IMURAN

Organtransplantatsioon.
Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva Sclerosis multiplex'i ravi.
Autoimmuunhaigused (raskekujuline aktiivne reumatoidartriit, süsteemne erütematoosne luupus,
dermatomüosiit ja polümüosiit, krooniline autoimmuunne hepatiit, nodoosne polüarteriit,
autoimmuunne hemolüütiline aneemia, krooniline refraktoorne idiopaatiline trombotsütopeeniline
purpur).

IMURANi tablette ei tohi poolitada. Kaetud tablettide puutumine ei ole ohtlik.
IMURANi kasutamisalad on organite siirdamise järgsed seisundid; raske reumatoidartriit; süsteemne
luupus; dermatomüosiit/polümüosiit; krooniline autoimmuunne hepatiit; lihtne pemfigus; nodoosne
polüartriit; autoimmuunne hemolüütiline aneemia ja krooniline idiopaatiline trombotsütopeeniline
purpur.

Täiskasvanud
Transplantatsioon
Algannus on tavaliselt kuni 5 mg/kg ööpäevas. Annust vähendatakse vastavalt kliinilisele toimele hematoloogilistele näitajatele. Terapeutilise efekti ilmnemisel kasutatakse minimaalset säilitusannust,
mis annab tulemusi. Vajalik säilitusannus kõigub tavaliselt 1...4 mg/kg kohta ööpäevas ning on
patsientidel individuaalne. Äratõukereaktsiooni vältimiseks tuleb ravi IMURANi väikeste annustega
pidevalt jätkata.
Sclerosis multiplex.
Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva Sclerosis multiplex’i korral on soovitatav annus 2...3 mg
kehakaalu kilogrammi kohta ööpäevas. Ravi efektiivsuse avaldumiseks võib vajalikuks osutuda ravi
kestus üle 1 aasta. Haiguse progresseerumist kontrolliv toime ei pruugi ilmneda enne 2 raviaastat.
Muud haigused
Algannus on tavaliselt 1...3 mg/kg kohta ööpäevas. Annust vähendatakse vastavalt kliinilisele efektile
ja hematoloogilistele näitajatele. Kui 3 kuu jooksul raviefekti ei ilmne, tuleks kaaluda IMURANi
ärajätmist.
Lapsed
Transplantatsioon

Vt „Annustamine ja manustamisviis - Transplantatsioon - täiskasvanud“.

Sclerosis multiplex
Sclerosis multiplex’i lastel tavaliselt ei diagnoosita. Asatiopriini kasutamine ei ole soovitatav.

Muud näidustused
Ülekaalulised lapsed
Ülekaalulised lapsed võivad vajada soovitatud annusevahemiku ülemisel piiril olevaid annuseid ning
soovitatav on ravivastuse pidev monitoorimine (vt lõik 5.2 - Patsientide erirühmad - Ülekaalulised
lapsed).

Eakad patsiendid
Kuna asatiopriin lõhustub kudedes kiiresti, on ebatõenäoline, et ravim saavutab
plasmakontsentratsiooni toksilised väärtused. Andmed eakate patsientide IMURANi taluvuse kohta on
ebapiisavad. Soovitatav on jälgida neeru- ja maksafunktsiooni ning kahjustuse korral kaaluda annuse
vähendamist (vt lõik 4.2 - Neeru- ja/või maksakahjustus).
Neeru- ja/või maksakahjustus . Asatiopriini või 6-merkaptopuriini plasmakontsentratsiooni on võimatu
seostada terapeutilise efekti või toksilisusega. Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustuse tõttu ravimi
metabolism organismis ei muutu. Neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidel tuleb kaaluda annuse
vähendamist (vt lõik 4.4).

Koostoimed teiste ravimitega
Ksantiinoksüdaasi inhibiitorite (nt allopurinool) ja asatiopriini samaaegsel manustamisel on väga
oluline manustada ainult 25% asatiopriini tavalisest annusest, sest allopurinool aeglustab asatiopriini
katabolismi (vt lõik 4.5).

TPMT defitsiidiga patsiendid
Tiopuriin-S-metüültransferaasi aktiivsuse päriliku languse või puudusega patsientidel on asatiopriini
tavaannuste kasutamisel suurem risk asatiopriini tõsise toksilisuse tekkeks ja need patsiendid vajavad
üldjuhul märgatavalt väiksemaid annuseid. Optimaalset algannust homosügootse defitsiidiga
patsientidele ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.4 - Jälgimine ja lõik 5.2 „).

Enamus heterosügootse TPMT defitsiidiga patsientidest taluvad asatiopriini soovitatavaid annuseid,
kuid mõnel juhul tuleb annust vähendada. Saadaval on TPMT genotüübi ja fenotüübi testid (vt lõik 4.4
- Jälgimine ja lõik 5.2).
Manustamisviis

Imurani tablette tuleb manustada vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast söömist või piima
joomist (vt lõik 5.2 - Imendumine").

- ülitundlikkus asatiopriini, 6-merkaptopuriini (asatiopriini metaboliit) või ravimi ükskõik millise
abiaine suhtes;
- rasked infektsioonid;
- raske maksa- või luuüdifunktsiooni kahjustus;
- pankreatiit;
- elusvaktsiinid, eriti BCG, rõuged, kollapalavik;
- rasedus, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab riski (vt lõik 4.6);
- imetamine (vt lõik 4.6).

