MALARONE

Plasmodium falciparum'i poolt põhjustatud malaaria profülaktika täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga
üle 40 kg.

Plasmodium falciparum’i poolt põhjustatud ägeda tüsistumata malaaria ravi täiskasvanutel ja lastel
kehakaaluga üle 11 kg.

Märkus. Kuna Malarone on efektiivne nii ravimtundliku kui ravimresistentse Plasmodium
falciparum’i vastu, soovitatakse seda eriti Plasmodium falciparum’i poolt põhjustatud malaaria
profülaktikaks ja raviks piirkondades, kus patogeen võib olla resistentne teiste malaariavastaste
ravimite suhtes.

Arvesse tuleb võtta ametlikke juhiseid ja kohalikku informatsiooni resistentsuse esinemise kohta
malaariavastaste ravimite suhtes. Ametlikud juhised hõlmavad tavaliselt Maailma
Tervishoiuorganisatsiooni (WHO) ja riiklike tervishoiuametkondade juhiseid.

Profülaktika.

Profülaktikaga tuleb:

• alustada 24 või 48 tundi enne malaaria-endeemilisse piirkonda jõudmist;
• jätkata vastavas piirkonnas viibimise perioodil;
• jätkata kuni 7 päeva jooksul pärast piirkonnast lahkumist.

Malarone’i ohutus ja efektiivsus on kindlaks tehtud kuni 12-nädalase kestusega uuringutes
endeemiliste piirkondade (osaliselt immuunsetel) elanikel.

Annustamine täiskasvanutel.

1 Malarone’i tablett ööpäevas.

Malarone’i 250/100 mg tablette ei soovitata kasutada malaaria profülaktikaks alla 40 kg kehakaaluga
isikutel.

Ravi.

Annustamine täiskasvanutel:

4 Malarone’i tabletti ühekordse annusena kolmel järjestikusel päeval.

Annustamine lastel:

Kehakaal:
11...20 kg
1 tablett ööpäevas kolmel järjestikusel päeval.
21...30 kg
2 tabletti ühekordse annusena kolmel järjestikusel päeval.
31...40 kg
3 tabletti ühekordse annusena kolmel järjestikusel päeval.
> 40 kg

täiskasvanu annus.

Annustamine eakatel patsientidel.

Farmakokineetika uuring näitab, et eakatel patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik
5.2).

Annustamine maksapuudulikkuse korral.

Farmakokineetika uuring näitab, et kerge ja keskmise raskusega maksapuudulikkuse korral ei ole
annuse korrigeerimine vajalik. Kuigi raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuringuid läbi
viidud, ei ole erilised ettevaatusabinõud ega annuse korrigeerimine vajalikud (vt lõik 5.2).

Annustamine neerupuudulikkuse korral.

Farmakokineetika uuringud näitavad, et kerge ja keskmise raskusega neerupuudulikkuse korral ei ole
annuse korrigeerimine vajalik. Raske neerupuudulikkusega patsientidele (kreatiniini kliirens
<30 ml/min) tuleb võimalusel P. falciparum’i poolt põhjustatud ägeda malaaria raviks soovitada
Malarone’i alternatiive (vt lõigud 4.4 ja 5.2). P. falciparum’i poolt põhjustatud malaaria profülaktika
raske neerupuudulikkusega patsientidel, vt lõik 4.3.


Ööpäevane annus tuleb manustada koos söögi või piimaga (maksimaalse imendumise tagamiseks) iga
päev ühel ja samal kellaajal.

Kui patsient ei saa süüa, tuleb Malarone’i siiski manustada, kuid atovakvooni süsteemne saadavus
väheneb. Oksendamise korral 1 tunni jooksul pärast ravimi manustamist tuleb manustada lisaannus.

Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Malarone on vastunäidustatud P. falciparum’i poolt põhjustatud malaaria profülaktikaks raske
neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min).

2
Malarone'i 250/100 mg tablettide malaaria profülaktikaks kasutamise ohutus ja efektiivsus alla 40 kg
kehakaaluga patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Isikud, kes kasutavad Malarone’i malaaria profülaktikaks või raviks, peavad manustama lisaannuse,
kui nad oksendavad 1 tunni jooksul pärast ravimi manustamist. Kõhulahtisuse korral jätkata tavalist
annustamist. Kõhulahtisuse või oksendamise korral võib atovakvooni imendumine väheneda, kuid
Malarone’i malaaria profülaktikaks kasutamise kliinilistes uuringutes ei seostatud kõhulahtisuse või
oksendamisega ravimi efektiivsuse vähenemist. Kuid nagu ka teiste malaariavastaste ravimite puhul,
soovitatakse kõhulahtisuse või oksendamise korral jätkuvalt kasutada kaitsevahendeid
(putukatõrjevahendid, kaitsevõrgud).

