LETROZOLE TEVA

- Varases staadiumis hormoonretseptor-positiivse rinnavähi adjuvantravi postmenopausis naistel.
- Hormoonsõltuva invasiivse rinnavähi pikendatud adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on
saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul.
- Kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnavähi esimese rea ravi postmenopausis naistel.
- Kaugelearenenud rinnavähi retsidiivi või progresseeruva haiguse ravi naistel, kellel on
loomulikule postmenopausile või kunstlikult indutseeritud postmenopausile iseloomulik
endokriinne seisund ning keda on varem ravitud antiöstrogeenidega.
- Hormoonretseptor-positiivse, HER-2 negatiivse rinnavähi neoadjuvantravi postmenopausis
naistel, kui keemiaravi ei sobi ja kohene kirurgiline ravi ei ole näidustatud.

Ravi efektiivsust ei ole tõestatud hormoonretseptor-negatiivse rinnavähiga patsientidel.

Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Letrosooli soovitatav annus on 2,5 mg üks kord ööpäevas. Eakatel patsientidel ei ole annuse
kohandamine vajalik.

Kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel peab ravi Letrozole Teva’ga
jätkuma kuni kasvaja progresseerumiseni.

Adjuvant- ja pikendatud adjuvantravi korral tuleb ravi Letrozole Teva’ga jätkata 5 aastat või kuni
kasvaja retsidiveerumiseni, ükskõik kumb varem tekib.

Adjuvantravi korral võib kaaluda ka järjestikuse raviskeemi (2 aastat letrosooli ja seejärel 3 aastat
tamoksifeeni) (vt lõigud 4.4 ja 5.1) kasutamist.


Neoadjuvantravi korral tuleb ravi Letrozole Teva’ga jätkata 4…8 kuud, et saavutada kasvaoptimaalne vähenemine. Kui ravivastus ei ole piisav, tuleb ravi Letrozole Teva’ga lõpetada ja
planeerida kirurgilist ravi ja/või arutada patsiendiga edasisi ravivõimalusi.

Lapsed
Letrozole Teva’t ei ole soovitatav kasutada lastel ja noorukitel. Letrozole Teva ohutus ja efektiivsus
lastel ja noorukitel vanuses kuni 17 eluaastat ei ole tõestatud. Olemasolevaid andmeid on vähe ja
annustamissoovitusi ei saa anda.

Neerukahjustus
Annuse kohandamine ei ole vajalik neerupuudulikkusega patsientidel kreatiniini kliirensiga üle
10 ml/min.

Andmed neerupuudulikkusega patsientide kohta kreatiniini kliirensiga alla 10 ml/min või raske
maksapuudulikkusega patsientide kohta on ebapiisavad (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus
Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh A või B) patsientidel ei ole Letrozole Teva
annust vaja kohandada. Raske maksakahjustusega patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid. Raske
maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsiendid vajavad hoolikat jälgimist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Letrozole Teva't võetakse suukaudselt ja seda võib võtta koos toiduga või ilma.

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Premenopausaalne endokriinne seisund;
- Rasedus (vt lõik 4.6);
- Imetamine (vt lõik 4.6).

Menopausi staatus
Ebaselge menopausi staatusega patsientidel tuleb enne Letrozole Teva 2,5 mg õhukese
polümeerikattega tablettidega ravi alustamist selle kindlaks väljaselgitamiseks määrata luteiniseeriva
hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja/või östradiooli tasemed. Letrozole Teva
2,5 mg õhukese polümeerikattega tablette tohib anda ainult postmenopausaalse endokriinse staatusega
naistele.

Neerukahjustus
Letrosooli ei ole uuritud piisaval arvul patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 10 ml/min. Enne
letrosooli manustamist sellistele patsientidele tuleb hoolikalt hinnata potentsiaalset riski/kasu.

Maksakahjustus
Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidel olid süsteemne ekspositsioon ja lõplik
poolväärtusaeg tervete vabatahtlikega võrreldes ligikaudu kahekordsed. Seetõttu peab selliseid
patsiente hoolikalt jälgima (vt lõik 5.2).

Toimed luudele
Letrosool on tugevatoimeline östrogeenitaset vähendav aine. Naistel, kellel on anamneesis
osteoporoosi ja/või luumurdusid või kellel on suurenenud osteoporoosi risk, tuleb enne adjuvant- või
pikendatud adjuvantravi alustamist määrata luude mineraalne tihedus ja neid tuleb letrosoolravi ajal ja
pärast ravi osteoporoosi tekke suhtes jälgida. Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või
profülaktikat ning patsienti hoolikalt jälgida. Sõltuvalt patsiendi ohutusprofiilist võib adjuvantravi

korral kaaluda ka järjestikuse raviskeemi (2 aastat letrosooli ja seejärel 3 aastat tamoksifeeni) (vt
lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1) kasutamist.

Muud hoiatused
Tuleb hoiduda Letrozole Teva manustamisest koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või
östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist
toimet (vt lõik 4.5).

See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või
glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab tartrasiini (E102) ja võib tekitada allergilisi reaktsioone.

Letrosooli metabolismi vahendavad osaliselt CYP2A6 ja CYP3A4. Tsimetidiin, mis on CYP450
ensüümide nõrgatoimeline mittespetsiifiline inhibiitor, ei mõjutanud letrosooli kontsentratsioone
plasmas. Tugevatoimeliste CYP450 inhibiitorite toime on teadmata.

Siiani puudub kliiniline kogemus letrosooli kasutamise kohta kombinatsioonis östrogeenide või kasvajavastaste ravimitega, välja arvatud tamoksifeeniga. Tamoksifeen, teised antiöstrogeenid või
östrogeeni sisaldavad ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet. Lisaks on
näidatud, et tamoksifeeni manustamisel koos letrosooliga väheneb oluliselt letrosooli kontsentratsioon
plasmas. Letrosooli manustamisest koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeene
sisaldavate ravimitega tuleb hoiduda.