IMURANi kasutamisega kaasneb toksiliste kõrvaltoimete oht. Seda ravi tohib määrata ainult juhul,
kui on võimalik tagada piisav toksilisuse kontroll kogu ravi kestel.

Sagedasem kontrollimine on vajalik järgnevatel juhtudel:
- kasutatakse suuri annuseid;
- eakad patsiendid;
- neerufunktsiooni kahjustus;
- kerge või mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2);
- kerge või mõõdukas luuüdifunktsiooni kahjustus (vt ka lõik 4.2);
splenomegaalia.

Erilist tähelepanu tuleb pöörata hematoloogilise vastuse jälgimisele ja säilitusannust tuleb vähendada
väikseima annuseni, mis on vajalik kliinilise vastuse saamiseks.

Esimese 8 ravinädala jooksul tuleb täisverepilti (sh trombotsüütide arvu) kontrollida kord nädalas või
sagedamini juhul, kui kasutatakse suuri annuseid või kui esineb raske neeru- ja/või maksafunktsiooni
häire. Edasise ravi käigus võib täisverepilti kontrollida harvem, kuid soovitatav on seda teha kord kuus
või kõige rohkem iga 3 kuu tagant.

Ravi tuleb katkestada kohe, kui ilmnevad esimesed märgid vererakkude arvu ebanormaalsest
vähenemisest, sest leukotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine võib jätkuda ka pärast ravi
lõpetamist.

IMURAN-ravi saavaid patsiente tuleb hoiatada, et nad teataksid koheselt infektsiooninähtude,
spontaanse verevalumi või verejooksu ning muude luuüdi supressiooninähtude tekkest. Luuüdi
supressioon on pöörduva iseloomuga, kui asatiopriini kasutamine lõpetatakse piisavalt vara.

Ravi lõpetamine
Ravi lõpetamine asatiopriiniga võib põhjustada seisundi olulist halvenemist, nt süsteemse
erütematoosse luupuse ja kaasuva nefriidi, dermatomüosiidi ja polümüosiidi, Crohn’i tõve,
haavandilise koliidi, nodoosse polüarteriidi, kroonilise refraktaarse idiopaatilise trombotsütopeenilise
purpura, autoimmuunse hemolüütilise aneemia, tõsise ägeda reumatoidartriidi või autoimmuunse
hepatiidi korral.
Ravi asatiopriiniga tuleb alati lõpetada järk-järgult, patsiendi seisundit hoolikalt jälgides.

TPMT defitsiidiga patsiendid
Isikud, kellel esineb ensüüm tiopuriinmetüültransferaasi (TPMT) kaasasündinud defitsiit, võivad olla
ebatavaliselt tundlikud asatiopriini luuüdi pärssiva toime suhtes ning neil on kalduvus luuüdi
supressiooni kiireks tekkeks pärast IMURAN-ravi alustamist. Olukorda halvendab veelgi TPMT-d
pärssivate ravimite (nt olsalasiin, mesalasiin või sulfasalasiin) samaaegne manustamine.
Mõned laborid teevad analüüse tiopuriinmetüültransferaasi (TPMT) defitsiidi määramiseks, kuigi
nende analüüsidega ei ole õnnestunud kindlaks teha kõiki patsiente, kellel on oht raskekujulise
mürgistuse tekkeks. Seetõttu on siiski vajalik vererakkude arvu hoolikas jälgimine (vt lõik 4.2).


Neeru- ja/või maksakahjustus.
Neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidele tuleb asatiopriini manustada ettevaatusega. Sellistel
patsientidel tuleb kaaluda annuse vähendamist ning hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid (vt
lõik 4.2).

Asatiopriin on hepatotoksiline ja ravi ajal tuleb korrapäraselt teha maksafunktsiooni teste. Eelneva
maksahaiguse esinemisel või teise potentsiaalselt hepatotoksilise ravi samaaegsel saamisel võib
osutuda vajalikuks sagedasem jälgimine. Patsiente tuleb informeerida, et nad ikteruse tekkimisel ravi
kohe katkestaksid.



Lesch-Nyhani sündroom
Piiratud andmed näitavad, et IMURAN ei ole kasulik patsientidele, kellel esineb hüpoksantiin-
guaniin-fosforibosüültransferaasi defitsiit (Lesch-Nyhani sündroom). Nendele patsientidele ei
soovitata IMURANi määrata.

Olulised koostoimed. Vajalikuks võib osutuda asatiopriini annuse vähendamine, kui seda manustatakse
kombinatsioonis teiste ravimitega, mille esmaseks või teiseseks toksiliseks kõrvaltoimeks on
müelosupressioon (vt lõik 4.5 - Tsütostaatilised/müelosupressiivsed ravimid“).

Elusvaktsiiniga vaktsineerimine võib immuunpuudulikkusega isikutel põhjustada infektsiooni teket.
Seetõttu ei ole elusvaktsiinidega immuniseerimine soovitatav (vt lõik 4.3 ja 4.5)

Ribaviriini ja asatiopriini kooskasutamine ei ole soovitatav. Ribaviriin võib vähendada asatiopriini
efektiivsust ja suurendada toksilisust (vt lõik 4.5).

