MESAR PLUS

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.

Mesar plus’i fikseeritud annuse kombinatsioon on näidustatud täiskasvanud patsientidel, kellel
olmesartaanmedoksomiili monoteraapia ei anna küllaldast efekti.

Täiskasvanud
Mesar plus ei ole ette nähtud kasutamiseks esialgse ravina, vaid patsientidel, kelle vererõhk ei ole
piisavalt kontrollitav ainult 20 mg olmesartaanmedoksomiili manustamisega. Mesar plus'i
manustatakse üks kord ööpäevas kas koos toiduga või ilma.



1


Kui kliiniliselt on näidustatud, võib kaaluda kohest üleminekut 20 mg olmesartaanmedoksomiili
monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile, võttes arvesse, et olmesartaanmedoksomiili
maksimaalne hüpertensioonivastane toime ilmneb ligikaudu 8 nädalat pärast ravi alustamist (vt lõik
5.1). Soovitatav on üksikkomponentide tiitrimine:
Patsientidel,
kellel
vererõhu
optimaalse
kontrolli
saavutamiseks
ei
piisa
20
mg
olmesartaanmedoksomiili
kasutamisest
monoteraapiana,
võib
kasutada
20
mg
olmesartaanmedoksomiili /12,5 mg hüdroklorotiasiidi.
Patsientidel,
kellel
vererõhu
optimaalse
kontrolli
saavutamiseks
ei
piisa
20 mg
olmesartaanmedoksomiili/ 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisest, võib manustada 20 mg
olmesartaanmedoksomiili/ 25 mg hüdroklorotiasiidi.

Eakad (65-aastased või vanemad)
Eakatel patsientidel soovitatakse kasutada sama annusekombinatsiooni nagu täiskasvanutel.

Neerukahjustus
Kui Mesar plus’i kasutatakse kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens
30...60 ml/min), on soovitatav perioodiliselt kontrollida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Mesar plus on
vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus
Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Mesar plus'i kasutada ettevaatusega (vt lõigud
4.4 ja 5.2). Mõõduka maksakahjustuse korral soovitatakse alustada 10 mg olmesartaanmedoksomiiliga
1 kord ööpäevas ja maksimaalne annus ei tohi ületada 20 mg 1 kord ööpäevas. Maksakahjustusega
patsientidel, kes saavad diureetikume ja/või teisi kõrgvererõhutõve ravimeid, on soovitatav kontrollida
tähelepanelikult vererõhku ja neerufunktsiooni. Kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise
kohta raske maksakahjustusega patsientidel puuduvad
Mesar plus’i ei tohi kasutada patsientidel, kellel on raske maksakahjustus (vt lõigud 4.3 ja 5.2),
sapipais ja sapiteede ummistus (vt lõik 4.3).

Lapsed
Mesar plus'i ohutus ja efektiivsus lastel ning alla 18-aasta vanustel noorukitel ei ole veel tõestatud.
Andmed puuduvad.

Tablett tuleb alla neelata koos piisava vedelikukogusega (nt ühe klaasi veega). Tabletti ei tohi närida
ja seda tuleb võtta iga päev samal kellaajal.

Ülitundlikkus toimeainete, lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või teiste sulfoonamiidi derivaatide
suhtes (sest hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia, hüponatreemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

Raske maksakahjustus, sapipais ja sapiteede obstruktiivsed haigused.

Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Mesar plusi samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve
või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

2

Intravaskulaarse veremahu vähenemine
Sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust, võib tekkida patsientidel, kellel on
veremaht ja/või naatriumi sisaldus vähenenud intensiivse diureetikumravi, soola piirava dieedi,
kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel. Sellised seisundid tuleb enne Mesar plus'i manustamist
kõrvaldada.

Muud seisundid, millega kaasneb reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimulatsioon
Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad põhiliselt reniin-angiotensiin-
aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raske paispuudulikkusega või neeruhaigusega
patsiendid, sealhulgas neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjustavate
ravimitega seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel ägeda
neerupuudulikkuse tekkega.

Renovaskulaarne hüpertensioon
Kui kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ühte töötavat neeru varustava neeruarteri stenoosiga
patsiente ravitakse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavate ravimiga, esineb suurenenud
risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon
Mesar plus’i ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)
(vt lõik 4.3). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min)
patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuid sellistele patsientidele tuleb Mesar plus'i manustada
ettevaatusega ja perioodiliselt soovitatakse kontrollida kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappetaset
seerumis. Neerukahjustusega patsientidel võib seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega esineda
asoteemiat. Kui ilmneb progresseeruv neerukahjustus, tuleb ravi hoolikalt läbi vaadata ning kaaluda
diureetilise ravi katkestamist. Mesar plus’i kasutamiseks hiljutise neerutransplantatsiooni korral
puuduvad kogemused.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad
On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne
kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge
neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite,
angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti
järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise
nefropaatiaga patsientidel.

Maksakahjustus
Kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientide kohta
puuduvad. Peale selle võivad väikesed vee ja elektrolüütide tasakaalu muutused ravi ajal
tiasiiddiureetikumidega põhjustada maksakahjustusega patsientidel maksakoomat või maksahaiguse
progresseerumist. Seetõttu tuleb Mesar plus’i kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel
kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2). Mesar plus’i kasutamine raske maksakahjustuse, sapipaisu ja
sapiteede obstruktsiooniga patsientidel on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia
Nagu teistegi vasodilataatorite puhul, tuleb erilise ettevaatusega ravida patsiente, kellel on aordi- või
mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Primaarne aldosteronism
Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei reageeri tavaliselt hüpertensioonivastastele ravimitele, mis
toimivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssivalt. Seetõttu ei soovitata sellistel
patsientidel Mesar plus’i kasutada.

Toimed ainevahetusele ja endokriinsüsteemile



3

Ravi tiasiiddiureetikumidega võib halvendada glükoositolerantsust. Diabeetilistel patsientidel võib
osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete annuste kohandamine (vt lõik
4.5). Latentne suhkurdiabeet võib ravi ajal tiasiiddiureetikumidega manifesteeruda.