Letrosool inhibeerib in vitro tsütokroom P450 isoensüüme 2A6 ja mõõdukalt ka 2C9, kuid selle
kliiniline tähendus on teadmata. Seetõttu on vajalik ettevaatus, kui letrosooli manustatakse
samaaegselt koos ravimitega, mille eritumine on peamiselt sõltuv nendest isoensüümidest ja mille
terapeutiline indeks on väike (nt fenütoiin, klopidogreel).

Perimenopausis või fertiilses eas naised
Letrozole Teva't tohib kasutada ainult naistel, kellel postmenopausaalne staatus on kindlalt tõestatud
(vt lõik 4.4). On olnud teateid naiste kohta, kellel ravi jooksul Letrozole Teva'ga taastus munasarjade
funktsioon vaatamata sellele, et ravi alustamisel oli nende postmenopausaalne staatus kindel; seetõttu
peab raviarst vajadusel arutama koos patsiendiga adekvaatsete rasestumisvastaste vahendite
kasutamist.

Rasedus
Arvestades, et kasutamisel raseduse ajal on üksikjuhtudel esinenud sünnidefekte (liitunud
häbememokad, atüüpilised genitaalid), mis näitab, et Letrozole Teva manustamine raseduse ajal võib
põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsetes on leitud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Letrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine
On teadmata, kas letrosool ja selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski
vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Letrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Letrosooli farmakoloogiline toime seisneb östrogeenide tootmise vähendamises aromataasi
inhibeerimise kaudu. Premenopausis naistel viib östrogeenide sünteesi pärssimine vastusreaktsioonina

gonadotropiinide (LH, FSH) tasemete tõusuni. FSH taseme tõus stimuleerib omakorda folliikulite
kasvu ja võib põhjustada ovulatsiooni.

Letrozole Teva'l on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kuna letrosooli
kasutamisel on täheldatud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt on teatatud unisusest, on soovitav
autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

Ohutusprofiili kokkuvõte
Letrozole Teva kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad peamiselt kliinilistest uuringutest saadud
andmetel.

Kõrvaltoimeid esines kuni ligikaudu ühel kolmandikul patsientidest, kes said Letrozole Teva’t
metastaaside raviks ja ligikaudu 80%-l patsientidest, kes said adjuvantravi ja ka pikendatud
adjuvantravi. Enamasti esinesid kõrvaltoimed mõne esimese ravinädala jooksul.

Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kuumahood,
hüperkolesteroleemia, artralgia, väsimus, suurenenud higistamine ja iiveldus.

Olulised lisakõrvaltoimed, mis võivad esineda Letrozole Teva kasutamisel, on järgmised: luustikuga
seotud kõrvaltoimed, nt osteoporoos ja/või luumurrud ja kardiovaskulaarsed tüsistused (sh
tserebrovaskulaarsed ja trombemboolsed tüsistused). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on
esitatud tabelis 1.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis
Letrozole Teva kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad peamiselt kliinilistest uuringutest saadud
andmetel.
Järgnevalt on tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud Letrozole Teva kliinilistes
uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul:

Tabel 1
Kõrvaltoimed on jagatud esinemissageduste pealkirjade alla, kõige sagedasemad kõigepealt, järgmise
konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt: (≥1/1000 kuni <1/100);
harv: (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv: (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt:
Kuseteede infektsioon
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Aeg-ajalt:
Kasvajast tingitud valu 1
Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt:
Leukopeenia
Immuunsüsteemi häired
Teadmata:
Anafülaktiline reaktsioon
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage:
Hüperkolesteroleemia
Sage:
Isutus, söögiisu suurenemine
Psühhiaatrilised häired
Sage:
Depressioon
Aeg-ajalt:
Ärevus (sh närvilisus), ärrituvus
Närvisüsteemi häired
Sage:
Peavalu, pearinglus

Aeg-ajalt:
Unisus, unetus, mälu nõrgenemine, düsesteesia (sh paresteesia ja
hüpesteesia), maitsetundlikkuse häired, tserebrovaskulaarne atakk
Silma kahjustused
Aeg-ajalt:
Katarakt, silmade ärritus, ähmane nägemine
Südame häired
Aeg-ajalt:
Palpitatsioonid 1, tahhükardia, isheemilised kardiaalsed tüsistused (sh uus või
süvenev stenokardia, kirurgilist ravi vajav stenokardia, müokardiinfarkt ja
müokardiisheemia)
Vaskulaarsed häired
Väga sage:
Kuumahood
Sage:
Hüpertensioon
Aeg-ajalt:
Tromboflebiit (sh pindmiste ja süvaveenide tromboflebiit)
Harv:
Kopsuemboolia, arteriaalne tromboos, tserebrovaskulaarne infarkt
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt:
Düspnoe, köha
Seedetrakti häired
Sage:
Iiveldus, oksendamine, düspepsia 1, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhuvalu
Aeg-ajalt:
Stomatiit 1, suukuivus
Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt:
Maksaensüümide aktiivsuse tõus
Teadmata:
Hepatiit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage:
Suurenenud higistamine
Sage:
Alopeetsia, lööve (sh erütematoosne, makulopapulaarne, psoriaatiline ja
vesikulaarne lööve), naha kuivus
Aeg-ajalt:
Kihelus, urtikaaria
Teadmata:
Angioödeem, toksiline epidermise nekrolüüs, multiformne erüteem
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage:
Liigesevalu
Sage:
Lihasvalu, luuvalu1, osteoporoos, luumurrud
Aeg-ajalt:
Artriit
Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt:
Sagenenud urineerimine
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage:
Tupeverejooks
Aeg-ajalt:
Eritis tupest, tupe kuivus, rindade valulikkus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage:
Väsimus (sh asteenia, halb enesetunne)
Sage:
Perifeersed tursed
Aeg-ajalt:
Generaliseerunud tursed, püreksia, limaskesta kuivus, janu
Uuringud
Sage:
Kehakaalu tõus
Aeg-ajalt:
Kehakaalu langus
1 Kõrvaltoimed, millest teatati ainult metastaasidega patsientide ravimisel