Samaaegsel ravil kumariintüüpi antikoagulantidega peab hoolikalt kontrollima verehüübivust (vt lõik
4.5).

Mutageensus. Kromosoomimutatsioone on täheldatud nii IMURAN-ravi saanud mees- kui
naispatsientidel. Raske on hinnata IMURANi rolli nende mutatsioonide tekkes.
Kromosoomimutatsioone, mis aja jooksul kaovad, on demonstreeritud asatiopriinravi saanud
patsientide järglaste lümfotsüütides. Välja arvatud mõned äärmiselt harvad juhud, ei ole mutatsioonid
asatiopriinravi saanud patsientide järglastel füüsiliselt avaldunud. On näidatud, et asatiopriinil ja pika
lainepikkusega ultraviolettkiirgusel on sünergistlik klastogeenne toime erinevate haiguste ravimiseks
asatiopriinravi saavatel patsientidel.

Kantserogeensus (vt lõik 4.8). Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurem oht
lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate (eriti nahavähi) tekkeks. See oht tundub olevat seotud
pigem immunosupressiooni tugevuse ja kestusega kui mistahes spetsiifilise aine kasutamisega. On
kirjeldatud, et immunosupressiivse toime vähenemine või lõppemine võib viia lümfoomide
taandarenguni.
Mitut immunosupressiivset ainet saavatel patsientidel on oht ülemäärase immunosupressiooni tekkeks,
mistõttu tuleb neil kasutada väikseimaid efektiivseid annuseid. Patsiendid, kellel on suurem oht
nahavähi tekkeks, peavad piirama kokkupuudet päikesevalguse ja ultraviolettkiirgusega, kandes
kaitsvat riietust või kasutades kõrge faktoriga päikesekaitset.

Varicella zoster-infektsioon (vt lõik 4.8): Infektsioon varicella zoster-viirusega (VZV; tuulerõuged ja
herpes zoster) võib immunosupressantide manustamise ajal olla raske kuluga. Ettevaatlik peab olema
eeskätt järgneva suhtes:
Enne immunosupressantide manustamise alustamist peab arst kontrollima, kas patsiendil on
anamneesis VZV. Varasema kokkupuute kindlakstegemiseks võivad kasulikuks osutuda seroloogilised
testid. Vastava anamneesita patsiendid peavad hoiduma kokkupuutest inimestega, kellel on
tuulerõuged või herpes zoster. Kui patsient puutub kokku VZV-ga, peab olema eriti ettevaatlik, et
vältida tuulerõugete või herpes zoster’i teket ning kaaluda võib passiivset immuniseerimist varicella-
zoster immuunglobuliiniga (VZIG).
Kui patsiendil on VZV-infektsioon, peab rakendama vajalikke abinõusid, mis võivad hõlmata
viirusevastast ravi ja toetavat ravi.

Progresseeruv hulgikoldeline leukoentsefalopaatia
Patsientidel, kes saavad asatiopriini koos teiste immunosupressiivsete ainetega, on teada antud inimese
polüoomiviiruse poolt põhjustatud oportunistlikust infektsioonist - progresseeruvast hulgikoldelisest
leukoentsefalopaatiast. Immunosupressiivne ravi tuleb katkestada progresseeruva hulgikoldelise
leukoentsefalopaatia esimeste märkide või haigusele viitavate sümptomite ilmnemisel ja diagnoosi
kindlaks tegemiseks tuleb läbi viia asjakohane hindamine (vt lõik 4.8 "Kõrvaltoimed").

Vaktsiinid
Asatiopriini immunosupressiivne toime võib põhjustada atüüpilist või potentsiaalselt kahjulikku
vastust elusvaktsiinidele, mistõttu elusvaktsiinide manustamine asatiopriinravi saavatele patsientidele
on vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Ravivastus surmatud vaktsiinidele on tõenäoline vähenenud ja sellist ravivastust hepatiit B vaktsiinile
on täheldatud patsientidel, kes on saanud asatiopriini kombinatsioonis kortikosteroididega.

Väikeses kliinilises uuringus selgus, et asatiopriini standardsed raviannused ei mõjuta negatiivselt
ravivastust polüvalentsele pneumokokkvaktsiinile, nagu hinnati antikapsulaarse spetsiifilise antikeha
keskmise kontsentratsiooni põhjal.

Samaaegselt manustatavate ravimite toime asatiopriinile

Ribaviriin
Ribaviriin inhibeerib ensüüm inosiinmonofofaatdehüdrogenaasi (IMPDH), mis põhjustab aktiivsete
6-tioguaniinnukleotiidide tekke vähenemist. Asatiopriini ja ribaviriini samaaegse manustamise järgselt
on teatatud raskekujulisest müelosupressiooni tekkest, mistõttu ei ole nende ravimite samaaegne
manustamine soovitatav (vt lõik 4.4 ja lõik 5.2 - Metabolism“).