Kolesterooli- ja triglütseriididetaseme tõus on ebasoovitav toime, mis teatakse kaasnevat ravimisega
tiasiiddiureetikumidega.
Mõnedel tiasiiddiureetikume saavatel patsientidel võib esineda hüperurikeemiat või avalduda podagra.

Elektrolüütide tasakaaluhäired
Nagu igal diureetikumravi saaval patsiendil, tuleb sobivate ajavahemike järel määrata seerumis
elektrolüütide sisaldus.

Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäireid
(sh hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedeliku või elektrolüütide
tasakaaluhäiretele viitavad nähud on suukuivus, janutunne, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalu
või -krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired, nagu iiveldus
või oksendamine (vt lõik 4.8).

Hüpokaleemia tekkerisk on suurem maksatsirroosiga ja kiirenenud diureesiga patsientidel;
patsientidel, kes ei saa piisavalt suukaudselt elektrolüüte; ja patsientidel, kes saavad samaaegselt
kortikosteroide või AKTH-d (vt lõik 4.5).
Antagonismi tõttu angiotensiin II retseptoritega (AT ) Mesar plus'i olmesartaanmedoksomiili
1
komponendi kaudu võib vastupidi, esineda hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või
südamepuudulikkuse ning diabeedi esinemisel. Riskirühma patsientidel soovitatakse pidevalt jälgida
kaaliumitaset seerumis. Mesar plus'i koosmanustamisel kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi
sisaldavate toidulisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega ja teiste ravimitega, mis võivad
suurendada kaaliumisisaldust seerumis (nt hepariin), tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Ei teata, et olmesartaanmedoksomiil vähendaks või väldiks diureetikumidest põhjustatud
hüponatreemiat. Kloriidivaegus on tavaliselt kerge ja ei vaja ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada perioodilist ning kerget
kaltsiumisisalduse tõusu seerumis ka kaltsiumi teadaolevate ainevahetushäirete puudumisel.
Hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi tunnuseks. Enne kõrvalkilpnäärme
funktsiooni testimist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.

On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada
hüpomagneseemiat.

Palava ilmaga võib tursetega patsientidel tekkida lahjendushüponatreemia.

Liitium
Nagu teistegi angiotensiin II retseptorite antagoniste ja tiasiidi sisaldavate ravimite kombinatsioonide
puhul, ei soovitata ka Mesar plus’i ja liitiumi koos manustada (vt lõik 4.5).

Tsöliaakia-sarnane enteropaatia
Väga harvadel juhtudel on teatatud pärast mõne kuu kuni aastatepikkust olmesartaani kasutamist raskest,
kroonilisest kõhulahtisusest koos olulise kehakaalu langusega, mis on tingitud arvatavasti lokaliseeritud
hilinenud ülitundlikkuse reaktsioonist. Patsientide soole biopsia on sageli näidanud hattude atroofiat. Kui
ravi ajal olmesartaaniga tekivad patsiendil need sümptomid, välistage teised etioloogiad. Kui teisi
etioloogiaid ei esine, tuleb kaaluda olmesartaanmedoksomiili kasutamise lõpetamist. Juhul, kui
sümptomid kaovad ja biopsia kinnitab tsöliaakia-sarnast enteropaatiat, ei tohi ravi
olmesartaanmedoksomiiliga uuesti alustada.

Etnilised erinevused



4

Nagu teiste angiotensiin II retseptori antagonistide puhul, on ka olmesartaanmedoksomiili vererõhku
langetav toime mõnevõrra nõrgem mustanahalistel kui mittemustanahalistel patsientidel, mis on võib-
olla tingitud madala reniinitaseme suuremast levimusest mustanahaliste patsientide populatsioonis.

Dopingutest
Ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib anda dopinguanalüüsi positiivse vastuse.

Rasedus
Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamist ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul, kui ravi
jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistidega peetakse hädavajalikuks, tuleb patsiendid, kes
planeerivad rasestuda, üle viia ravile teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, mille raseduseaegse
kasutamise ohutusprofiil on kindlaks tehtud. Kui selgub, et patsient on rase, tuleb ravi angiotensiin II
retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja
4.6).

Muu
Arterioskleroosi puhul üldse, südame isheemiatõve või peaajuveresoonkonna isheemilise haigusega
patsientidel on risk, et liigne vererõhu langus võib põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad esineda patsientidel, kellel esineb või ei
esine anamneesis allergia või bronhiaalastma, kuid tõenäolisemalt patsientidel, kellel need anamneesis
esinevad.

Seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega on teatatud süsteemse erütematoosluupuse süvenemisest
või ägenemisest.

See ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi
puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud nii olmesartaanmedoksomiili kui hüdroklorotiasiidiga

Koosmanustamist ei soovitata
Liitium
On teatatud mööduvast liitiumisisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati
koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ja harva ka angiotensiin II retseptori
antagonistidega. Peale selle vähendavad tiasiidid liitiumi renaalset kliirensit ja selle tagajärjel võib
suureneda liitiumimürgistuse risk. Seetõttu ei soovitata Mesar plus’i ja liitiumi koos manustada (vt
lõik 4.4). Kui nende koosmanustamine on vajalik, soovitatakse liitiumitaset seerumis hoolikalt jälgida.

Koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik
Baklofeen
Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained
Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (nt atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas), COX-2 inhibiitorid ja
mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ained) manustamine võib vähendada
tiasiiddiureetikumide ja angiotensiin II retseptori antagonistide hüpertensioonivastast toimet.
Mõnedel kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel (nt vedelikupuudusega või eakad kahjustunud
neerufunktsiooniga patsiendid) võib angiotensiin II retseptori antagonistide ja tsüklooksügenaasi
pärssivate ravimite koosmanustamine põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist ja ka ägedat
neerupuudulikkust, mis tavaliselt on pöörduv. Seetõttu tuleb kombinatsiooni manustamisel olla
ettevaatlik, eriti eakatel patsientidel. Patsiendid peavad saama piisavalt vedelikku ning
kombinatsioonravi alustamise järgselt ja hiljem tuleb perioodiliselt jälgida neerufunktsiooni.




