’i kasutamisel 1 lisajuht 2500 kasutaja kohta.

Venoosse trombemboolia risk
HAR’i seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh
süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HAR’i
kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.


WHI uuringud - VTE lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise kohta platseebo
95% CI
kohta 5 aasta jooksul (95% CI)
rühmas 5 aasta jooksul
Suukaudne ainult östrogeen*
50...59
1,2 (0,6...2,4) 1 (-3...10)
Suukaudne kombineeritud östrogeen-progestageen
50...59
2,3 (1,2...4,3) 5 (1...13)
* Uuring emakata naistel

Südame isheemiatõve risk
Südame isheemiatõve risk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen-progestageen
HAR’i kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk
Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-progestageenravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi
suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. HAR’i kasutamise ajal hemorraagilise insuldi risk ei ole
suurenenud.
Suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutamise ajast, kuid riski lähteväärtus on selgelt vanusest sõltuv.
HAR’i kasutavatel naistel suureneb üldine insuldi risk vanuse suurenedes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud - isheemilise insuldi* lisarisk 5 aastase kasutamise jooksul

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise kohta platseebo
95% CI
kohta 5 aasta jooksul (95% CI)
rühmas 5 aasta jooksul
50...59
1,3 (1,1...1,6) 3 (1...5)
* Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Suukaudsete östrogeenide üleannustamise tunnusteks on rindade tundlikkus, iiveldus, oksendamine
ja/või metrorraagia. Progestageeni üleannustamine võib põhjustada depressiivset meeleolu, kurnatust,
aknet ja hirsutismi. Ravi on sümptomaatiline.

Farmakoterapeutiline rühm: gestageenide ja östrogeenide muutuvad kombinatsioonid. ATC kood:
G03FB05.


Östradiool: toimeaine sünteetiline 17β-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese
endogeense östradiooliga. Östradiool kompenseerib östrogeenide sekretsiooni menopausijärgset
vähenemist ja leevendab sellest tingitud sümptomeid.

Östrogeen hoiab ära menopausi- või ovariektoomiajärgse luumassi vähenemise.

Noretisteroonatsetaat: sünteetiline progestageen. Kuna östrogeenid soodustavad emakalimaskesta
kasvu, suureneb üksnes östrogeenide kasutamisel risk endomeetriumi hüperplaasia ja -vähi tekkeks.
Progestageeni lisamine raviskeemi vähendab östrogeenist tingitud riski endomeetriumi hüperplaasia
tekkeks naistel, kellel ei ole emakat eemaldatud.

Menopausijärgsete sümptomite taandumine saavutatakse esimestel ravinädalatel.

Turuletulekujärgses uuringus tekkis keskmiselt 3...4 päeva kestev regulaarne vereeritus 91% naistest,
kes kasutasid Novofem’i 6 kuu jooksul. Vereeritus tekkis tavaliselt paar päeva pärast
progestageenifaasi viimase tableti manustamist.

Menopausijärgset östrogeenipuudust seostatakse luukoe ainevahetuse kiirenemisega ja luumassi
vähenemisega. Östrogeenide toime luu mineraalsele tihedusele on annusest sõltuv. Kaitsetoime kestab
senikaua, kuni ravi jätkub. Pärast hormoonasendusravi lõpetamist kulgeb luumassi vähenemine samas
tempos kui ravi mittesaanud naistel.

WHI-uuringu ja uuringute metaanalüüside andmetel väheneb naistel, kes kasutavad HAR, östrogeeni
üksi või kombinatsioonis progestageeniga (manustatuna valdavalt tervetele naistele), reieluukaela
piirkonna, lülisamba ja teiste osteoporootiliste luumurdude risk. HAR võib luumurde ära hoida ka
madala luutihedusega ja/või kindlakstehtud osteoporoosiga naistel, kuid selle kohta on
tõendusmaterjal piiratud.

Randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimeuuringud on näidanud, et 1 mg östradiooli hoiab ära
luumineraalide postmenopausaalse kaotuse ja suurendab luu mineraalset tihedust. Kui 2 aasta jooksul
kasutati 1 mg vastandamata 17β-östradiooli, suurenes luutihedus lülisamba, reieluukaela ja trohhanteri
piirkonnas vastavalt 2,8%; 1,6% ja 2,5%.

Suu kaudu manustatav mikroniseeritud 17β-östradiool imendub seedetraktist kiiresti. Ta läbib
ulatusliku esmase metabolismi maksas ja teistes siseorganites. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas
(ligikaudu 27 pg/ml; vahemikus 13...40 pg/ml) saabub 6 tunni jooksul pärast 1 mg manustamist.
Kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC
) on 629 h x pg/ml. 17
(0-tz)
β-östradiooli poolväärtusaeg on
umbes 25 tundi. Vereringes on ta seotud suguhormoone siduva globuliini ehk SHBG-ga (37%) ja
albumiiniga (61%), vaba fraktsiooni suurus on ainult 1...2%. 17β-östradiooli metabolism toimub
põhiliselt maksas ja soolestikus, kuid ka sihtorganites, mille käigus tekivad väheaktiivsed või
inaktiivsed metaboliidid, sealhulgas östroon, katehhoolöstrogeenid, mitmed östrogeensulfaadid ja
glükuroniidid. Östrogeenid erituvad sapiga, kus nad hüdrolüüsitakse ja reabsorbeeritakse
(enterohepaatiline ringe), ning peamiselt uriiniga bioloogiliselt inaktiivsel kujul.

Noretisteroonatsetaat imendub suu kaudu manustatuna kiiresti ja transformeerub noretisterooniks
(NET). Esmane metabolism toimub maksas ja teistes siseorganites. 1 mg annuse manustamise järel
saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (ligikaudu 9 ng/ml; vahemikus 6...11 ng/ml) 1 tunni
jooksul. Kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC
) on 29 h x pg/ml. Noretisterooni
(0-tz)
poolväärtusaeg on umbes 10 tundi. Noretisteroon seondub SHBG-ga (36%) ja albumiiniga (61%).
Tähtsaimad metaboliidid on 5α-dihüdronoretisterooni ja tetrahüdronoretisterooni isomeerid, mis
erituvad peamiselt uriiniga sulfaat- või glükuroniidkonjugaatidena.

Noretisteroonatsetaat ei mõjuta östradiooli farmakokineetikat.

Ravimi farmakokineetilisi omadusi eakatel patsientidel ei ole uuritud.
10

Loomkatsed östradiooli ja noretisteroonatsetaadiga on näidanud oodatud östrogeenseid ja
progestageenseid toimeid. Mõlemad ühendid põhjustasid prekliinilistes reproduktsioonitoksilisuse
uuringutes kõrvaltoimeid, eeskätt embrüotoksilisi toimeid ja urogenitaaltrakti arenguhäireid. Muude
prekliiniliste toimete osas on östradiooli ja noretisteroonatsetaadi toksilisusprofiil hästi teada ning
puuduvad muud ohud inimesele kui need, mida on käsitletud selle ravimi omaduste kokkuvõtte
muudes lõikudes ja mis kehtivad üldiselt hormoonasendusravi kohta.

Nii punased kui ka valged tabletid sisaldavad järgmisi abiaineid:
laktoosmonohüdraat
maisitärklis
hüdroksüpropüültselluloos
talk
magneesiumstearaat.

Tableti kate
Valged õhukese polümeerikattega tabletid:
hüpromelloos, triatsetiin, talk.

Punased õhukese polümeerikattega tabletid:
hüpromelloos, punane raudoksiid (E 172), titaandioksiid (E 171), propüleenglükool, talk.

Ei ole kohaldatav.

3 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte hoida külmkapis. Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest
kaitstult.

1 x 28 või 3 x 28 tabletti kalenderkettaga pakendis.

28 tabletiga kalenderpakendil on 3 koostisosa:
• värvilisest läbipaistmatust polüpropüleenist alus;
• läbipaistvast polüstüreenist ümmargune kate;
• värvilisest läbipaistmatust polüstüreenist südamikskaala.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11