Tsütostaatilised/müelosupressiivsed ravimid (vt lõik 4.4).
Võimalusel tuleb vältida tsütostaatiliste ravimite või müelosupressiivse toimega ravimite, nt
penitsilliini samaaegset manustamist. Tõsiseid hematoloogilisi hälbeid põhjustavate asatiopriini ja
kotrimoksasooli koostoimete kohta on vastukäivad kliinilised aruanded.

Osades juhtumiaruannetes oletatakse, et hematoloogilised hälbed võivad tekkida asatiopriini ja AKE-
inhibiitorite samaaegsest manustamisest.

Tsimetidiinil ja indometatsiinil võivad olla müelosupressiivsed toimed, mida asatiopriini samaaegne
manustamine võib võimendada.

Allopurinool/oksipurinool/tiopurinool. Allopurinool, oksipurinool ja tiopurinool inhibeerivad ensüümi
ksantiinoksüdaasi, mis põhjustab bioloogiliselt aktiivse 6-tioinosiinhappe vähenenud muutumist
bioloogiliselt inaktiivseks 6-tiokusihappeks. Allopurinooli, oksipurinooli ja/või tiopurinooli
samaaegsel manustamisel 6-merkaptopuriiniga või asatiopriiniga tuleb 6-merkaptopuriini või
asatiopriini annust vähendada 25% algannuseni (vt lõik 4.2- Koostoimed teiste ravimitega“).

Aminotsalitsülaat
In vitro ja in vivo on tõestatud, et aminosalitsülaadi derivaadid (nt olsasalasiin, mesalasiin või
sulfasalasiin) pärsivad TMPT ensüümi. Seetõttu võib samaaegsel manustamisel aminosalitsülaadi
derivaatidega osutuda vajalikuks asatiopriini väiksemate annuste kasutamine (vt lõik 4.4).

Metotreksaat
Metotreksaat (suukaudselt 20 mg/m2) suurendas 6-merkaptopuriini AUC-d ligikaudu 31% ja
metotreksaat (intravenoosselt 2 või 5 g/m2) suurendas 6-merkaptopuriini AUC-d vastavalt 69% ja
93%. Seetõttu tuleb asatiopriini manustamisel koos suures annuses metotreksaadiga annust kohandada,
et säilitada sobiv vere valgeliblede arv.

Müorelaksandid
Kliiniliselt on tõendatud, et asatiopriin nõrgestab mitte-depolariseerivate müorelaksantide toimet nagu
kuraare, d-tubokurariin ja pankuroonium. Eksperimentaalsed andmed kinnitavad, et asatiopriin
nõrgestab d-tubokurariini poolt tekitatud neuromuskulaarset blokaadi ja võimendab suktsinüülkoliini
poolt tekitatud neuromuskulaarset blokaadi. Patsientidele peab soovitama, et nad informeeriksid enne
kirurgiat anestesioloogi oma ravist Immunoprin’iga.

Immunosupressandid
Asatiopriini kombinatsiooni korral immuunsupressantidega nagu tsüklosporiin või takroliimus peab
arvestama ülemäärase immuunsupressiooni kõrgendatud riskiga.

Infliksimab
Crohni tõve korral on täheldatud asatiopriini ja infliksamabi koostoimet. Esimestel nädalatel pärast
infliksimabi infusiooni tõusis asatiopriini saavatel patsientidel mööduvalt 6-TGN
(6-tioguaniinnukelotiid - asatiopriini aktiivne metaboliit) tase ja vähenes leukotsüütide keskmine arv,
mis taastusid 3 kuu pärast eelnevate näitudeni.

Asatiopriini toime teistele ravimitele

Antikoagulandid. Samaaegsel manustamisel asatiopriiniga on teatatud varfariini ja atsenokumarooli
antikoaguleeriva toime vähenemisest. Antikoagulantide samaaegsel manustamisel asatiopriiniga on
soovitatav hoolikalt jälgida koagulatsiooniteste.

Teratogeensus. Loomkatsetes oli asatiopriin teratogeenne ja embrüotoksiline. Tiinetel rottidel, hiirtel
ja küülikutel teostatud uuringutes, kus asatiopriini manustati organogeneesi perioodil annustes 5...15
mg/kg päevas, täheldati erineva raskusega väärarengute teket. Teratogeenne toime ilmnes küülikutel
annuse 10 mg/kg/päevas kasutamisel.Toime fertiilsusele. Kroonilise neerupuudulikkuse taandumist pärast neeru siirdamist koos
asatiopriini manustamisega võib seostada fertiilsuse tõusuga nii mees- kui naispatsientidel.
Rasedus. Asatiopriin ja selle metaboliidid kanduvad märkimisväärses koguses emalt lootele läbi
platsenta ja amniomivedeliku.
Ravimi manustamine raseduse ajal on vastunäidustatud, välja arvatud juhul kui ravist oodatav kasu
ületab võimalikud riskid (vt lõik 4.3).
Reproduktiivses eas mees- ja naispatsiendid peavad kasutama efektiivseid kontratseptsioonimeetodeid
ravi ajal asatiopriiniga ja vähemalt vähemalt kolm kuud pärast selle lõppu.
See kehtib ka kroonilisest ureemiast tingitud kahjustatud fertiilsusega patsientide kohta, sest pärast
transplantatsiooni fertiilsus tavaliselt normaliseerub.
On teateid, et asatiopriin mõjutab emakasisese kontratseptiivse vahendi efektiivsust. Seetõttu on
soovitatav kasutada kontraseptsiooniks teisi või lisameetodeid.
Asatiopriini manustamisel rasedale, eelkõige kombinatsioonis kortikosteroididega, on kirjeldatud
enneaegsete sündide sagenemist ja madalamat sünnikaalu.
 