Mõnedest kõrvaltoimetest on adjuvantravi ajal teatatud märkimisväärselt erinevate
esinemissagedustega. Järgnevates tabelites on esitatud informatsioon oluliste erinevuste kohta
Letrozole Teva versus tamoksifeeni monoteraapia ja Letrozole Teva ning tamoksifeeni järjestikuse
ravi puhul:

Tabel 2 Letrozole Teva adjuvant-monoteraapia versus tamoksifeeni monoteraapia - oluliste
erinevustega kõrvaltoimed


Letrozole Teva,
Tamoksifeen,
esinemissageduse määr
esinemissageduse määr
Luumurd
10,1% (13,8%)
7,1% (10,5%)
Osteoporoos
5,1% (5,1%)
2,7% (2,7%)
Trombemboolne tüsistus
2,1% (2,9%)
3,6% (4,5%)
Müokardiinfarkt
1,0% (1,5%)
0,5% (1,0%)
Endomeetriumi hüperplaasia/
0,2% (0,4%)
2,3% (2,9%)
endomeetriumivähk
Märkus: Ravi kestuse mediaanväärtus on 60 kuud. Teatamisperiood hõlmab raviperioodi pluss 30
päeva pärast ravi lõpetamist.
Sulgudes olevad protsendid näitavad kõrvaltoimete esinemissagedust mis tahes ajahetkel pärast
randomiseerimist, sh uuringujärgne raviperiood. Jälgimisperioodi pikkuse mediaanväärtus oli 73
kuud.

Tabel 3 Järjestikune ravi versus Letrozole Teva monoteraapia - oluliste erinevustega kõrvaltoimed


Letrozole Teva
Letrozole Teva
Tamoksifeen
monoteraapia
-> tamoksifeen
-> Letrozole Teva
Luumurrud
9,9%
7,6%*
9,6%
Endomeetriumi
0,7%
3,4%**
1,7%**
proliferatiivsed häired
Hüperkolesteroleemia
52,5%
44,2%*
40,8%*
Kuumahood
37,7%
41,7%**
43,9%**
Tupeverejooks
6,3%
9,6%**
12,7%**
* Oluliselt vähem võrreldes Letrozole Teva monoteraapiaga
** Oluliselt rohkem võrreldes Letrozole Teva monoteraapiaga
Märkus: Teatamisperiood oli raviaeg või 30 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südamega seotud kõrvaltoimed
Lisaks neile andmetele, mis on esitatud tabelis 2, teatati adjuvantravi ajal Letrozole Teva ja
tamoksifeeni puhul (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 60 kuud pluss 30 päeva) järgmistest
kõrvaltoimetest vastavate esinemissagedustega: kirurgilist ravi vajanud stenokardia (1,0% vs 1,0%),
südamepuudulikkus (1,1% vs 0,6%), hüpertensioon (5,6% vs 5,7%), tserebrovaskulaarne
tüsistus/transitoorne ajuisheemia (2,1% vs 1,9%).

Pikendatud adjuvantravi ajal teatati Letrozole Teva (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 5 aastat) ja
platseebo (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 3 aastat) puhul järgmistest kõrvaltoimetest vastavate
esinemissagedustega: kirurgilist ravi vajanud stenokardia (0,8% vs 0,6%); uus või süvenev
stenokardia (1,4% vs 1,0%); müokardiinfarkt (1,0% vs 0,7%); trombemboolne tüsistus* (0,9% vs
0,3%); insult/transitoorne ajuisheemia* (1,5% vs 0,8%).

Tärniga (*) tähistatud kõrvaltoimete esinemissageduste erinevused kahes ravirühmas olid statistiliselt
olulised.

Luudega seotud kõrvaltoimed
Luudega seotud kõrvaltoimete ohutusandmed adjuvantravi korral vt tabel 2.

Pikendatud adjuvantravi korral esines Letrozole Teva’ga ravitud patsientidel oluliselt rohkem
luumurde või osteoporoosi (luumurde 10,4% ja osteoporoosi 12,2%) võrreldes platseeborühma

patsientidega (vastavalt 5,8% ja 6,4%). Raviperioodi kestuse mediaanväärus oli Letrozole Teva puhul
5 aastat ja platseebo puhul 3 aastat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

On teatatud üksikutest letrosooli üleannustamise juhtudest.

Spetsiifilist üleannustamise ravi ei ole teada; ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

Farmakoterapeutiline rühm: Endokrinoloogiline ravi. Hormoonide antagonistid ja sarnased ained:
aromataasi inhibiitorid
ATC-kood: L02BG04

Farmakodünaamilised toimed
Östrogeenide poolt vahendatud kasvu stimuleeriva toime elimineerimine on olulise tähtsusega
kasvajate ravis juhtudel, kus tuumorikoe kasv sõltub östrogeenide olemasolust ning kus kasutatakse
endokriinset ravi. Postmenopausis naistel saadakse östrogeenid peamiselt ensüüm aromataasi toime
kaudu, mis muudab neerupealiste androgeenid (peamiselt androsteendioon ja testosteroon) östrooniks
ja östradiooliks. Seetõttu saab östrogeenide biosünteesi perifeersetes kudedes ja kasvajakoes pärssida
ensüüm aromataasi spetsiifilise inhibeerimisega.

Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. See seondub konkureerivalt ensüümi alaühiku
tsütokroom P450 heemiga ja inhibeerib sellega ensüüm aromataasi, mis põhjustab östrogeenide
biosünteesi vähenemist kõigis kudedes, kus see esineb.

Tervetel postmenopausis naistel pärsivad ühekordsed 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annused
östrooni ja östradiooli sisaldust seerumis võrreldes algtasemega vastavalt 75…78% ja 78% võrra.
Maksimaalne supressioon saavutatakse 48…78 tunniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel pärsivad ööpäevased annused 0,1 mg
kuni 5 mg kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni
algtasemega võrreldes 75…95% võrra. Annuste puhul 0,5 mg ja rohkem ei ole paljud östrooni ja
östroonsulfaadi tasemed testides määratavad, mis näitab, et nende annuste kasutamisel saavutatakse
suurem östrogeeni supressioon. Kõigil patsientidel säilis östrogeeni supressioon kogu ravi ajal.

Letrosool inhibeerib aromataasi aktiivsust kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste steroidogeneesi
pärssimist ei ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, keda raviti annustega 0,1…5 mg letrosooli
ööpäevas, ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17-
hüdroksüprogesterooni ja AKTH plasmakontsentratsioonis või plasma reniini aktiivsuses. Pärast 6 ja
12 nädalat kestnud ravi ööpäevaste annustega 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg
läbiviidud AKTH stimulatsiooni test ei näidanud mingit aldosterooni või kortisooli produktsiooni
vähenemist. Seega ei ole glükokortikoidi ja mineralokortikoidi täiendav manustamine vajalik.

Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androgeenide (androsteendioon ja
testosteroon) plasmakontsentratsioonis pärast ühekordsete 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annuste
manustamist ning postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androsteendiooni

plasmakontsentratsioonis pärast ravi ööpäevaste annustega 0,1 mg kuni 5 mg, mis viitab sellele, et
östrogeenide biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide prekursorite kumuleerumist. Letrosooli
saanud patsientidel ei muutu LH ja FSH tase plasmas, samuti ei muutu kilpnäärme funktsioon, nagu
on näidatud TSH, T4 ja T3 tagasihaarde testides.

Adjuvantravi

Uuring BIG 1-98
BIG 1-98 oli mitmekeskuseline topeltpime uuring, milles rohkem kui 8000 postmenopausis
hormoonretseptor-positiivse varajase rinnanäärmevähiga naist randomiseeriti ühte järgmistest
ravirühmadest:

A. tamoksifeen 5 aastat; B. Letrozole Teva 5 aastat; C. tamoksifeen 2 aastat ja seejärel Letrozole Teva
3 aastat; D. Letrozole Teva 2 aastat ja seejärel tamoksifeen 3 aastat.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus (HVE); teisesteks tulemusnäitajateks olid aeg
kaugmetastaaside tekkeni (AKM), kaugmetastaasidevaba elulemus (KMVE), üldine elulemus (ÜE),
süsteemne haigusvaba elulemus (SHVE), vastaspoole invasiivne rinnanäärmevähk ja aeg
rinnanäärmevähi retsidiivini.

Efektiivsuse tulemusnäitajad jälgimisperioodil, mille mediaanväärtused olid 26 kuud ja 60 kuud
Tabelis 4 esitatud andmed peegeldavad esmase sisuanalüüsi (ESA) tulemusi, mille aluseks on
monoteraapia ravirühmades (A ja B) ja kahest ravimit vahetanud ravirühmast (C ja D) saadud andmed
raviperioodil, mille kestuse mediaanväärtus oli 24 kuud ja jälgimisperioodil mediaanväärtusega
26 kuud ning raviperioodil, mille kestuse mediaanväärtus oli 32 kuud ja jälgimisperioodil
mediaanväärtusega 60 kuud.

5 aasta HVE määrad olid 84% Letrozole Teva puhul ja 81,4% tamoksifeeni puhul.

Tabel 4 Esmane sisuanalüüs: haigusvaba ja üldine elulemus jälgimisperioodil, mille
mediaanväärtused on 26 kuud ja 60 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)

Esmane sisuanalüüs

Jälgimisperioodi mediaanväärtus
Jälgimisperioodi mediaanväärtus
26 kuud
60 kuud

Letrozole
Tamoksifeen
RS1
Letrozole
Tamoksifeen
RS1
Teva
N=4007
(95% UI)
Teva
N=4007
(95% UI)
N=4003
P
N=4003
P
Haigusvaba


0,81


0,86
elulemus
351
428
(0,70; 0,93)
585
664
(0,77; 0,96)
(esmane) - 0,003
0,008
haigusjuhud
(protokolli
definitsioon2)
Üldine elulemus


0,86


0,87
(teisene)
166
192
(0,70; 1,06)
330
374
(0,75; 1,01)
Surmajuhtude
arv
RS = riskisuhe; UI = usaldusintervall
1 Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja kemoteraapia kasutamisega (jah/ei)
2 HVE haigusjuhud: lokoregionaalne retsidiiv, kaugmetastaasid, vastaspoole invasiivne
rinnanäärmevähk, teine (mitterinnanäärme) primaarne maliigne kasvaja, surm mis tahes põhjusel ilma
eelneva kasvajata.

Tulemused jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus oli 73 kuud (ainult monoteraapia ravirühmad)

Tabelis 5 on esitatud monoteraapia ravirühmade analüüsi uuendatud võrdlusandmed pikaajalise
Letrozole Teva monoteraapia efektiivsuse ja tamoksifeeni monoteraapia efektiivsuse kohta
(adjuvantravi kestuse mediaanväärtus 5 aastat).