Ägeda malaariaga patsientidel, kellel esineb kõhulahtisus või oksendamine, tuleb kaaluda alternatiivse
ravi kasutamist. Kui Malarone’i kasutatakse malaaria raviks nendel patsientidel, tuleb hoolikalt jälgida
parasiteemiat.

Malarone’i 250/100 mg tablettide malaaria raviks kasutamise ohutus ja efektiivsus alla 11 kg
kaaluvatel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Malarone’i kasutamist malaaria tserebraalse vormi või teiste tüsistunud malaaria raskete ilmingute,
sealhulgas hüperparasiteemia, kopsuturse või neerupuudulikkuse raviks ei ole uuritud.

Üksikjuhtudel on atovakvooni-proguaniili kasutavatel patsientidel teatatud rasketest allergilistest
reaktsioonidest (sh anafülaksiast). Kui patsiendil tekib allergiline reaktsioon (vt lõik 4.8), tuleb
koheselt Malarone’i kasutamine katkestada ja alustada sobiva raviga.

Malaaria retsidiiv leidis tavaliselt aset siis, kui P. vivax’i tekitatud malaariat raviti ainult Malarone’iga.
Reisijad, kes puutuvad kokku P. vivax’i või P. ovale’ga, või kellel tekib kummagi nimetatud parasiidi
poolt põhjustatud malaaria, vajavad täiendavat ravi sellise ravimiga, millel on toime hüpnosoiitide
vastu.

P. falciparum’i poolt põhjustatud malaaria retsidiivi korral pärast ravi Malarone’iga või
kemoprofülaktika ebaefektiivsuse korral tuleb patsiente ravida erineva skisontitsiidse malaariavastase
preparaadiga.

Parasiteemiat tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad samaaegset ravi metoklopramiidi või
tetratsükliiniga (vt lõik 4.5), sest atovakvooni toime võib väheneda.

Kui vähegi võimalik, tuleb atovakvooni-proguaniili ja efavirensi või teatud proteaasi inhibiitorite
koosmanustamisest hoiduda (vt lõik 4.5).

Malarone’i kasutamist koos rifampitsiini või rifabutiiniga ei soovitata (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik malaaria profülaktika või ravi alustamisel/lõpetamisel atovakvooni-proguaniiliga
patsientidel, kes saavad püsivat ravi varfariini või teiste kumariintüüpi antikoagulantidega (vt lõik 4.5).

Atovakvoon võib suurendada etoposiidi ja selle metaboliitide sisaldust (vt lõik 4.5).

Raske neerupuudulikkusega patsientidele (kreatiniini kliirens <30 ml/min) tuleb võimalusel P.
falciparum'i poolt põhjustatud ägeda malaaria raviks soovitada Malarone'i alternatiive (vt lõigud 4.2,
4.3 ja 5.2).

Proguaniil võib suurendada varfariini ja teiste kumariinitüüpi ravimite antikoagulantset toimet.
Võimaliku koostoime mehhanism ei ole kindlaks tehtud. Ettevaatus on vajalik malaaria profülaktika
või ravi alustamisel/lõpetamisel patsientidel, kes saavad püsivat ravi kumariintüüpi
antikoagulantidega.

3

Samaaegset ravi metoklopramiidiga on seostatud atovakvooni plasmakontsentratsiooni
märkimisväärse langusega (kuni 50 %) (vt lõik 4.4). Tuleb kasutada muud antiemeetilist ravi.

Samaaegset ravi tetratsükliiniga on seostatud atovakvooni plasmakontsentratsiooni langusega.

Manustatuna koos efavirensi või teatud proteaasi inhibiitoritega, on täheldatud atovakvooni
kontsentratsiooni kuni 75%-list langust. Kui vähegi võimalik, tuleb sellisest kombinatsioonist hoiduda
(vt lõik 4.4).

Rifampitsiini või rifabutiini samaaegsel kasutamisel väheneb atovakvooni kontsentratsioon vastavalt
ligikaudu 50% ja 34% (vt lõik 4.4).