Samuti on kirjeldatud spontaanabortide teket ravimi manustamisel rasedale või juhul, kui meespartner
kasutab ravimit eostamise ajal
Leukopeenia ja/või trombotsütopeenia teket on täheldatud vastsündinutel, kelle emad said
asatiopriinravi kogu raseduse jooksul. Raseduse ajal on hematoloogiliste näitajate kontroll eriti tähtis.
Rinnaga toitmine. 6-merkaptopuriini on leitud asatiopriinravi saavate naiste rinnapiimas ja
kolostrumis. Asatiopriini kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Võimalike kõrvaltoimete, nt pearingluse, ja individuaalselt esinevate erinevate reaktsioonide tõttu võib
ravi asatiopriiniga mõjutada võimet aktiivselt osaleda liikluses või käsitseda masinaid. Sellega peab
eriti arvestama samaaegse alkoholitarbimise korral.

Asatiopriini kohta puuduvad kaasaegsed kliinilised andmed, mida saaks kasutada kõrvaltoimete
esinemissageduse kindlakstegemiseks. Kõrvaltoimete esinemissagedus võib varieeruda näidustusest
olenevalt. Esinemissageduse hindamiseks on kasutusel järgmine klassifikatsioon: väga sageli >1/10,
sageli >1/100, <1/10, aeg-ajalt >1/1000 ja <1/100, harv >1/10000 ja <1/1000 ja väga harv <1/10000.

Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga sage:
Viirus-, seen- või bakteriaalsed infektsioonid transplantatsioonipatsientidel, kes
saavad asatiopriini kombinatsioonis teiste immunosupressantidega.Aeg-ajalt:
Viiruslikud, seen- ja bakteriaalsed infektsioonid teistes patsiendigruppides.
Patsiendid, kes saavad IMURANi monoteraapiana või kombinatsioonis teiste immunosupressantidega,
eriti glükokortikosteroididega, on vastuvõtlikumad igasugustele bakteriaalsetele, viirus- ja
seeninfektsioonidele, sealhulgas raskekujuline või ebatüüpiline infektsioon varicella, herpes zoster’i ja
teiste infektsioonitekitajatega (vt lõik 4.4).

Väga harv:
asatiopriini kasutamise järgselt kombinatsioonis immunosupressiivsete ainetega on
esinenud inimese polüoomiviirusega seotud progresseeruva hulgikoldelise leukoentsefalopaatia juhte
(vt lõik 4.4).

Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Harv:
Kasvajad, mh lümfoomid, nahavähid, äge müeloidne leukeemia ja müelodüsplaasia
(vt lõik 4.4).
Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel (eriti agressiivset ravi saavatel
transplantatsioonipatsientidel) on suurenenud oht lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate (eriti
nahavähi) tekkeks; neil juhtudel tuleb kasutada minimaalseid efektiivseid annuseid. Lümfoomide
tekke suurenenud risk immunosupresseeritud reumatoidartriidiga patsientidel tundub olevat vähemalt
osaliselt seotud haiguse endaga.
Harva on kirjeldatud ägeda müelodise leukeemia ja müelodüsplaasia teket (mõningatel juhtudel seoses
kromosoomimutatsioonidega).
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage:
luuüdi funktsiooni depressioon; leukopeenia.
Sage:
trombotsütopeenia.
Aeg-ajalt: aneemia.
Harv:
agranulotsütoos,
pantsütopeenia,
aplastiline aneemia, megaloblastiline aneemia,
erütrotsüütide hüpoplaasia.
IMURAN-raviga võib kaasneda annusest sõltuv ja üldjuhul pöörduv luuüdi supressioon, mis
sagedamini avaldub leukopeeniana, kuid mõnikord ka aneemia ja trombotsütopeeniana ning harva
agranulotsütoosi, pantsütopeenia ja aplastilise aneemiana. Need kõrvaltoimed esinevad eeskätt TPMT
defitsiidi ja neeru- või maksapuudulikkuse korral ning patsientidel, kes ei saa samaaegse
allopurinoolravi ajal vähendada IMURANi annust.
IMURANi kasutamisel on tekkinud pöörduv ja annusest sõltuv erütrotsüütide arvu ja erütrotsüütide
hemoglobiinisisalduse suurenemine. Täheldatud on luuüdi megaloblastilisi muutusi, kuid raske
megaloblastiline aneemia ja erütrotsüütide hüpoplaasia on tekkinud harva.