5

Koosmanustamist võib kaaluda
Amifostiin
Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Teised hüpertensioonivastased ained
Mesar
plus’i
vererõhku
langetav
toime
võib
tugevneda
koosmanustamisel
hüpertensioonivastaste ravimitega.

Alkohol, barbituraadid, narkootikumid või antidepressandid
Võib esineda ortostaatilise hüpotensiooni tugevnemine.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud olmesartaanmedoksomiiliga

Koosmanustamist ei soovitata

AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid või aliskireen
Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS)
kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või
aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a
äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid
Tuginedes teiste reniin-angiontensiinsüsteemi mõjutavate ravimite kasutamisel saadud kogemustele,
võib manustamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite,
kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumi hulka seerumis suurendavate ravimitega (nt
hepariin, AKE inhibiitorid) suurendada kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.4). Kui Mesar plus’iga
koos ordineeritakse kaaliumitaset mõjutavat ravimit, soovitatakse jälgida kaaliumitaset seerumis.

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam
Sapphapete sekvestrandi kolesevelaamvesinikkloriidi samaaegne manustamine vähendab olmesartaani
süsteemset
ekspositsiooni
ja
maksimaalset
plasmakontsentratsiooni
ja
vähendab
t .
1/2
Olmesartaanmedoksomiili manustamine vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi vähendab
ravimite koostoime mõju. Tuleks kaaluda olmesartaanmedoksomiili manustamist vähemalt 4 tundi
enne kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 5.2).

Täiendav teave
Pärast ravi antatsiididega (alumiiniummagneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse
vähest langust.

Olmesartaanmedoksomiilil
ei
olnud
olulist
toimet
varfariini
farmakokineetikale
või
farmakodünaamikale, samuti digoksiini farmakokineetikale.

Olmesartaanmedoksomiili manustamisel koos pravastatiiniga ei täheldatud tervetel vabatahtlikel
kliiniliselt olulisi toimeid kummagi koostisaine farmakokineetikale.

Olmesartaanil ei olnud in vitro kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450
ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 ja see ei avaldanud üldse või avaldas
minimaalset toimet roti tsütokroom P450 aktiivsusele. Olmesartaani ja ülalmainitud tsütokroom P450
ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud hüdroklorotiasiidiga

Koosmanustamist ei soovitata
Kaaliumitaset mõjutavad ravimid
Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendav toime (vt lõik 4.4) võib tugevneda koosmanustamisel
teiste ravimitega, mis on seotud kaaliumikao ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised



6

diureetikumid,
lahtistid,
kortikosteroidid,
AKTH,
amfoteritsiin,
karbenoksoloon,
naatriumpenitsilliin G või salitsüülhappe derivaadid). Seetõttu ei soovitata neid ravimeid koos
manustada.

Koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik
Kaltsiumisoolad
Tiasiiddiureetikumid võivad kaltsiumi eritumise vähenemise tõttu suurendada kaltsiumisisaldust
seerumis. Kui on vaja ordineerida kaltsiumi sisaldavaid toidulisandeid, tuleb jälgida kaltsiumitaset
seerumis ja kaltsiumi annust vastavalt kohandada.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud
Anioonsete ioonivahetusvaikude manustamine halvendab hüdroklorotiasiidi imendumist.

Digitaaliseglükosiidid
Tiasiidide tekitatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalise põhjustatud
südamearütmiate teket.

Ravimid, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis
Kui Mesar plus’i manustatakse koos ravimitega, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire
seerumis (nt digitaaliseglükosiidid ja arütmiavastased ravimid) ja järgmiste torsades de pointes’i
(ventrikulaarne tahhükardia) tekitavate ravimitega (sealhulgas mõned arütmiavastased ravimid),
soovitatakse perioodiliselt jälgida kaaliumisisaldust seerumis ja EKG-d, sest hüpokaleemia on
torsades de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekkimist soodustav tegur.
- Ia klassi arütmiavastased ained (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
- III klassi arütmiavastased ained (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
- mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin,
tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);
- teised (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, misolastiin,
pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.).

Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin)
Hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate müorelaksantide toimet.

Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen)
Suureneb tiasiiddiureetikumide biosaadavus seedetraktimotoorika ja mao tühjenemiskiiruse
vähenemise tõttu.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ja insuliin)
Tiasiidravi võib mõjutada glükoosi tolerantsust. Võib olla vajalik diabeedivastase ravimi annust
kohandada (vt lõik 4.4).

Metformiin
Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega laktatsidoosi tekkeriski tõttu, mis on põhjustatud
hüdroklorotiasiidi kasutamisega seotud võimalikust neerupuudulikkusest.

Beetablokaatorid ja diasoksiid
Beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemiline toime võib tiasiidide mõjul tugevneda.

Katehhoolamiinid (nt noradrenaliin)
Katehhoolamiinide toime võib nõrgeneda.

Podagra ravis kasutatavad ravimid (nt probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool)
Et hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappe hulka seerumis, võib olla vajalik urikosuuriliste
ravimite annust kohandada. Võib osutuda vajalikuks suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni
annust. Tiasiidiga koosmanustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide tekkimist
allopurinooli suhtes.



7


Amantadiin
Tiasiidid võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)
Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende
müelosupressiivset toimet.

Salitsülaadid
Salitsülaatide suurte annuste korral võib hüdroklorotiasiid suurendada salitsülaatide toksilist toimet
kesknärvisüsteemile.

Metüüldopa
Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa koosmanustamisel on üksikutel juhtudel tekkinud hemolüütiline
aneemia.

Tsüklosporiin
Tsüklosporiini samaaegsel manustamisel on suurem risk hüperurikeemia ja podagra-sarnaste tüsistuste
tekkeks.

Tetratsükliinid
Tetratsükliinide ja tiasiidide koosmanustamisel suureneb risk tetratsükliinide tekitatud uureasisalduse
suurenemiseks. See koostoime ei kehti tõenäoliselt doksütsükliini kasutamisel.