Tabel 5 Monoteraapia ravirühmade analüüs: haigusvaba ja üldine elulemus jälgimisperioodil, mille
mediaanväärtus oli 73 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)


Letrozole
Tamoksifeen
Riskisuhe1
P
Teva
N=2459
(95% CI)
väärtus
Haigusvaba elulemus, haigusjuhud 509
565
0,88 (0,78; 0,99) 0,03
(esmane)2
Aeg kaugmetastaasideni (teisene)
257
298
0,85 (0,72; 1,00) 0,045
Üldine elulemus (sekundaarne) - 303
343
0,87 (0,75; 1,02) 0,08
surmajuhud
HVE tsenseeritud analüüs3
509
543
0,85 (0,75; 0,96)
ÜE tsenseeritud analüüs OS3
303
338
0,82 (0,70; 0,96)
1 Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja kemoteraapia kasutamisega (jah/ei)
2 HVE haigusjuhud: lokoregionaalne retsidiiv, kaugmetastaasid, vastaspoole invasiivne
rinnanäärmevähk, teine (mitterinnanäärme) primaarne maliigne kasvaja, surm mis tahes põhjusel ilma
eelneva vähijuhuta.
3 Tamoksifeenharu leiud tsenseeriti kuupäeval, mil valikuliselt mindi üle letrosoolile.

Järjestikuse ravi analüüs (JRA)
Järjestikuse ravi analüüs (JRA) keskendub BIG 1-98 teisele peamisele küsimusele, nimelt kas
tamoksifeeni ja letrosooli järjestikune kasutamine võiks olla edukam võrreldes monoteraapiaga.
Võrreldes monoteraapiaga puudusid ravi vahetamise korral olulised erinevused HVE, ÜE, SHVE ja
KMVE osas (tabel 6).

Tabel 6 Haigusvaba elulemuse analüüs ravi vahetamise korral, kui esmane endokrinoloogiline ravim
oli letrosool (JRA üleminekuga populatsioonis)


N
Juhtude
Riskisuhe2
(97,5%
Cox’i mudel
arv1
usaldusintervall) P-väärtus
[Letrosool →]Tamoksifeen 1460
160
0,92
(0,72; 1,17)
0,42
Letrosool
1463
178



1 Protokolli definitsioon, sh teine mitterinnanäärme primaarne maliigne kasvaja, pärast ravi
vahetamist/rohkem kui kahe aasta pärast
2 Kohandatud vastavalt kemoteraapia kasutamisele.

Randomiseeringute paarikaupa võrdlemisel puudusid olulised erinevused HVE, ÜE, SHVE ja KMVE
osas kogu JRA lõikes (tabel 7).

Tabel 7 Randomiseeritud järjestikuse ravi (JRA-R) analüüsid haigusvaba elulemuse osas
(ravikavatsuslik JRA-R populatsioon)


Letrosool → Tamoksifeen
Letrosool
Patsientide arv
1540
1546
HVE haigusjuhtudega patsientide arv
236
248
(protokolli definitsioon)
Riskisuhe1 (99% UI)
0,96 (0,76; 1,21)

Letrosool → Tamoksifeen
Tamoksifeen 2
Patsientide arv
1540
1548
HVE haigusjuhtudega patsientide arv
236
169
(protokolli definitsioon)
Riskisuhe1 (99% UI)
0,87 (0,69; 1,09)

1 Kohandatud vastavalt kemoteraapia kasutamisele (jah/ei)
2 Pärast tamoksifeenravirühma pimendamise lõpetamist aastal 2005 viidi 624 (40%) patsienti
selektiivselt üle letrosoolravile.

Uuring D2407
D2407 kliiniline uuring on avatud randomiseeritud mitmekeskuseline müügiloa väljastamise järgne
ohutusuuring, mille eesmärgiks on võrrelda letrosooli ja tamoksifeeni adjuvantravi toimeid luu
mineraalsele tihedusele (LMT) ja seerumi lipiidide profiilile. Kokku määrati 262 patsienti kas 5 aastat
kestvale ravile letrosooliga või 2 aastat kestvale ravile tamoksifeeniga, millele järgnes 3 aastat kestev
ravi letrosooliga.

24. uuringukuul leiti statistiliselt oluline erinevus esmases tulemusnäitajas. Lülisamba nimmeosa
LMT (L2-L4) näitas letrosoolirühmas vähenemist mediaanväärtuses 4,1% võrreldes suurenemisega
mediaanväärtuses 0,3% tamoksifeenirühmas.

Ühelgi esialgu normaalse LMT-ga patsiendil ei tekkinud 2-aastase ravi ajal osteoporoosi ning ainult
1 patsiendil, kellel oli ravieelselt osteopeenia (T skoor -1,9), tekkis ravi ajal osteoporoos (hinnatud
keskses ülevaates).

Kogu puusaluu LMT tulemused olid lülisamba nimmeosa tulemustega sarnased, kuigi mitte nii
väljendunud.

Luumurdude esinemissageduses ei olnud ravirühmade vahel olulisi erinevusi - 15% letrosoolirühmas
ja 17% tamoksifeenirühmas.

Tamoksifeenirühmas vähenes üldkolesteroolisisaldus võrreldes esialgse sisaldusega 6 ravikuu järel
mediaanväärtuses 16% ning selline vähenemine püsis järgnevatel visiitidel kuni 24 kuu jooksul.
Letrosoolirühmas oli üldkolesteroolisisaldus võrdlemisi stabiilne, andes statistiliselt olulise paremuse
tamoksifeenile igas ajapunktis.

Pikendatud adjuvantravi (MA-17)
Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (MA-17)
randomiseeriti 5 aastaks kas Letrozole Teva või platseeborühma rohkem kui 5100 postmenopausis
naist, kellel oli hormoonretseptor-positiivne või hormoonretseptor-teadmata staatusega
rinnanäärmevähk ning kes olid lõpetanud tamoksifeeniga adjuvantravi (kestusega 4,5…6 aastat).

Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus, mida defineeriti kui ajavahemikku randomiseerimise
ja varaseima lokoregionaalse retsidiivi, kaugmetastaasi või vastaspoole rinnanäärmevähi tekkeni.

Esimesel planeeritud vaheanalüüsil pärast jälgimisperioodi, mille mediaanväärtus oli 28 kuud (25%
patsientidest jälgiti vähemalt 38 kuud) ilmnes, et võrreldes platseeboga vähenes Letrozole Teva korral
rinnanäärmevähi retsidiivi risk 42% (RS 0,58, 95% UI 0,45; 0,76; P = 0,00003). Letrosooli eelis oli
täheldatav sõltumata lümfisõlmede staatusest. Üldises elulemuses puudus oluline erinevus: (Letrozole
Tevaga 51 surmajuhtu; platseeboga 62; RS 0,82; 95% UI 0,56; 1,19).

Seega pärast esimest vaheanalüüsi uuringut enam ei pimendatud ja see jätkus avatuna.
Platseeborühma patsientidel lubati vahetada platseebo Letrozole Teva vastu 5 aastaks. Üle 60%
sobivatest patsientidest (pimendamise lõpetamise hetkel olid haigusvabad) nõustusid vahetama
platseebo Letrozole Teva vastu. Lõppanalüüsis kasutati 1551 naise andmeid, kes vahetasid platseebo
Letrozole Teva vastu ajaperioodil mediaanväärtusega 31 kuud (vahemikus 12…106 kuud) pärast
adjuvantravi lõpetamist tamoksifeeniga. Pärast ravi vahetamist oli Letrozole Teva kasutamise kestus
mediaanväärtusega 40 kuud.

Lõppanalüüs, mis tehti jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus oli 62 kuud, kinnitas rinnanäärmevähi
taastekke riski olulist vähenemist Letrozole Teva-raviga.


Tabel 8 Haigusvaba ja üldine elulemus (muudetud ravikavatsuslik populatsioon)


Jälgimisperioodi mediaanväärtus
Jälgimisperioodi mediaanväärtus
28 kuud
62 kuud

Letrosool Platseebo RS
Letrosool Platseebo RS
N=2582
N=2586
(95% UI)2
N=2582
N=2586
(95% UI)2
p- väärtus
p- väärtus
Haigusvaba elulemus3
Haigusjuhud
92 (3,6%) 155
0,58
209
286
0.75
(6,0%)
(0,45; 0,76) (8,1%)
(11,1%)
(0,63, 0,89)
0,00003
4-aastane HVE määr
94,4%
89,8%

94,4%
91,4%

Haigusvaba elulemus3, sh surm mis tahes põhjusel
Haigusjuhud
122
193
0,62
344
402
0,89
(4,7%)
(7,5%)
(0,49; 0,78) (13,3%)
(15,5%)
(0,77; 1,03)
5- aastane HVE määr
90,5%
80,8%

88,8%
86,7%

Kaugmetastaasid
Haigusjuhud
57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61
142
169
0,88
(0,44, 0,84) (5,5%)
(6,5%)
(0,70; 1,10)
Üldine elulemus
Surmajuhud
51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82
236
232
1,13
(0,56; 1,19) (9,1%)
(9,0%)
(0,95; 1,36)
Surmajuhud 4
-- -- -- 2365
1706
0,78
(9,1%)
(6,6%)
(0,64; 0,96)
RS = riskisuhe; UI = usaldusintervall
1 Pärast uuringu pimendamise lõpetamist aastal 2003 viidi 1551 platseeborühma randomiseeritud
patsienti (neist 60% olid üleminekuks sobivad, st haigusvabad) üle letrosoolile
randomiseerimisjärgsel perioodil, mille mediaanväärtus oli 31 kuud. Siin esitatud analüüsis on
ignoreeritud valikulist ravivahetust.
2 Stratifitseeritud vastavalt retseptori staatusele, lümfisõlmede staatusele ja varasemale adjuvantsele
keemiaravile.
3 Haigusvaba elulemuse haigusjuhtude protokollijärgne definitsioon: lokoregionaalne retsidiiv,
kaugmetastaasid või vastaspoole rinnanäärmevähk.
4 Uuringu analüüs, milles tsenseeriti platseeborühma vahetamise jälgimisperioodid ravivahetuse
kuupäevaga (kui see toimus).
5 Jälgimisperioodi mediaanväärtus on 62 kuud.
6 Jälgimisperiood kuni ravimi vahetamiseni (kui see toimus) mediaanväärtusega 37 kuud.

MA-17 luude alamuuringus, kus manustati samal ajal kaltsiumi ja D-vitamiini, esines Letrozole Teva
puhul võrreldes platseeboga suurem LMT vähenemine, lähtudes algtasemest. Ainus statistiliselt
oluline erinevus ilmnes kahel aastal kogu puusaluu LMT-s (letrosooli puhul oli vähenemise
mediaanväärtus 3,8% vs platseebo languse mediaanväärtus 2,0%).

MA-17 lipiidide alamuuringus ei esinenud statistiliselt olulisi erinevusi letrosooli ja platseebo vahel
üldkolesterooli või mis tahes lipiidide fraktsiooni osas.

Ajakohastatud elukvaliteedi alamuuringus ei leitud raviskeemides statistiliselt olulisi erinevusi ei
füüsilise ega vaimse komponendi summaarse skoori osas ega SF-36 skaala mis tahes teiste alajaotuste
skooride osas. MENQL skaalal olid Letrozole Teva ravirühma kuuluvad naised võrreldes
platseeborühmaga oluliselt rohkem häiritud (üldiselt esimesel raviaastal) östrogeeni puudusest
tingitud sümptomitest - kuumahoogudest ja tupekuivusest. Mõlemas rühmas oli lihasvalu
sümptomiks, mis häiris enamikku patsientidest ning statistiliselt oluline erinevus ilmnes platseebo
kasuks.