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt: Ülitundlikkusreaktsioonid.
Väga harv:
Stevens-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermise nekrolüüs.
Ülitundlikkusreaktsiooni kliinilisteks nähtudeks on üldine halb enesetunne, pearinglus, iiveldus,
oksendamine, kõhulahtisus, palavik, lihaskangus, nahalööve, vaskuliit, lihas- ja liigesvalud,
hüpotensioon, neeru- ja maksafunktsiooni häired ning kolestaas (vt maksa ja sapiteede häired).
Paljudel juhtudel on kindlaks tehtud seos IMURANi kasutamisega.
Asatiopriini kohene ärajätmine ja toetavate ravimeetmete rakendamine on enamikel juhtudel viinud
ülitundlikkusnähtude taandumiseni. Väga harva on asatiopriini kasutamisel esinenud surmajuhtumeid,
mille puhul on esinenud kaasuv raske patoloogia. Pärast ülitundlikkusreaktsiooni tekkimist tuleb
IMURAN-ravi jätkamise vajaduse üle otsustada individuaalselt.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga harv:
pöörduv pneumoniit.

Seedetrakti häired
Sage:
iiveldus.
Vähesel hulgal patsientidest esineb tablettide manustamise järgselt esialgu iiveldust. Seda saab
vähendada, kui tablette manustada pärast sööki.
Aeg-ajalt: pankreatiit.
Väga harv:
transplantatsiooni läbi teinud patsientidel on kirjeldatud koliidi, divertikuliidi ja
sooleperforatsioonide teket ning põletikulise soolehaigusega patsientidel rasket kõhulahtisust.
Immunosupressiivset ravi saavatel transplantatsioonipatsientidel on kirjeldatud raskeid seedetrakti
kõrvaltoimeid, sealhulgas koliidi, divertikuliidi ja sooleperforatsiooni teket. Nende kõrvaltoimete
etioloogia ei ole aga täielikult kindlaks tehtud ja seda seostatakse glükokortikosteroidide suurte
annustega. Põletikulise soolehaiguse ravimisel võib tekkida raske kõhulahtisus. Selliste patsientide
ravimisel tuleks meeles pidada, et haiguse ägenemine võib olla tingitud ravimi tarvitamisest.
Väikesel osal patsientidest on tekkinud pankreatiit, eelkõige neil, kellel esineb põletikuline
soolehaigus või on siirdatud neer. Raske on pankreatiiti seostada ühe kindla ravimi manustamisega,
kuigi mõnel juhul on kindlaks tehtud seos IMURAN-raviga.

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt:
kolestaas ja maksafunktsiooni näitajate halvenemine.
Harv:
eluohtlik maksakahjustus.
IMURAN-ravi ajal on mõnikord tekkinud kolestaas ja maksafunktsiooni häired, mis üldjuhul
taanduvad ravi ärajätmisel. See võib olla seotud ülitundlikkusreaktsiooni sümptomitega (vt
Immuunsüsteemi häired).
Asatiopriini pikaajalise manustamisega seoses on harva kirjeldatud eluohtliku maksakahjustuse teket,
eriti transplantatsioonipatsientidel. Histoloogiline leid näitab sinusoidaalset laienemist, maksa pelioosi,
veenide oklusiivset haigust või nodulaarset regeneratiivset hüperplaasiat. Mõnel juhul on asatiopriini
ärajätmine viinud maksakahjustuse histoloogilise leiu ja sümptomite ajutise või püsiva taandumiseni.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv:
alopeetsia.
Asatiopriini ja teisi immunosupressante kasutavatel patsientidel on sageli esinenud juuste
väljalangemist. Paljudel juhtudel on see taandunud spontaanselt, vaatamata ravi jätkumisele. Seost
alopeetsia ja asatiopriinravi vahel ei ole kindlaks tehtud.

IMURANi üleannustamise põhisümptomiteks on atüüpilised infektsioonid, suuõõne haavandid,
verevalumid ja veritsemine. Need on põhjustatud luuüdi supressioonist ning võivad avalduda
maksimaalselt 9...14 päeva pärast ravi algust. Antud sümptomid on iseloomulikumad pidevale, mitte
ühekordsele üleannustamisele. Ühekordse üleaannustamise sümptomiteks võivad olla iiveldus,
oksendamine, kõhulahtisus, kergekujuline leukopeenia ning mõningad kõrvalekalded
maksafunktsiooni näitajates.
Ravi üleannustamise korral. Et spetsiifilist antidooti ei ole, tuleb jälgida vererakkude arvu ja
rakendada üldiseid toetavaid meetmeid koos asjakohase vereülekande alustamisega, kui see on vajalik.
Aktiivsed meetmed (nt aktiivsöe kasutamine) ei pruugi asatiopriini üleannustamisel olla efektiivsed,
v.a juhul, kui protseduuri saab teha 60 minuti jooksul pärast tableti alla neelamist.

Edasine ravi peab toimuma vastavalt kliinilisele näidustusele.

Kuigi asatiopriin on osaliselt dialüüsitav, ei ole dialüüsi väärtus asatiopriini eemaldamisel organismist
teada.

Farmakoterapeutiline grupp: teised immunosupressiivsed ained; ATC-kood. L04AX01

IMURAN on antimetaboliitide klassi kuuluv immunosupressant. IMURANi kasutatakse
immunosupressiivse vahendina ning tihti kombineeritakse teda teiste ravimitega (tavaliselt
glükokortikosteroididega). Terapeutiline toime ilmneb pärast nädalaid või kuid kestnud ravi.
Asatiopriini manustamisel koos glükokortikosteroididega on viimaste vajadus väiksem, seega
vähenevad glükokortikosteroidide pikaajalise suurtes annustes kasutamisega kaasnevad kõrvaltoimed.