Rasedus (vt lõik 4.3)
Võttes arvesse antud kombinatsioonravimis sisalduvate üksikkomponentide toimeid ei soovitata
Mesar plus'i raseduse esimese trimestri ajal kasutada (vt lõik 4.4). Mesar plus'i kasutamine on
vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Olmesartaanmedoksomiil
Angiotensiin II retseptori antagoniste ei soovitata raseduse esimese trimestri ajal kasutada (vt lõik 4.4).
Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda
trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid, mis puudutavad teratogeensuse riski pärast kokkupuudet AKE
inhibiitoriga raseduse esimesel trimestril, ei ole lõplikud; samas ei saa väikest riski välistada. Et
puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise
riskide kohta, võivad sarnased ohud ilmneda ka selle klassi ravimite kasutamisel. Välja arvatud juhul,
kui angiotensiini retseptori blokaatoritega tehtava ravi jätkamist peetakse hädavajalikuks, tuleb
patsiendid, kes planeerivad rasestuda, üle viia ravile teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, mille
raseduseaegse kasutamise ohutusprofiil on kindlaks tehtud. Kui selgub, et patsient on rase, tuleb
angiotensiin II retseptori antagonistidega tehtav ravi otsekohe lõpetada ja sobivuse korral alustada
alternatiivse raviga.

Teadaolevalt on angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine raseduse 2. ja 3. trimestril inimese
jaoks fetotoksiline (põhjustab neerutalitluse häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist)
ning põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka
lõik 5.3 Prekliinilised ohutusandmed).

Kui naine on kasutanud angiotensiin II retseptori antagonisti alates raseduse 2. trimestrist, on
soovitatav loote neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring.
Neid lapsi, kelle emad on kasutanud raseduse ajal angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb hoolikalt
jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).




8

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole
piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle
kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada
lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusturse, rasedusaegse hüpertensiooni või preeklampsia puhul,
kuna esineb risk plasma mahu vähenemisele ning platsenta hüpoperfusioonile ilma soodsa mõjuta
haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedatel naistel essentsiaalse hüpertensiooni puhul, välja arvatud
harvadel juhtudel, kui muud ravilahendused on välistatud.

Imetamine
Olmesartaanmedoksomiil
Kuna Mesar plus’i kasutamise kohta imetamise perioodil andmed puuduvad, ei soovitata Mesar plus’i
kasutada ja tuleb eelistada mõnda alternatiivset ravimit, mille imetamisaegset ohutusprofiili on
rohkem uuritud, eriti kui imetatakse vastsündinud või enneaegset imikut.

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Suures annuses tiasiidid põhjustavad
intensiivse diureesi ja võivad inhibeerida rinnapiima teket.
Mesar plus'i kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Mesar plusi imetamise ajal kasutatakse,
tuleb kasutada väikseimat võimalikku annust.

Mesar plus omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Mõnikord võib hüpertensioonivastast ravi saavatel patsientidel esineda pearinglust või väsimust, mis
võib kahjustada reaktsioonivõimet.

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed Mesar plus ravi ajal on peavalu (2,9%), pearinglus (1,9%)
ja väsimus (1,0%).

Hüdroklorotiasiid võib põhjustada või süvendada veremahu vähenemist, mis võib viia elekrolüütide
tasakaaluhäireteni (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes, mis hõlmas 1155 patsienti, keda raviti kuni 21 kuud olmesartaanmedoksomiili
ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga 20/12,5 mg või 20/25 mg, ja 466 patsienti, keda raviti
platseeboga, oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi
kombineeritud ravi korral sarnane platseeboga. Uuringu katkestamine kõrvaltoimete tõttu oli
olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidiga 20/12,5 mg ja 20/25 mg ravitute rühmas (2%) ja
platseeborühmas (3%) sarnane. Ilmnes, et kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud
olmesartaanmedoksomiili-/hüdroklorotiasiidirühmas võrreldes platseeborühmaga seotud üldse vanuse
(< 65-aastased versus ≥ 65-aastased), soo või rassiga, kuigi pearingluse esinemissagedus oli
mõnevõrra suurem üle 75-aastastel patsientidel.

Lisaks uuriti kliinilises uuringus 3709 patsiendil Mesar plus’i ohutust kõrgemate annuste
kombinatsiooniga (olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg).
Allolevas tabelis on kokku võetud kliinilistest uuringutest, müügiloa saamise järgsetest
ohutusuuringutest ja spontaansetest teadetest saadud Mesar plus’i kõrvaltoimed, samuti eraldi



9

toimeainete olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed, mis põhinevad nende ainete
teadaoleval ohutusprofiilil.

Kõrvaltoimete esinemissageduse rühmitamiseks on kasutatud järgmist terminoloogiat: väga sage
(≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000);
väga harv (<1/10 000).

MedDRA organsüsteemi
Kõrvaltoimed
Esinemissagedus
klass
Mesar plus Olmesartaan HCTZ
Infektsioonid ja
Süljenäärmepõletik


Harv
infestatsioonid
Vere ja lümfisüsteemi
Aplastiline aneemia


Harv
häired
Luuüdi supressioon


Harv
Hemolüütiline aneemia


Harv
Leukopeenia


Harv
Neutropeenia/ agranulotsütoos


Harv
Trombotsütopeenia

Aeg-ajalt
Harv
Immuunsüsteemi häired
Anafülaktilised reaktsioonid

Aeg-ajalt
Aeg-ajalt
Ainevahetus- ja
Anoreksia


Aeg-ajalt
toitumishäired
Glükosuuria


Sage
Hüperkaltseemia


Sage
Hüperkolesteroleemia
Aeg-ajalt

Väga sage
Hüperglükeemia


Sage
Hüperkaleemia

Harv

Hüpertriglütserideemia
Aeg-ajalt
Sage
Väga sage
Hüperurikeemia
Aeg-ajalt
Sage
Väga sage
Hüpokloreemia


