CYMEVENE

Tsütomegaloviiruse (CMV) poolt põhjustatud eluohtlike infektsioonide ja nägemist ohustavate
infektsioonide ravi puuduliku immuunsusega patsientidel (sh AIDS'i haigetel,
organtransplantatsioonijärgse ja kasvaja kemoteraapiast tingitud iatrogeense immunosupressiooni
korral).

CMV infektsiooni profülaktika, eeskätt nendel patsientidel, kes saavad organtransplantatsiooni järgset
immunosupressiivset ravi.

Intravenoosse infusiooni teel manustamiseks pärast lahustamist 10 ml süsteveega. Lahustatud
infusioonisubstants on värvitu kuni kergelt kollaka värvusega. Patsiendi kehakaalu ja näidustuse
põhjal kalkuleeritud annusele vastav kogus tuleb eemaldada viaalist (gantsükloviiri kontsentratsioon
50 mg/ml) ja lisada sobivale infusioonivedelikule (tüüpiliselt 100 ml), mis manustatakse 1 tunni
jooksul. Ei soovitata valmistada infusioonilahust kontsentratsiooniga üle 10 mg/ml. (Vt lõik 6.6).

Täiskasvanud
CMV infektsiooni ravi
Esialgne ravi (induktsioonravi): 5 mg/kg infusioon püsiva kiirusega 1 tunni jooksul iga 12 tunni järel
(ööpäevane annus 10 mg/kg) 14...21 päeva.

Pikaajaline ravi (säilitusravi): Püsiva immuunpuudulikkusega ja seetõttu
tsütomegaloviirusinfektsiooni retsidiivi kahtlusega patsientidele soovitatakse säilitusraviks järgmist
gantsükloviiri annuste skeemi: 6 mg/kg üks kord päevas 5 päeva nädalas või 5 mg/kg üks kord päevas
7 päeva nädalas.

Haiguse progresseerumise ravi: Piiramatut ravi võivad vajada AIDSihaiged, kuid isegi säilitusravi
jätkamisel võib retiniit progresseeruda. Kõiki patsiente, kellel retiniit progresseerub (kas säilitusravi
ajal või Cymevene-ravi katkestamise tõttu), võib korduvalt ravida, kasutades induktsioonravi skeemi.

CMV infektsiooni profülaktika
Induktsioonravi: 5 mg/kg iga 12 tunni järel (10 mg/kg/ööpäevas) 7...14 päeva jooksul.

Säilitusravi: 6 mg/kg üks kord päevas 5 päeva nädalas või 5 mg/kg üks kord päevas 7 päeva nädalas.

Annustamise erijuhised
Neerupuudulikkusega patsiendid
Hoolikalt tuleb jälgida seerumi kreatiniinisisaldust või kreatiniini kliirensit. Vajalik on annuse
korrigeerimine kreatiniini kliirensi järgi vastavalt alltoodud tabelile (vt lõigud 4.4 ja 5.2.).

Kreatiniini kliirensi (ml/min) saab arvutada seerumi kreatiniinisisalduse järgi, kasutades järgnevat
valemit:

Mehed =

(140 - vanus [aastad]) x (kehakaal [kg])


(72) x (0,011 x seerumi kreatiniinisialdus [µmol/l])

Naised = 0,85 x meeste väärtus

Kreatiniini kliirens
Gantsükloviiri induktsioonannus



≥ 70 ml/min
5,0 mg/kg iga 12h järel



50…69 ml/min
2,5 mg/kg iga 12h järel



25…49 ml/min
2,5 mg/kg/ööpäevas



10…24 ml/min
1,25 mg/kg/ööpäevas


< 10 ml/min
1,25 mg/kg/ööpäevas
pärast hemodialüüsi

Eakad patsiendid
Eakatel patsientidel ei ole Cymevene efektiivsuse või ohutuse uuringuid läbi viidud. Kuna eakatel
inimestel on neerufunktsioon sageli halvenenud, tuleb Cymevene manustamisel erilist tähelepanu
pöörata nende patsientide neerufunktsioonile (vt eespool).

Lapsed
Alla 12-aastaste patsientide kliiniline ravikogemus on piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kirjeldatud
kõrvaltoimed olid sarnased täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega. Ent Cymevene kasutamine
lastel nõuab erilist ettevaatust potentsiaalse pikaajalise kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse
tõttu. Ravist saadav kasu peab ületama sellega seotud riskid. Cymevene ei ole näidustatud
kaasasündinud või neonataalsete CMV infektsioonide raviks.

Annuse vähendamine
Kergema neutropeenia või teiste tsütopeeniate puhul tuleb kaaluda ööpäevase koguannuse
vähendamist. Vererakkude arv normaliseerub tavaliselt 3...7 päeva pärast ravimi ärajätmist või annuse
vähendamist. Kui ilmneb vereloome taastumine, võib vajalikuks osutuda annuse järkjärguline
suurendamine koos valgete vererakkude arvu hoolika jälgimisega.