Asatiopriin on 6-merkaptopuriini (6-MP) eelravim. 6-MP on inaktiivne, kuid toimib puriini
antagonistina ja vajab immunosupressiivse toime tekkeks rakku sisenemist ning intratsellulaarset
anabolismi tioguaniinnukleotiidideks (TGN). TGN-id ja teised metaboliidid (nt
6-metüül-merkaptopuriin-ribonukleotiidid) inhibeerivad de novo puriini sünteesi ja puriinnukleotiidide
interkonversiooni. TGN-id inkorporeeritakse ka nukleiinhapetesse ja see täiendab ravimi
immunosupressiivset toimet. Asatiopriini teised võimalikud mehhanismid on järgmised:
• nukleiinhappe biosünteesi inhibeerimine erinevatel viisidel, mis takistab immuunvastust
tagavate rakkude proliferatsiooni.

IMURANi terapeutiline efekt saabub nädalate või kuude jooksul.

Metüülnitroimidasooli rühma - asatiopriini metaboliidi, kuid mitte 6-MP - toime ei ole selgelt
kindlaks tehtud. Siiski näib see mitmetes süsteemides asatiopriini toimet siiski muutvat, võrreldes
6-MP toimega.

Imendumine
Asatiopriini imendumine on ebatäielik ja muutuv. 6-MP keskmine (vahemik) absoluutne biosaadavus
pärast 50 mg asatiopriini manustamist on 47% (27-80%). Asatiopriini imendumisulatus on
samasugune kogu seedetraktis, sh maos, tühisooles ja umbsooles. Siiski on 6-MP imendumisulatus
pärast asatiopriini manustamist varieeruv ja erineb imendumiskohtade vahel - imendumine on kõige
ulatuslikum tühisooles, sellele järgneb magu ja seejärel umbsool.

Ehkki uuringuid toidu toime kohta koos asatiopriiniga ei ole läbi viidud, on tehtud farmakokineetilisi
uuringuid 6-MP-ga, mis sobivad ka asatiopriini kohta. 6-MP keskmine suhteline biosaadavus oli
ligikaudu 26% väiksem koos toidu või piimaga manustamisel võrreldes üleöö paastumisega. 6-MP ei
ole piimas stabiilne ksantiinoksüdaaside sisalduse tõttu (30% degradeerub 30 minutiga) (vt
“Farmakokineetilised omadused - Metabolism”). Asatiopriini tuleb manustada vähemalt üks tund enne
või kolm tundi pärast sööki või piima joomist (vt lõik 4.2 ).

Jaotumine
Asatiopriini jaotusruumala püsikontsentratsioonii juures on teadmata. 6-MP keskmine (± SD) näiline
jaotusruumala on 0,9 (± 0,8) l/kg, kuid see võib olla alahinnatud, sest 6-MP puhastub kogu kehas
(mitte ainult maksas).

6-MP kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus (CSF) on pärast 6-MP intravenoosset või suukaudset
manustamist madal või olematu.


Metabolism
Glutatioon-S-transferaas lagundab asatiopriini in vivo kiiresti 6-MP-ks ja metüülnitroimidasooli
rühmaks. 6-MP läbib kergelt rakumembraane ja metaboliseeritakse ulatuslikult paljusid
mitmeastmelisi metabolismi radasid pidi aktiivseteks ja inaktiivseteks metaboliitideks, ilma et ükski
ensüüm domineeriks. Kompleksse metabolismi tõttu ei selgita ühe ensüümi inhibeerimine toime
puudumist ja/või väljendunud müelosupressiooni. 6-MP või tema metaboliitide metabolismi eest
vastutavad peamised ensüümid on: polümorfne ensüüm tiopuriin-S-metüültransferaas (TPMT) (vt
“Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel - Jälgimine ja koostoimed - Aminosalitsülaadid),
ksantiinoksüdaas (vt “Koostoimed - Allopurinool/oksipurinool/tiopurinool” ja “omadused - Imendumine), inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaas (IMPDH) (vt “Koostoimed -Ribaviriin” ja hüpoksantiinguaniini fosfribosüültransferaas (HPRT). Lisaks osalevad aktiivsete ja
inaktiivsete metaboliitide tekkes järgmised ensüümid: guanosiinmonofosfaadi süntetaas (GMPS, mis
moodustab TGN-id) ja inosiintrifosfaadi pürofosfataas (ITPase). Asatiopriin ise metaboliseerib
aldehüüdoksidaasi vahendusel 8-hüdroksüasatiopriiniks, mis võib olla aktiivne. Mitmed inaktiivsed
metaboliidid tekivad lisaks teisi metabolisimi radasid pidi.

On tõendeid, et geneetilise polümorfismiga, mis kodeerib asatiopriini metabolismi erinevaid
ensüümisüsteeme, võib ennustada asatiopriinravi kõrvaltoimeid.