Sage
Hüpokloreemiline alkaloos


Väga harv
Hüpokaleemia


Sage
Hüpomagneseemia


Sage
Hüponatreemia


Sage
Hüperamülaseemia


Sage
Psühhiaatrilised häired
Apaatia


Harv
Depressioon


Harv
Rahutus


Harv
Unehäired


Harv
Närvisüsteemi häired
Segasusseisund


Sage
Krambid


Harv
Teadvuse häired (nt teadvuse kadu)
Harv


Pearinglus
Sage
Sage
Sage
Peavalu
Sage
Sage
Harv
Söögiisu kaotus


Aeg-ajalt
Paresteesia


Harv
Posturaalne pearinglus
Aeg-ajalt


Unisus
Aeg-ajalt





10

Minestus
Aeg-ajalt


Silma kahjustused
Vähenenud pisaravool


Harv
Mööduv nägemise hägustumine


Harv
Olemasoleva müoopia süvenemine


Aeg-ajalt
Ksantopsia


Harv
Kõrva ja labürindi
Peapööritus
Aeg-ajalt
Aeg-ajalt
Harv
kahjustused
Südame häired
Stenokardia

Aeg-ajalt


Südamearütmiad


Harv
Südamepekslemine
Aeg-ajalt


Vaskulaarsed häired
Emboolia


Harv
Hüpotensioon
Aeg-ajalt
Harv

Nekrotiseeruv angiit (vaskuliit,


Harv
nahavaskuliit)
Ortostaatiline hüpotensioon
Aeg-ajalt

Aeg-ajalt
Tromboos


Harv
Respiratoorsed, rindkere ja Bronhiit

Sage

mediastiinumi häired
Köha
Aeg-ajalt
Sage

Düspnoe


Harv
Interstitsiaalne pneumoonia


Harv
Farüngiit

Sage

Kopsuturse


Harv
Respiratoorne distress


Aeg-ajalt
Riniit

Sage

Seedetrakti häired
Kõhuvalu
Aeg-ajalt
Sage
Sage
Kõhukinnisus


Sage
Kõhulahtisus
Aeg-ajalt
Sage
Sage
Düspepsia
Aeg-ajalt
Sage

Maoärritus


Sage
Gastroenteriit

Sage

Kõhupuhitus


Sage
Iiveldus
Aeg-ajalt
Sage
Sage
Pankreatiit


Harv
Paralüütiline iileus


Väga harv
Oksendamine
Aeg-ajalt
Aeg-ajalt
Sage
Tsöliaakia-sarnane enteropaatia (vt lõik

Väga harv

4.4)
Maksa ja sapiteede häired
Äge koletsüstiit


Harv
Ikterus (intrahepaatiline kolestaatiline


Harv
ikterus)
Naha ja nahaaluskoe
Allergiline dermatiit

Aeg-ajalt

kahjustused
Anafülaktilised nahareaktsioonid


Harv

Angioneurootiline turse
Harv
Harv

Erütematoosluupuselaadsed


Harv



11

nahareaktsioonid
Ekseem
Aeg-ajalt


Erüteem


Aeg-ajalt
Eksanteem

Aeg-ajalt

Valgustundlikkusreaktsioonid


Aeg-ajalt
Kihelus

Aeg-ajalt
Aeg-ajalt
Purpur


Aeg-ajalt
Lööve
Aeg-ajalt
Aeg-ajalt
Aeg-ajalt
Naha erütematoosluupuse reaktiveerumine

Harv
Epidermise toksiline nekrolüüs


Harv
Urtikaaria
Harv
Aeg-ajalt
Aeg-ajalt
Lihas-skeleti ja sidekoe
Artralgia
Aeg-ajalt


kahjustused
Artriit

Sage

Seljavalu
Aeg-ajalt
Sage

Lihasspasm
Aeg-ajalt
Harv

Lihasnõrkus


Harv
Müalgia
Aeg-ajalt
Aeg-ajalt

Valu jäsemetes
Aeg-ajalt


Parees


Harv
Skeletivalu

Sage

Neerude ja kuseteede
Äge neerupuudulikkus
Harv
Harv

häired
Hematuuria
Aeg-ajalt
Sage

Interstitsiaalne nefriit


Harv
Neerupuudulikkus

Harv

Neerufunktsiooni häirumine


Harv
Kuseteede infektsioon

Sage

Reproduktiivse süsteemi
Erektsioonihäire
Aeg-ajalt

Aeg-ajalt
ja rinnanäärme häired
Üldised häired ja
Asteenia
Sage
Aeg-ajalt

manustamiskoha
Rindkere valu
Sage
Sage

reaktsioonid
Näoturse

Aeg-ajalt

Väsimus
Sage
Sage

Palavik


Harv
Gripilaadsed sümptomid

Sage

Letargia

Harv

Halb enesetunne
Harv
Aeg-ajalt

Valu

Sage

Perifeerne turse
Sage
Sage

Nõrkus
Aeg-ajalt


Uuringud
Alaniini aminotransferaasi sisaldus
Aeg-ajalt


suurenenud
Aspartaadi aminotransferaasi sisaldus
Aeg-ajalt


suurenenud
Vere kaltsiumisisaldus suurenenud
Aeg-ajalt





12

Vere kreatiniinisisaldus suurenenud
Aeg-ajalt
Harv
Sage
Vere kreatiini fosfokinaasi sisaldus

Sage

suurenenud
Vere glükoosisisaldus suurenenud
Aeg-ajalt


Vere hematokrit vähenenud
Harv


Vere hemoglobiinisisaldus vähenenud
Harv


Vere lipiididesisaldus suurenenud
Aeg-ajalt


Vere kaaliumisisaldus vähenenud
Aeg-ajalt


Vere kaaliumisisaldus suurenenud
Aeg-ajalt


Vere uureasisaldus suurenenud
Aeg-ajalt
Sage
Sage
Vere uurealämmastiku sisaldus
Harv


suurenenud
Vere kusihappesisaldus suurenenud
Harv


Gammaglutamüültransferaasi sisaldus
Aeg-ajalt


suurenenud
Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Sage


Üksikjuhtudel on teatatud rabdomüolüüsist, mis oli ajaliselt seotud angiotensiin II antagonistide
kasutamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Spetsiifiline informatsioon Mesar plus'i üleannustamise sümptomite või ravi kohta puudub. Patsienti
tuleb hoolikalt jälgida ja ravi peab olema sümptomaatiline ning toetav. Ravi sõltub manustamisest
möödunud ajast ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavad meetmed hõlmavad oksendamise
esilekutsumist ja/või maoloputust. Üleannustamise ravis võib kasu olla aktiivsöe manustamisest.
Sageli tuleb jälgida elektrolüütide- ja kreatiniinitaset seerumis. Kui tekib hüpotensioon, tuleb patsient
panna seliliasendisse ning kiiresti manustada soolalahust ja plasmaasendajaid.