Atovakvooni manustamisel annuses 45 mg/kg/päevas PCP profülaktikaks ägeda lümfoblastilise
leukeemiaga lastele (n=9) koos etoposiidiga, täheldati etoposiidi ja selle metaboliidi -katehhooletoposiidi plasmakontsentratsiooni (AUC) tõusu vastavalt 8,6% (P=0,055) ja 28,4%
(P=0,031) (võrreldes etoposiidi manustamisel koos sulfametoksasooltrimetoprimiga). Etoposiidiga
kaasuvat ravi saavate patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Proguaniil metaboliseerub peamiselt CYP2C19 kaudu. Ometi ei ole teada võimalikke
farmakokineetilisi koostoimeid teiste substraatidega, CYP2C19 inhibiitorite (nt moklobemiid,
fluvoksamiin) või indutseerijatega (nt artemisiniin, karbamasepiin) (vt lõik 5.2).

Rasedus

Atovakvooni ja proguaniilvesinikkloriidi kooskasutamise ohutus raseduse ajal ei ole kindlaks tehtud ja
võimalikud ohud ei ole teada.

Loomkatsetes ei ilmnenud selle kombinatsiooni teratogeenset toimet. Üksikkomponentide toimet
sünnitusele või pre- ja postnataalsele arengule ei ole leitud. Teratogeensusuuringus täheldati tiinetel
küülikutel emaslooma mürgistust (vt lõik 5.3). Malarone’i kasutamist raseduse ajal tuleb kaaluda vaid
juhul, kui oodatav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele.

Malarone’is sisalduva proguaniilkomponendi toime seisneb parasiidi dihüdrofolaatreduktaasi
inhibeerimises. Puuduvad kliinilised andmed, mis näitaksid, et foolhappe kasutamine vähendab ravimi
efektiivsust. Viljakas eas naised, kes kasutavad foolhappe preparaate neuraaltoru defektide
ennetamiseks, võivad Malarone-ravi ajal nende preparaatide kasutamist jätkata.

Imetamine

Rottidega teostatud uuringus moodustas atovakvooni sisaldus piimas 30% atovakvooni sisaldusest
emaslooma plasmas. Ei ole teada, kas atovakvoon eritub inimese rinnapiima.

Proguaniil eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima.

Rinnaga toitvad naised ei tohi Malarone'i kasutada.

Kirjeldatud on pearinglust. Patsiente tuleb hoiatada, et nad hoiduksid pearingluse korral
autojuhtimisest, masinate käsitsemisest ning muudest tegevustest, mis võivad ohustada neid või teisi.

4
Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on
toodud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 ja <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 ja <1/100), harv
(≥1/10 000 ja <1/1000) ja väga harv (<1/10000). Väga sageli, sageli ja aeg-ajalt esinenud
kõrvaltoimed põhinevad kliiniliste uuringute andmetel. Harva ja väga harva esinenud kõrvaltoimed
põhinevad müügiletuleku järgsetel andmetel. Esinemissagedus ei ole teada juhul, kui esinenud
reaktsiooni esinemissagedus ei ole hinnatav olemasolevate andmete põhjal.

Malarone sisaldab atovakvooni ja proguaniilvesinikkloriidi, mistõttu võivad esineda mõlema ravimiga
seotud kõrvaltoimed. Nii malaaria raviks kui profülaktikaks kasutatavate annuste puhul on
kõrvaltoimed üldiselt kerged ja lühiajalised. Puuduvad andmed summeeruva toksilisuse kohta
atovakvooni ja proguaniili koosmanustamisel.

Järgnevalt on toodud kokkuvõte Malarone’i, atovakvooni või proguaniilvesinikkloriidi kasutamisega
seotud kõrvaltoimetest:

Vere ja lümfisüsteemi häired

sage
aneemia1, neutropeenia1
teadmata
pantsütopeenia raske neerupuudulikkusega patsientidel4