Tiopuriin-S-metüültransferaas (TPMT)
TPMT aktiivsus on pöördsuhteliselt seotud vere punalibles 6-MP-st tekkiva tioguaniinnukleotiidi
kontsentratsiooniga - tioguaniinnukleotiidi kõrgem kontsentratsioon põhjustab vere valgeliblede ja
neutrofiilide arvu suurema languse. TPMT defitsiidiga isikutel tekib tsütotoksilise
tioguaniinnukleotiidi väga kõrge kontsentratsioon.

Genotüübi testimisega saab kindlaks määrata patsiendi alleeli mustri. Hetkel on teada, et 3 alleeli -TPMT*2, TPMT*3A ja TPMT*3C - on umbes 95% isikutest, kellel on TPMT aktiivsus vähenenud.
Ligikaudu 0,3% (1:300) patsientidest on TPMT geeni kaks mittefunktsioneerivat alleeli
(homosügootne puudulikkus) ning neil on väike või tuvastamatu ensüümiaktiivsus. Ligikaudu 10%
patsientidest on üks TPMT mittefunktsioneeriv alleel (heterosügootne), mis põhjustab väikest või
keskmist TPMT aktiivsust ja 90% isikutest on normaalne TPMT aktiivsus kahe funktsioneeriva
alleeliga. Ligikaudu 2% isikutest võib TPMT aktiivsus olla väga suur. Fenotüübi testimine võib olla
informatiivne ning määrab kindlaks tiopuriinnukleotiidide või TPMT aktiivsuse vere punalibledes (vt
„Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“).

Eritumine
Pärast 100 mg 35S-asatiopriini suukaudset manustamist eritus 50% radioaktiivsusest uriini kaudu ja
12% väljaheite kaudu pärast 24 tunni möödumist. Uriinis oli peamiseks ühendiks inaktiivne
oksüdeeritud metaboliit tio-kusihape. Vähem kui 2% eritus uriini kaudu asatiopriini või 6-MP-na.
Asatipriinil on suur ekstraktsiooni suhtarv kogukliirensiga, mis on tervetel vabatahtlikel suurem kui
3 l/min. Andmed asatiopriini poolestusaja renaalse kliirensi kohta puuduvad. 6-MP renaalne kliirens ja
6-MP poolestusaeg on vastavalt 191 ml/min/m2 ja 0,9 tundi.

Patsientide erirühmad

Eakad
Eakatel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud (vt “Annustamine ja manustamisviis”).

Ülekaalulised lapsed
USA-s läbi viidud kliinilises uuringus jaotati 18 last (vanuses 3...14 aastat) ühtlaselt kahte rühma
vastavalt sellele, kas kaalu/pikkuse suhe oli üle või alla 75 protsentiili. Kõik lapsed said 6-MP
säilitusravi ja annus arvutati vastavalt nende kehapindalale. Rühmas, kus kaalu/pikkuse suhe oli üle
75 protsentiili, oli 6-MP keskmine AUC (0-∞) 2,4 korda madalam kui rühmas, kus kaalu/pikkuse suhe
oli alla 75 protsentiili. Seetõttu võivad ülekaalulised lapsed vajada soovitatud annusevahemiku
ülemisel piiril olevaid annuseid ning soovitatav on ravivastuse pidev monitoorimine (vt „Annustamine
ja manustamisviis“).

Neerukahjustus
Uuringutes asatiopriiniga ei esinenud ureemilistel patsientidel võrreldes neerutransplantaadiga
patsientidega 6-MP farmakokineetilika osas mingit erinevust. Et asatiopriini aktiivsete metaboliitide
kohta neerukahjustuse korral on vähe andmeid, tuleb neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel
kaaluda annuse vähendamist (vt „Annustamine ja manustamisviis“).

Asatiopriin ja/või selle metaboliidid on hemodialüüsiga eemaldatavad - 8-tunnise dialüüsiga eritus
ligikaudu 45% radioaktiivsetest metaboliitidest.

Maksakahjustus
Asatiopriiniga uuring viidi läbi neerutransplantaadiga patsientide kolmel rühmal: maksahaiguseta
patsiendid, maksakahjustusega (kuid mitte tsirroosiga) patsiendid ning maksakahjustuse ja tsiroosiga
patsiendid. Uuringus ilmnes, et võrreldes maksahaiguseta patsientidega oli 6-merkaptopuriini
ekspositsioon 1,6 korda kõrgem maksakahjustusega (kuid mitte tsirroosiga) patsientidel ja 6 korda
kõrgem maksakahjustuse ja tsirroosiga patsientidel. Seetõttu tuleb kahjustatud maksafunktsiooniga
patsientidel kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.2 "Annustamine ja manustamisviis")

Täiendavad kliiniliselt olulised andmed puuduvad.

Laktoos, tärklised, hüdrolüüsitud tärklis, stearhape, magneesiumstearaat,
metüülhüdroksüpropüültselluloos, polüetüleenglükool 400.

Ei ole kohaldatav.

5 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult.

50 mg tabletid, 100 tk karbis.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Asatiopriini tabletid tuleb hävitada vastavalt kehtivatele kohalikele regulatiivsetele eeskirjadele ohtlike
ainete hävitamise kohta.