Olmesartaani üleannustamise kõige tõenäolisemateks sümptomiteks on hüpotensioon ja tahhükardia,
võib esineda ka bradükardiat. Hüdroklorotiasiidi üleannustamisega kaasneb elektrolüütide vähenemine
(hüpokaleemia, hüpokloreemia) ja dehüdratsioon, mis tuleneb ülemäärasest diureesist.
Üleannustamise kõige tavalisemateks sümptomiteks on iiveldus ja unisus. Hüpokaleemia võib
põhjustada lihasspasme ja/või süvendada südamearütmiaid, mis on seotud samaaegse
digitaaliseglükosiidide või teatud arütmiavastaste ravimite kasutamisega.

Andmed olmesartaani või hüdroklorotiasiidi dialüüsitavuse kohta puuduvad.

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid
ATC-kood: C09DA08.

Toimemehhanism / farmakodünaamilised toimed



13

Mesar plus on angiotensiin II retseptori antagonisti olmesartaanmedoksomiili ja tiasiiddiureetikumi
hüdroklorotiasiidi
kombinatsioon.
Nende
koostisainete
kombinatsioonil
on
aditiivne
hüpertensioonivastane toime, mis vähendab vererõhku suuremal määral kui kumbki koostisaine üksi.
Mesar plus manustatuna üks kord ööpäevas annab vererõhu tõhusa ja püsiva languse kogu 24-
tunniseks annuste manustamise vahel olevaks ajaks.

Olmesartaanmedoksomiil on suukaudselt toimiv, selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT )
1
antagonist. Angiotensiin II on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi tähtsaim vasoaktiivne
hormoon ja see mängib olulist osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad
vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, südame stimulatsiooni ja
naatriumi tagasiimendumist neerutorukestes. Olmesartaan pärsib angiotensiin II vasokonstriktoorset ja
aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, takistades selle seondumist AT -retseptoriga kudedes,
1
sealhulgas silelihaskoes ja neerupealistes. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast
või -teest. Angiotensiin II (AT ) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt
1
põhjustab reniinitaseme ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni tõusu plasmas ning alandab
mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas.

Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse
vererõhu languse. Ei ole andmeid esimese annuse manustamise järgselt tekkinud hüpotensiooni,
pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina
tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Olmesartaanmedoksomiil manustatuna üks kord ööpäevas annab vererõhu tõhusa ja püsiva alanemise
kogu 24-tunniseks annuste manustamise vahel olevaks ajaks. Üks kord ööpäevas manustamine annab
samasuguse vererõhu languse kui samasuguse ööpäevase annuse manustamine kaks korda ööpäevas.

Pideva raviga saavutatakse maksimaalne vererõhu langus 8 nädalaga pärast ravi algust, kuigi oluline
vererõhku langetav toime avaldub juba pärast kahenädalast ravi.

Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole siiani teada.

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uuringus, mis viidi
läbi II tüüpi diabeedi, normoalbuminuuria ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskifaktoriga
4447-l patsiendil, uuriti, kas ravi olmesartaaniga lükkab edasi mikroalbuminuuria teket. Jälgimisperioodi
jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,2 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele
ravimitele, välja arvatud angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiini
retseptori blokaatorid (ARB), ravi olmesartaani või platseeboga.
Uuringus täheldati esmase tulemusnäitaja - aeg mikroalbuminuuria tekkeni - riski vähenemist
olmesartaanirühmas. Pärast kohandamist vererõhu erinevuste suhtes ei olnud selle riski vähendamine
enam statistiliselt oluline, 8,2% patsientidest olmesartaanirühmas (178-l 2160-st) ja 9,8%-l patsientidest
platseeborühmas (210-l 2139-st) arenes mikroalbuminuuria.
Teiseste tulemusnäitajatena kardiovaskulaarseid tüsistusi täheldati 96 patsiendil (4,3%)
olmesartaanirühmas ja 94 patsiendil (4,2%) platseeborühmas. Kardiovaskulaarse suremuse
esinemissagedus oli olmesartaanirühmas suurem kui platseeborühmas (15 patsienti (0,7%) vs 3 patsienti
(0,1%)), samas kui mittefataalse insuldi (14 patsienti (0,6%) vs 8 patsienti (0,4%)), mittefataalse
müokardiinfarkti (17 patsienti (0,8%) vs 26 patsienti (1,2%)) ja mittekardiovaskulaarse suremuse (11
patsienti (0,5%) vs 12 patsienti (0,5%)) esinemissagedus oli mõlemas uuringurühmas sarnane. Üldine
suremus oli olmesartaanirühmas numbriliselt suurem (26 patsienti (1,2%) vs 15 patsienti (0,7%)), mis oli
eelkõige seotud surmaga lõppenud kardiovaskulaarsete tüsistuste suurema arvuga.

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial)
uuringus hinnati olmesartaani toimeid renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele ravitulemitele 577-l
randomiseeritud Jaapani ja Hiina päritolu II tüüpi diabeedi ja diagnoositud nefropaatiaga patsiendil.
Jälgimisperioodi vältel, mille mediaanväärtus oli 3,1 aastat, said patsiendid lisaks teistele
antihüpertensiivsetele ravimitele, sealhulgas AKE inhibiitorid, kas olmesartaani või platseebot.