Neoadjuvantravi

Topeltpimedas kliinilises uuringus (P204) randomiseeriti 337 postmenopausis rinnanäärmevähiga
patsienti vastavalt 4 kuud kas 2,5 mg Letrozole Teva’t või 4 kuud tamoksifeeni saanud rühmadesse.
Esialgu oli kõigil patsientidel kasvajate staadium T2-T4c, N0-2, M0, ER ja/või PgR-positiivne ning
ükski neist patsientidest ei sobinud rinda säilitavale operatsioonile. Kliinilise hinnangu järgi täheldati
Letrozole Teva rühmas objektiivset ravivastust 55% patsientidest ja tamoksifeenirühmas 36%
(p < 0,001). Seda tulemust kinnitasid järjekindlalt ultraheliuuring (Letrozole Teva 35% vs
tamoksifeen 25%, p = 0,04) ja mammograafia (Letrozole Teva 34% vs tamoksifeen 16%, p < 0,001).
Rinda säilitav operatsioon teostati üldse 45% patsientidest letrosoolirühmas vs 35% patsientidest
tamoksifeenirühmas (p = 0,02). Nelja kuu jooksul enne operatsiooni esines kliinilise hindamise alusel
haiguse progresseerumine 12%-l patsientidest Letrozole Teva rühmas ja 17%-l tamoksifeenirühmas.

Esimese rea ravi
2,5 mg letrosooli ja 20 mg tamoksifeeni efektiivsust esimese rea ravina kaugelearenenud
rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises
uuringus. Letrosool oli 907-l naisel tamoksifeenist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse
progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni
ja kliiniline kasu.

Tulemused on kokku võetud tabelis 9.

Tabel 9: Tulemused jälgimisperioodi kohta, mille mediaanväärtus 32 kuud

Muutuja
Statistiline näitaja
Letrosool
Tamoksifeen
n=453
n=454
Aeg progresseerumiseni
Mediaan
9,4 kuud
6,0 kuud

(95% CI mediaani
(8,9; 11,6 kuud)
(5,4; 6,3 kuud)
kohta)

Riski määr (HR)
0,72

(95% CI HR osas)
(0,62; 0,83)

p
<0,0001
Objektiivne ravivastuse
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
määr (ORR)
(95% CI määra osas)
(28; 36%)
(17; 25%)
Võimaluste suhe
1,78
(95% CI võimaluste
(1,32; 2,40)
suhte osas)
P
0,0002

Aeg haiguse progresseerumiseni oli oluliselt pikem ja objektiivne ravivastus oli oluliselt parem
letrosooli kasutamisel ja see ei sõltunud sellest, kas adjuvantravi antiöstrogeenidega oli tehtud või
mitte. Aeg haiguse progresseerumiseni oli letrosooli korral oluliselt pikem ega sõltunud haiguse
põhikolde asukohast. Aeg progresseerumiseni ainult pehmete kudede haigusega patsientidel Letrozole
Teva korral oli mediaanväärtusega 12,1 kuud ja tamoksifeeni korral 6,4 kuud ning vistseraalsete
metastaasidega patsientidel Letrozole Teva korral mediaanväärtusega 8,3 kuud ja tamoksifeeni korral
4,6 kuud.

Uuringu ülesehitus võimaldas patsientidel haiguse progresseerumisel vahetada ravi või lõpetada
uuringus osalemine. Ligikaudu 50% patsientidest läksid üle vastas-ravirühma ja üleminek oli peaaegu
lõpetatud 36 kuu jooksul. Aeg üleminekul oli mediaanväärtuses 17 kuud (letrosoolilt tamoksifeenile)
ja 13 kuud (tamoksifeenilt letrosoolile).

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esimese rea ravi Letrozole Teva rühmas andis üldise elulemuse
mediaanväärtuses 34 kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeeniravirühmas (logaritmiline astaktest
P = 0,53, mitteoluline). Letrozole Teva kasu puudumist üldisele elulemusele võib selgitada sellega, et
uuringu jooksul oli võimalik ravi vahetada.


Teise rea ravi
Kahe letrosooli annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeenidega ravitud
kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel võrreldi kahes hästi kontrollitud
kliinilises uuringus vastavalt megestroolatsetaadiga ja aminoglutetimiidiga.

Aeg haiguse progresseerumiseni ei erinenud märkimisväärselt 2,5 mg letrosooli- ja
megestroolatsetaadirühmades (p=0,07). Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus 2,5 mg letrosooli
statistiliselt oluliselt erinevamaks selliste näitajate osas nagu üldine objektiivne kasvaja ravivastuse
määr (24% vs 16%, p=0,04) ja aeg ravi ebaõnnestumiseni (p=0,04). Üldine elulemus ei erinenud
kummaski ravirühmas märkimisväärselt p=0,2).

Teises uuringus ei olnud 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi ravivastuse määrad märkimisväärselt
erinevad (p=0,06). 2,5 mg letrosooli annus oli aminoglutetimiidist statistiliselt efktiivsem selliste
näitajate osas nagu aeg haiguse progresseerumiseni (p=0,008), aeg ravi ebaõnnestumiseni (p=0,003)
ja üldine elulemus (p=0,002).

Rinnanäärmevähk meestel
Letrozole Teva kasutamist meeste rinnanäärmevähi puhul ei ole uuritud.

Imendumine
Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus 99,9%). Toit
vähendab veidi imendumise kiirust (t mediaanväärtus tühja kõhuga on 1 tund
max
vs täis kõhuga
2 tundi; keskmine C tühja kõhuga 129±20,3 nmol/l
max
vs täis kõhuga 98,7±18,6 nmol/l), kuid
imendumise ulatus (AUC) ei muutu. Toidu vähest mõju imendumise kiirusele ei loeta kliiniliselt
oluliseks ja seetõttu võib letrosooli manustada sõltumata toidukordadest.