Raskekujulise leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeeniaga patsiendid
Enne ravi alustamist vt lõik 4.4.

Kui Cymevene-ravi ajal tekib hematoloogiliste näitajate märkimisväärne halvenemine, tuleb kaaluda
ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Manustamisviis
Cymevene on pulber intravenoosse infusioonilahuse valmistamiseks. Infusioonilahuse valmistamise
juhend on toodud lõigus 6.6.

Cymevene’t tohib manustada ainult veeniinfusiooni teel, eelistatult läbi plastikkanüüli, piisava
verevooluga veeni.

Ettevaatust - mitte manustada kiire veenisisese boolussüstena! Liiga kõrgete
plasmakontsentratsioonide tõttu võib suureneda Cymevene toksilisus.
Ettevaatust - lihasesisene või nahaalune manustamine võib põhjustada rasket koeärritust gantsükloviiri
lahuste kõrge pH (~11) tõttu.
Mitte ületada soovitatud annust, manustamissagedust või infusioonikiirust.

Cymevene käsitsemisel peab olema ettevaatlik, vt lõik 6.6.

Cymevene on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral gantsükloviiri, valgantsükloviiri või lõigus 6.1
loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Cymevene ning atsükloviiri ja valatsükloviiri keemilise struktuuri sarnasuse tõttu on võimalik
allergiliste ristreaktsioonide teke nende toimeainete vahel. Seetõttu on Cymevene vastunäidustatud
patsientidel, kellel esineb ülitundlikkust atsükloviiri ja valatsükloviiri suhtes.

Cymevene on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Enne gantsükloviirravi alustamist tuleb patsiente teavitada võimalikest ohtudest lootele. Loomkatsetes
oli gantsükloviiril mutageenne, teratogeenne, aspermatogeenne ja kartsinogeenne ning naiste viljakust
pärssiv toime. Seetõttu tuleb inimestel Cymevene't pidada potentsiaalselt teratogeenseks ja
kartsinogeenseks, mis võib põhjustada väärarenguid ja vähkkasvajaid (vt lõik 5.3). Samuti arvatakse,
et Cymevene põhjustab mööduvat või püsivat spermatogeneesi pärssimist. Viljakas eas naised peavad
ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed peavad rasestumisvastast
barjäärimeetodit kasutama nii ravi ajal kui vähemalt 90 päeva jooksul pärast ravi lõppu, kuni on
kindel, et naispartneril ei ole ohtu rasestuda (vt lõigud 4.6, 4.8 ja 5.3).

Cymevene kasutamisel lastel ja noorukitel peab olema äärmiselt ettevaatlik, kuna pikaajalisel
kasutamisel võib Cymevene'l olla kartsinogeenne toime ja kahjulik mõju reproduktsioonile. Ravimit
võib manustada ainult juhul, kui saadav kasu ületab võimalikud ohud.

Cymevene'ga ravitud patsientidel on täheldatud raskekujulise leukopeenia, neutropeenia, aneemia,
trombotsütopeenia, pantsütopeenia, luuüdi depressiooni ja aplastilise aneemia teket. Ravi ei tohi
alustada, kui absoluutne neutrofiilide arv on alla 500 raku/µl või trombotsüütide arv alla 25000/µl
või hemoglobiini tase alla 8 g/dl (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Cymevene't peab ettevaatlikult kasutama patsientidel, kellel on ravieelne tsütopeenia või anamneesis
ravimite kasutamisega seotud tsütopeenia ning samuti patsientidel, kes saavad kiiritusravi.

Kogu ravi ajal on soovitatav kontrollida täisverepilti ja trombotsüütide arvu. Neerupuudulikkusega
patsientidel on vajalik eriti hoolikas hematoloogiliste näitajate jälgimine. Raskekujulise leukopeenia,
neutropeenia, aneemia ja/või trombotsütopeenia tekkimisel tuleks kaaluda ravi vereloome
kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Neerufunktsiooni häirete korral on vajalik annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi alusel (vt lõigud
4.2 ja 5.2).

Imipeneem-tsilastatiini ja gantsükloviiri kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket.
Seetõttu tohib Cymevene't koos imipeneem-tsilastatiiniga kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu
ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Cymevene't võtvaid patsiente, kes saavad samaaegselt ravi (a) didanosiini, (b) müelosupressiivse
toimega ravimite (nt zidovudiini) või (c) neerufunktsiooni mõjutavate ravimitega, tuleb pidevalt
jälgida kahjustavate toimete lisandumise suhtes (vt lõik 4.5).

Imipeneem-tsilastatiin
Gantsükloviiri ja imipeneem-tsilastatiini samaaegselt kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide
teket. Neid ravimeid tohib koos kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud
(vt lõik 4.4).