14

Esmast
liittulemusnäitajat
(esimene
järgmistest
ilmingutest:
seerumi
kreatiniinisisalduse
kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaiguse teke, mis tahes põhjusel surm) täheldati 116 patsiendil
olmesartaanirühmas (41,1%) ja 129 patsiendil platseeborühmas (45,4%) (riskisuhe: 0,97, 95%
usaldusvahemik 0,75…1,24; p = 0,791). Teisest kardiovaskulaarset liittulemusnäitajat täheldati 40-l
olmesartaaniga ravitud patsiendil (14,2%) ja 53-l platseeboga ravitud patsiendil (18,7%). See
kardiovaskulaarne liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma, mida täheldati 10 patsiendil
(3,5%) olmesartaanirühmas võrrelduna 3 patsiendiga (1,1%) platseeborühmas, üldist suremust (19
patsienti (6,7%) vs 20 patsienti (7,0%)), mittefataalset insulti (8 patsienti (2,8%) vs 11 patsienti (3,9%))
ning mittefataalset müokardiinfarkti (3 patsienti (1,1%) vs 7 patsienti (2,5%)).

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide hüpertensioonivastase toime
mehhanismi ei tunta täielikult. Tiasiidid mõjustavad elektrolüütide tagasiimendumist neerutorukestes,
suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsetes kogustes. Hüdroklorotiasiidi
diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab reniini aktiivsust plasmas ja suurendab
aldosterooni sekretsiooni, mille tagajärjel suureneb kaaliumi ja vesinikkarbonaatide eritumine uriiniga,
samuti langetab kaaliumitaset seerumis. Reniini ja aldosterooni omavahelist seost vahendab
angiotensiin II ja seetõttu aitab angiotensiin II retseptori antagonistiga koosmanustamine kõrvaldada
tiasiiddiureetikumide manustamisest põhjustatud kaaliumikadu. Hüdroklorotiasiidi toimel algab
diurees ligikaudu 2 tunni pärast ja maksimaalne toime saabub 4 tunni jooksul pärast manustamist,
toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.

Epidemioloogilistes uuringutes on näidatud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga
vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombineerimine annab aditiivse vererõhku langetava
toime, mis tavaliselt suureneb koos iga koostisosa annuse suurendamisega. Platseeboga kontrollitud
ühendanalüüsides põhjustas olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide 20/12,5
mg ja 20/25 mg manustamine võrreldes platseeboga süstoolse/diastoolse vererõhu languse vastavalt
12/7 mmHg ja 16/9 mmHg. Vanusel ja sool ei olnud olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi
kombineeritud ravi korral kliiniliselt olulist tähtsust ravile reageerimises.

Hüdroklorotiasiidi manustamine annuses 12,5 mg ja 25 mg
patsientidele, kellel
olmesartaanmedoksomiili 20 mg monoteraapiaga ei saadud piisavat kontrolli vererõhu üle, andis 24-
tunnise süstoolse/diastoolse vererõhu täiendava languse, määratuna ambulatoorse vererõhumonitoriga
vastavalt 7/5 mmHg ja 12/7 mmHg võrreldes olmesartaanmedoksomiili monoteraapia algtasemega.
Konventsionaalselt määratud keskmise süstoolse/diastoolse vererõhu täiendav langus võrreldes
monoteraapia algtasemega oli vastavalt 11/10 mmHg ja 16/11 mmHg.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi efektiivsus püsis kogu pikaajalise
(üks aasta) ravi vältel. Olmesartaanmedoksomiilravi ärajätmine kas koos hüdroklorotiasiidravi
samaaegse lõpetamisega või ilma, ei põhjustanud tagasilöögi efektina hüpertensiooni.
Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi fikseeritud annuste kombinatsiooni toime suremusele ja
kardiovaskulaarsele haigestumusele ei ole praegusel ajal teada.

Muu teave:
Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori
antagonistiga.
ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2.
tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi
diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.
Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja
suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski
suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja



15

angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi
omadusi.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt
diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või
angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline
neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate
riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas
arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest
kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas
sagedamini kui platseeborühmas.

Imendumine ja jaotumine
Olmesartaanmedoksomiil
Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Seedetraktis imendumise ajal muudetakse see soole
limaskestas ja portaalveres esinevate esteraaside toimel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks
metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega ekskreetides ei ole tuvastatud muutumatul kujul
olmesartaanmedoksomiili või külgahela medoksomiilrühma. Olmesartaani keskmine absoluutne
biosaadavus tablettidest oli 25,6%.

Olmesartaani keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C
) saabub 2 tunni jooksul pärast
max
olmesartaanmedoksomiili suukaudset manustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid
suurenevad peaaegu lineaarselt, kui manustatakse suurenevaid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni
ligikaudu 80 mg.

Toidul on olmesartaani biosaadavusele minimaalne toime ja seetõttu võib olmesartaanmedoksomiili
manustada koos toiduga või ilma.

Kliiniliselt olulisi soost sõltuvaid erinevusi olmesartaani farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Olmesartaan seondub hästi plasmavalkudega (99,7%), kuid võimalus seondumiskohalt väljatõrjumise
tõttu tekkivateks kliiniliselt olulisteks koostoimeteks teiste samaaegselt manustatavate valguga
ulatuslikult seonduvate toimeainetega on väike (nagu kinnitas kliiniliselt oluliste koostoimete
puudumine olmesartaanmedoksomiili ja varfariini vahel). Olmesartaani seondumine vererakkudega on
ebaoluline. Keskmine jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on väike (16...29 l).

Hüdroklorotiasiid
Pärast olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suukaudset manustamist saabus
hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon keskmiselt 1,5...2 tunni pärast. Hüdroklorotiasiid
seondub 68% plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg).