Jaotumine
Letrosool seondub plasmavalkudega ligikaudu 60% ulatuses, peamiselt albumiiniga (55%).
Erütrotsüütides on letrosooli kontsentratsioon ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg
14C-märgistatud letrosooli manustamist moodustas ligikaudu 82% plasma radioaktiivsusest
muutumatu letrosool. Seetõttu on metaboliitide süsteemne ekspositsioon madal. Letrosool jaotub
kiiresti ja ulatuslikult kudedesse. Püsikontsentratsiooni tingimustes on selle näiv jaotusruumala
ligikaudu 1,87±0,47 l/kg.

Biotransformatsioon
Letrosooli peamine eliminatsioonitee on metaboolne kliirens farmakoloogiliselt inaktiivseks
karbinool-metaboliidiks (CL =2,1 l/h), mis on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga
m
(ligikaudu 90 l/h). On leitud, et letrosooli konverteerivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450
isoensüümid 3A4 ja 2A6.
Ainult väike osa letrosoolist eritub väheste identifitseerimata metaboliitidena ning otsene eritumine
uriini ja roojaga omavad väikest rolli letrosooli üldises eritumises. 2 nädala jooksul pärast 2,5 mg 14C-
märgistatud letrosooli manustamist tervetele postmenopausis vabatahtlikele oli uriinis määratav
88,2±7,6% radioaktiivsusest ja väljaheites 3,8±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas
uriinist määratud radioaktiivsusest vähemalt 75% (84,7±7,8% annusest) karbinoolmetaboliidi
glükuroniid, ligikaudu 9% kaks identifitseerimata metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosooli.

Lõplik näiv eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 2 päeva. 2,5 mg letrosooli
manustamisel ööpäevas saavutatakse püsikontsentratsioon 2…6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon
püsikontsentratsiooni tingimustes on ligikaudu 7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg annuse
manustamist, seejuures on see 1,5…2 korda suurem, kui võiks oodata püsikontsentratsiooni väärtust,
mis on mõõdetud pärast ühekordset manustamist. See viitab letrosooli kergele mittelineaarsele
farmakokineetikale letrosooli annuse 2,5 mg ööpäevas manustamisel. Kuna püsikontsentratsioon
püsib aja jooksul, võib järeldada, et pidevat letrosooli kumuleerumiseks ei esine.


Patsientide erirühmad

Eakad
Vanus ei omanud mingit toimet letrosooli farmakokineetikale.

Neerukahjustus
Uuringus neerufunktsiooni erineva astmega 19 vabatahtlikuga (24 h kreatiniini kliirens
9…116 ml/min) ei ilmnenud mingit toimet letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordse 2,5 mg
annuse manustamist.

Maksakahjustus
Sarnases uuringus maksafunktsiooni erineva astmega isikutega oli mõõduka maksakahjustusega
vabatahtlikel (Child-Pugh aste B) keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse
maksafunktsiooniga isikutel, kuid see jäi siiski samadesse piiridesse kui ilma maksafunktsiooni
kahjustuseta isikutel. Uuringus, kus võrreldi ühekordse letrosooli annuse farmakokineetikat kaheksal
maksatsirroosiga ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh aste C) meessoost isikul ja tervetel
vabatahtlikel (n=8), suurenesid AUC ja t väärtused vastavalt 95% ja 187% võrra. Seega tuleb
1/2
letrosooli nendele patsientidele manustada ettevaatusega ja pärast kasu-riski suhte analüüsimist.

Mitmed standardsetel loomaliikidel läbi viidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud
süsteemset toksilisust ega toksilisust sihtorganile.

Kuni annuste 2000 mg/kg kasutamisel närilistel ilmnes vähesel määral letrosooli akuutne toksilisus.
Annus 100 mg/kg põhjustas koertel mõõduka toksilisuse nähtusid.

Kuni 12 kuud kestnud korduva annusega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati peamiselt
ravimi farmakoloogilisest toimest tulenevaid nähtusid. Kõrvaltoimeid mittepõhjustav annuse piir oli
mõlemal loomaliigil 0,3 mg/kg.

Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes letrosooli mutageenseid omadusi ei leitud mis viitaksid
genotoksilisusele.

104-nädalases rottidega kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel rottidel ravimiga seotud
kasvajaid. Emastel rottidel täheldati letrosooli kõikide annuste korral healoomuliste ja pahaloomuliste
rinnanäärmekasvajate esinemissageduse vähenemist.

Letrosooli kliiniliselt olulistes annustes suukaudsel manustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele
täheldati embrüotoksilisust ning fetotoksilisust. Elusate loodetega rottidel leiti loote väärarengute
esinemissageduse mõningast suurenemist, sealhulgas kuplikujuline pea ja liitunud kaela-/keskmised
selgroolülid. Loote väärarengute esinemissageduse suurenemist küülikutel ei täheldatud. Ei ole teada,
kas see oli kaudselt seotud letrosooli farmakoloogiliste omadustega (östrogeeni biosünteesi
inhibeerimine) või oli see ravimi otsene toime (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Prekliinilised tähelepanekud piirduvad vaid teadaoleva farmakoloogilise toimega, mis on ainus
inimese jaoks oluline ohutusalane järeldus loomkatsetest.

Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos
Maisitärklis

Magneesiumstearaat
Laktoosmonohüdraat
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Tableti kate:
Opadry II kollane, mis koosneb:
Punane raudoksiid (E172)
Makrogool 3350
Titaandioksiid (E171)
Talk
Indigokarmiin (E132)
Polüvinüülalkohol
Tartrasiin (E102)

Ei kohaldata.

36 kuud

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Läbipaistvad PVC/PVdC-alumiinium blistrid.

Pakendi suurused: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti;
haiglapakend: 50 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.