Immuunsüsteemi häired

Teadmata
angioödeem4, anafülaksia3, vaskuliit4
Psühhiaatrilised häired

harva
hallutsinatsioonid1
Ainevahetus- ja

toitumishäired
sage
hüponatreemia2, anoreksia1
aeg-ajalt
amülaasisisalduse suurenemine2
Närvisüsteemi häired

väga sage
peavalu1
sage
unetus1, pearinglus1
Seedetrakti häired

väga sage
kõhuvalu1, iiveldus2, oksendamine1, kõhulahtisus1
aeg-ajalt
stomatiit2
teadmata
maoärritus4, suuõõne haavandid4
Maksa ja sapiteede häired

sage
maksaensüümide aktiivsuse suurenemine2
teadmata
hepatiit3, kolestaas4
Atovakvooni ja proguaniili kliiniliste uuringute andmetel olid
kõrvalekalded maksafunktsiooni testides pöörduvad ega olnud
seotud ebasoodsate kliiniliste juhtumitega.
Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired:

sage:
köha


Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid
sage
palavik1
Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

sage
lööve1
aeg-ajalt
juuste väljalangemine1, urtikaaria
teadmata
Stevens-Johnsoni sündroom3, multiformne erüteem3

Malarone’i malaaria profülaktikaks kasutamise kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini
kirjeldatud kõrvaltoimeteks (sõltumata põhjuslikust seosest) peavalu, kõhuvalu ja kõhulahtisus, mille
esinemissagedus oli sarnane Malarone’i ja platseebot kasutanud patsientidel.


5
Malarone’i malaaria raviks kasutamise kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud
kõrvaltoimeteks (sõltumata põhjuslikust seosest) kõhuvalu, peavalu, isutus, iiveldus, oksendamine,
kõhulahtisus ja köha, mille esinemissagedus oli üldjuhul sarnane Malarone’i ja malaariavastast
võrdlusravimit kasutanud patsientidel.

1 Esinemissagedus on arvutatud atovakvooni ja proguaniili kliiniliste uuringute põhjal.
2 Esinemissagedus on määratud atovakvooni uuringute andmete põhjal. Atovakvooni
kliinilistes uuringutes osalevad patsiendid on saanud suuremaid annuseid ning neil on
sageli esinenud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni tüsistusi.
Seetõttu on atovakvooni ja kõrvaltoimete põhjuslikku seost raske hinnata. Võimalik, et
nimetatud kõrvaltoimeid täheldati atovakvooni ja proguaniili kliinilistes uuringutes
harvema esinemissagedusega või üldse mitte.
3 Kirjeldatud vaid üksikjuhtudel turustamisjärgsel perioodil, mistõttu esinemissagedus
ei ole teada.
4 Täheldatud seoses proguaniiliga, mistõttu esinemissagedus ei ole teada.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamisest ei ole teatatud. Üleannustamise kahtluse korral tuleb vajadusel rakendada
sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Farmakoterapeutiline grupp: malaariavastased ravimid, ATC-kood: P01BB51

Toimemehhanism

Malarone’i komponendid, atovakvoon ja proguaniilvesinikkloriid, mõjutavad kahte erinevat
nukleiinhapete replikatsiooniks vajalike pürimidiinide biosünteesi rada. Atovakvooni toimemehhanism
P. falciparum’i vastu hõlmab mitokondriaalse elektronide transpordi inhibeerimist tsütokroom bc
1
kompleksi tasemel ning mitokondriaalse membraanipotentsiaali kollapsit. Proguaniili üks
toimemehhanism - metaboliidi tsükloguaniili vahendusel - seisneb dihüdrofolaatreduktaasi
inhibeerimises, mis katkestab deoksütümidülaadi sünteesi. Proguaniilil on ka malaariavastane toime,
mis ei sõltu tema metaboliseerumisest tsükloguaniiliks, ning proguaniil (kuid mitte tsükloguaniil) on
võimeline potentseerima atovakvooni mitokondriaalse membraanipotentsiaali kollapsi esilekutsumise
võimet malaaria parasiitides. Viimane mehhanism võib seletada sünergiat, mida täheldatakse
atovakvooni ja proguaniili kooskasutamisel.

Mikrobioloogia.

Atovakvoonil on tugev toime Plasmodium spp vastu (in vitro IC
50 P. falciparum’i vastu:
0,23...1,43 ng/ml).

Atovakvoonil ei ole ristuvat resistentsust teiste praegu kasutusel olevate malaariavastaste ravimitega.
Enam kui 30 P. falciparum’i isolaadi seas leiti in vitro resistentsust klorokiini (41% isolaatidest),
kiniini (32% isolaatidest), meflokiini (29% isolaatidest) ja halofantriini (48% isolaatidest), kuid mitte
atovakvooni (0% isolaatidest) vastu.