Biotransformatsioon ja eritumine
Olmesartaanmedoksomiil
Olmesartaani totaalne plasmakliirens oli tavaliselt 1,3 l/h (CV, 19%) ja see oli suhteliselt aeglane
võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Pärast 14C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili
ühekordset suukaudset manustamist eritus 10...16% manustatud radioaktiivsusest uriiniga (suuremalt
jaolt 24 tunni jooksul pärast manustamist) ja ülejäänud osa tuvastatud radioaktiivsusest eritus
väljaheitega. Lähtudes süsteemsest biosaadavusest 25,6% võib arvutada, et imendunud olmesartaan
elimineeritakse nii neerude kaudu (ligikaudu 40%) kui hepatobiliaarselt (ligikaudu 60%). Kogu
määratud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Ühtegi teist olulist metaboliiti ei leitud.
Olmesartaani enterohepaatiline tsirkulatsioon on minimaalne. Et suurem osa olmesartaanist eritub
sapiga, on kasutamine sapiteede obstruktsiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).




16

Olmesartaani lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerus vahemikus 10...15 tundi pärast
mitmekordset suukaudset manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saabus esimeste annuste järgselt ja
pärast 14-päevast pidevat manustamist ei täheldatud edasist kumuleerumist. Renaalne kliirens oli
ligikaudu 0,5...0,7 l/h ja see ei sõltunud annusest.

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru inimesel ja eritub peaaegu täielikult muutumatul kujul uriiniga.
Ligikaudu 60% suukaudsest annusest eritub muutumatul kujul 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on
ligikaudu 250...300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10...15 tundi.

Mesar plus
Koosmanustamisel olmesartaanmedoksomiiliga väheneb hüdroklorotiasiidi süsteemne biosaadavus
ligikaudu 20% võrra, kuid see ei ole kliiniliselt oluline. Olmesartaani kineetika ei muutu
koosmanustamisel hüdroklorotiasiidiga.

Farmakokineetika patsientide eripopulatsioonides

Eakad (65-aastased või vanemad)
Eakatel hüpertensiivsetel patsientidel (65...75-aastased) suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus
ligikaudu 35% ja väga eakatel inimestel (≥ 75-aastased) ligikaudu 44% võrreldes noorema
vanusegrupiga (vt lõik 4.2).
Piiratud andmed viitavad hüdroklorotiasiidi süsteemse kliirensi vähenemisele nii tervetel kui ka
hüpertensiivsetel eakatel inimestel võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus kerge, mõõduka ja raske
neerukahjustuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrreldes tervete kontrollidega (vt lõigud 4.2 ja
4.4).
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg pikenenud.

Maksakahjustus
Pärast ühekordset suukaudset manustamist olid olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka
maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% suuremad võrreldes neile vastavate tervete
kontrollidega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annuse manustamist oli tervetel
isikutel ja kerge ning mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%.
Pärast korduvat manustamist mõõduka maksakahjustusega patsientidele oli olmesartaani keskmine
AUC uuesti ligikaudu 65% suurem kui vastavatel tervetel kontrollisikutel. Keskmine C
oli
max
maksakahjustusega ja tervetel isikutel sarnane. Olmesartaanmedoksomiili ei ole uuritud raske
maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat.

Ravimi koostoime
Sapphapete sekvestrant kolesevelaam:
Samaaegne 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 3750 mg kolesevelaamvesinikkloriidi manustamine
tervetel vabatahtlikel põhjustas olmesartaani C
28% ja AUC 39% vähenemist. Väiksemat mõju
max
C
ja AUC vähenemisele, vastavalt 4% ja 15%, täheldati, kui olmesartaanmedoksomiil manustati 4
max
tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi. Olmesartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg vähenes
50...52%, olenemata sellest, kas seda manustatakse samaaegselt või 4 tundi enne
kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 4.5).

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide toksilisuse potentsiaali hinnati kuni
6-kuulistes korduva suukaudse manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel. Nagu kummagi
koostisaine ja teiste selle rühma ravimite puhul, olid kombinatsiooni toksilisuse peamiseks
sihtorganiks
neerud.
Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi
kombinatsioon
põhjustas



17

neerufunktsiooni muutusi (suurenes jääklämmastiku ja kreatiniini sisaldus seerumis). Suured annused
põhjustasid neerutorukeste degeneratsiooni ja regeneratsiooni rottidel ning koertel ilmselt neerude
hemodünaamika muutumise tõttu (hüpotensioonist tulenev vähenenud neeruperfusioon koos
neerutorukeste hüpoksia ja tubulaarrakkude degeneratsiooniga). Peale selle põhjustas
olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon rottidel vere punaliblede parameetrite
vähenemist (erütrotsüüdid, hemoglobiin ka hematokrit) ning südamemassi vähenemist.
Neid toimeid on täheldatud ka teiste AT -retseptorite antagonistide ja AKE inhibiitoritega, toimed
1
näivad olevat põhjustatud olmesartaanmedoksomiili suurte annuste farmakoloogilisest toimest ja
soovitatud terapeutilistes annustes on tõenäoliselt inimestele mitteolulised.

Genotoksilisuse uuringutes, kus kasutati nii olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi
kombinatsiooni kui kahte koostisainet eraldi, ei leitud mingeid märke kliiniliselt olulise genotoksilise
toime kohta.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kartsinogeenset potentsiaali ei ole
uuritud, sest kahe individuaalse koostisaine eraldi kliinilisel kasutamisel ei leitud tõendeid oluliste
kartsinogeensete toimete kohta.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonidega ravitud hiirtel või rottidel ei leitud
tõendeid teratogeensuse kohta. Nagu selle klassi ravimite puhul oli oodata, täheldati fetotoksilist
toimet rottidel, mis avaldus loote märkimisväärselt vähenenud kehamassina, kui emasloomi raviti
tiinuse ajal olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Abiained

Tableti sisu:
Mikrokristalliline tselluloos
Laktoosmonohüdraat
Madalasendatud hüdroksüpropüültselluloos
Hüdroksüpropüültselluloos
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Talk
Hüpromelloos
Titaandioksiid (E171)
Kollane raud(III)oksiid (E172)
Punane raud(III)oksiid (E172).

Ei kohaldata.

5 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

18

Lamineeritud polüamiid/alumiinium/polüvinüülkloriid/alumiinium blister.

Pakendid sisaldavad 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 ja 10 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti.
Perforeeritud üheannuselistes blisterpakendites 10, 50 ja 500 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.