6
Proguaniili malaariavastane toime avaldub põhimetaboliidi tsükloguaniili vahendusel (in vitro IC
50 P.
falciparum’i erinevate tüvede vastu: 4...20 ng/ml; proguaniili ja teise metaboliidi -4-klorofenüülbiguaniidi - teatavat aktiivsust täheldatakse in vitro 600...3000 ng/ml juures).

P. falciparum’i in vitro uuringutes näidati, et atovakvooni ja proguaniili kombinatsioonil on
sünergistlik toime. Efektiivsuse suurenemist demonstreeriti ka kliinilistes uuringutes nii immuunsetel
kui mitteimmuunsetel patsientidel.

Soovitatud annuste kasutamisel ei esine atovakvooni ja proguaniili vahel farmakokineetilisi
koostoimeid. Kliinilistes uuringutes, kus lapsed said Malarone'i kehakaalu järgi kohandatud annuses,
jäi atovakvooni, proguaniili ja tsükloguaniili minimaalne kontsentratsioon lastel üldjuhul
täiskasvanutel täheldatud vahemiku piiridesse.

Imendumine

Atovakvoon on väga lipofiilne ühend, mille lahustuvus vees on vähene. HIV-infektsiooniga
patsientidel on koos söögiga manustatud atovakvooni tablettide ühekordse 750 mg ühekordse annuse
absoluutne biosaadavus 21%.

Koos söögiga manustamisel suureneb atovakvooni imendumise kiirus ja ulatus, mille tulemusena
suureneb kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 2...3 korda ja maksimaalne
plasmakontsentratsioon (C
) 5 korda tühja kõhuga manustamisega võrreldes. Malarone’i tablette
max
soovitatakse manustada koos söögi või piimaga (vt lõik 4.2).

Proguaniilvesinikkloriid imendub kiiresti ja ulatuslikult söömisest sõltumata.

Jaotumine

Atovakvooni ja proguaniili jaotusruumala sõltub kehakaalust.

Atovakvooni seonduvus plasmavalkudega on ulatuslik (>99%), kuid in vitro ei tõrju ta seosest
plasmavalkudega välja teisi ulatuslikult seondunud ravimeid, mistõttu ei ole sellest tingitud olulised
koostoimed tõenäolised.

Pärast suu kaudu manustamist on atovakvooni jaotusruumala täiskasvanutel ja lastel ligikaudu
8,8 l/kg.

Proguaniili seonduvus plasmavalkudega on 75%. Pärast suu kaudu manustamist jääb proguaniili
jaotusruumala täiskasvanutel ja lastel vahemikku 20...42 l/kg.

Atovakvooni ja proguaniili seonduvust inimese plasmas ei mõjutanud teineteise olemasolu.

Biotransformatsioon

Puuduvad andmed atovakvooni metabolismi kohta ning uriiniga eritub atovakvoon vähesel määral.
Ravim eritub põhiliselt muutumatul kujul roojaga (>90%).

Proguaniilvesinikkloriid metaboliseerub osaliselt, peamiselt polümorfse tsütokroom P450 isoensüümi
2C19 vahendusel, alla 40% eritub muutumatul kujul uriiniga. Metaboliidid tsükloguaniil ja 4-
klorofenüülbiguaniid erituvad samuti uriiniga.

Malarone’i manustamisel soovitatud annustes ei ole proguaniili metabolismil tähendust malaaria ravi
või profülaktika seisukohast.

Eritumine

7

Atovakvooni eliminatsiooni poolväärtusaeg täiskasvanutel on umbes 2...3 päeva ja lastel 1...2 päeva.

Proguaniili ja tsükloguaniili eliminatsiooni poolväärtusaeg on nii täiskasvanutel kui lastel umbes
12...15 tundi.

Pärast suu kaudu manustamist on atovakvooni ja proguaniili kliirens seda pikem, mida suurem on
kehakaal (st umbes 70% suurem 80 kg kaaluval isikul 40 kg kehakaaluga isikuga võrreldes). Lastel ja
täiskasvanutel kehakaaluga 10...80 kg jäi atovakvooni keskmine kliirens vahemikku 0,8...10,8 l/h ja
proguaniilil vahemikku 15...106 l/h.

Farmakokineetika eakatel patsientidel

Puuduvad kliiniliselt olulised erinevused atovakvooni või proguaniili keskmise imendumiskiiruse või -
ulatuse osas eakate ja noorte patsientide vahel. Eakatel on tsükloguaniili süsteemne saadavus suurem
kui noortel patsientidel (AUC suureneb 140% ja C
80%), kuid puuduvad muutused eliminatsiooni
max
poolväärtusaja osas (vt lõik 4.2).

Farmakokineetika neerupuudulikkuse korral

Kerge ja mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel jäävad atovakvooni, proguaniili ja tsükloguaniili
oraalne kliirens ja/või AUC andmed väärtuste piiridesse, mida täheldatakse normaalse
neerufunktsiooniga patsientidel.
Raske neerupuudulikkusega patsientidel on atovakvooni maksimaalne plasmakontsentratsioon ja AUC
vähenenud vastavalt 64% ja 54%.
Raske neerupuudulikkusega patsientidel on proguaniili ja tsükloguaniili eliminatsiooni
poolväärtusajad (t vastavalt 39 ja 37 tundi) pikenenud, mille tulemuseks on ravimi kuhjumise
½
võimalus korduva annustamise puhul (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Farmakokineetika maksapuudulikkuse korral

Kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole atovakvooni plasmakontsentratsioon
kliiniliselt oluliselt muutunud võrreldes tervete patsientidega.
Kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel esineb proguaniili AUC 85% suurenemine ilma
eliminatsiooni poolväärtusaja muutuseta ning tsükloguaniili maksimaalse plasmakontsentratsiooni ja
AUC vähenemine (65...68%).
Puuduvad andmed raske maksapuudulikkusega patsientide kohta (vt lõik 4.2).

Korduva annuse toksilisus

Atovakvooni/proguaniilvesinikkloriidi kombinatsiooniga teostatud korduva annuse toksilisuse
uuringute leiud olid üksnes proguaniiliga seotud ning neid täheldati terapeutilisest annusest suuremate
annuste kasutamisel. Kuna proguaniili on laialdaselt ja ohutult malaaria raviks ja profülaktikaks
kasutatud sarnastes annustes nagu Malarone’i koostises, on neil leidudel vähene kliiniline tähtsus.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud

Rottidel ja küülikutel ei leitud kombinatsioonil teratogeenset toimet. Puuduvad andmed
kombinatsiooni toime kohta fertiilsusele või pre- ja postnataalsele arengule, kuid Malarone’i
üksikkomponentidega teostatud uuringutes ei ole ilmnenud toimet nendele näitajatele. Küülikutega
teostatud teratogeensusuuringus täheldati pärast kombinatsiooni kasutamist emaslooma ebaselget
mürgistust süsteemse kontsentratsiooni puhul, mida täheldatakse inimestel ravimi kliinilisel
kasutamisel.

Mutageensus

8

Mutageensusuuringutes ei ole tõestust leidnud atovakvooni või proguaniili mutageenne toime nende
eraldi kasutamisel.

Atovakvooni ja proguaniili kombinatsiooniga ei ole mutageensusuuringuid läbi viidud.
Proguaniili aktiivne metaboliit tsükloguaniil oli negatiivne ka Ames'i testis, kuid osutus positiivseks
hiirel testitud lümfoomi- ja mikronukleuse katses. Need tsükloguaniiliga (dihüdrofolaadi antagonist)
saadud positiivsed tulemused vähenesid tunduvalt või kadusid foliinhappe lisamisel.

Kartsinogeensus

Ainult atovakvooni onkogeensusuuringutes hiirtel ilmnes hepatotsellulaarsete adenoomide ja
kartsinoomide esinemissageduse suurenemine. Rottidel vastavaid leide ei täheldatud ja
mutageensustestid olid negatiivsed. Need leiud näivad olevat tingitud hiirtele omasest tundlikkusest
atovakvooni suhtes ning neid ei loeta kliiniliselt olulisteks.

Ainult proguaniili või proguaniili ja atovakvooni kombinatsiooniga ei ole onkogeensusuuringuid
teostatud.

Tableti sisu:
Poloksameer 188.
Mikrokristalne tselluloos.
Madalaasendatud hüdroksüpropüültselluloos.
Povidoon K30.
Naatriumtärklisglükolaat.
Magneesiumstearaat.

Tableti kate:
Metüülhüdroksüpropüültselluloos.
Titaandioksiid.
Punane raudoksiid E172.
Makrogool 400.
Polüetüleenglükool 8000.

Ei ole kohaldatav.

5 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Blisterpakendid (PVC alumiiniumfoolium) 12 tabletiga.

Erinõuded hävitamiseks


9
Erinõuded puuduvad.