Probenetsiid
Koos suukaudse gantsükloviiriga manustatud probenetsiid viis gantsükloviiri renaalse kliirensi
statistiliselt olulise vähenemiseni (20%) ja seeläbi plasmakontsentratsiooni statistiliselt olulise
suurenemiseni (40%). Need muutused olid kooskõlas koostoime mehhanismiga, mis hõlmab
konkureerivat tubulaarsekretsiooni neerudes. Seetõttu tuleb probenetsiidi ja Cymevene't kasutavaid
patsiente hoolikalt jälgida gantsükloviiri toksilisuse suhtes.
Zidovudiin
Zidovudiini manustamisel koos suukaudse gantsükloviiriga täheldati zidovudiini AUC vähest (17%),
kuid statistiliselt olulist suurenemist. Samuti oli gantsükloviiri kontsentratsioon zidovudiiniga
koosmanustamisel madalam, see ei olnud aga statistiliselt oluline. Kuna nii zidovudiin kui
gantsükloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja aneemiat, ei pruugi mõned patsiendid taluda
kombineeritud ravi täisannustega (vt lõik 4.4).
Didanosiin
Didanosiini plasmakontsentratsioon leiti olevat püsivalt tõusnud selle manustamisel koos
gantsükloviiriga (nii intravenoosse kui suukaudse ravimvormi puhul). Gantsükloviiri suukaudsete
annuste 3 ja 6 g/päevas kasutamisel on täheldatud didanosiini AUC suurenemist 84…124% ning
intravenoossete annuste 5 ja 10 mg/kg/päevas puhul 38…67%. Puudus kliiniliselt oluline toime
gantsükloviiri kontsentratsioonile. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida didanosiini mürgistuse suhtes (vt
lõik 4.4).

Mükofenolaatmofetiil
Suukaudse mükofenolaatmofetiili (MMF) ja intravenoosse gantsükloviiri soovitatud annuste
ühekordse manustamise uuringu tulemuste ning neerupuudulikkuse teadaoleva mõju põhjal MMFi ja
gantsükloviiri farmakokineetikale võib oodata, et nende ravimite (mis võivad konkureerida renaalse
tubulaarsekretsiooni pärast) koosmanustamine viib mükofenoolhappe fenoolglükuroniidi (MPAG) ja
gantsükloviiri kontsentratsiooni suurenemiseni. Ei ole oodata olulisi muutusi mükofenoolhappe
(MPA) farmakokineetika osas ning MMFi annus ei vaja korrigeerimist. MMFi ja gantsükloviiri
koosmanustamisel neerupuudulikkusega patsientidele tuleb järgida gantsükloviiri annustamissoovitusi
ja patsiente hoolikalt jälgida.
Zaltsitabiin
Gantsükloviiri ja zaltsitabiini samaaegse manustamise järgselt ei täheldatud kliiniliselt olulisi
farmakokineetika muutusi. Nii valgantsükloviir kui zaltsitabiin võivad põhjustada perifeerset
neuropaatiat ning patsiente tuleb selle suhtes jälgida.

Stavudiin
Stavudiini ja suukaudse gantsükloviiri koosmanustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.
Trimetoprim
Trimetoprimi ja suukaudse gantsükloviiri koosmanustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi
farmakokineetilisi koostoimeid. Kuna mõlemad ravimid on teadaolevalt müelosupressiivse toimega,
võib suureneda toksilisuse oht, mistõttu tohib neid ravimeid samaaegselt kasutada ainult juhul, kui
ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud.

Muud retroviirusevastased ravimid
Terapeutiliste kontsentratsioonide puhul ei ole tõenäoline ei sünergistlik ega antagonistlik toime HIV
inhibeerimisele gantsükloviiri juuresolekul või CMV inhibeerimisele erinevate retroviirusevastaste
ravimite juuresolekul. Metaboolsed koostoimed näiteks proteaasi inhibiitorite või mittenukleosiid-
pöördtranskriptaasi inhibiitoritega on ebatõenäolised seetõttu, et P450 ei osale gantsükloviiri
metabolismis.

Muud võimalikud koostoimed
Gantsükloviiri toksilisus võib suureneda tema manustamisel koos või vahetult enne või pärast teisi
ravimeid, mis pärsivad kiiresti jagunevate rakkude (nagu näiteks luuüdi, testiste, naha idukihi ja
seedetrakti limaskesta rakkude) replikatsiooni. Sellist tüüpi ravimid on dapsoon, pentamidiin,
flutsütosiin, vinkristiin, vinblastiin, adriamütsiin, amofoteritsiin B, trimetoprimi/sulfoonamiidi
kombinatsioonid, nukleosiidi analoogid ja hüdroksüuurea.

Kuna gantsükloviir eritub neerude kaudu (vt lõik 5.2), võib toksilisus suureneda ka gantsükloviiri
manustamisel koos ravimitega, mis võivad aeglustada gantsükloviiri renaalset kliirensit ja viia seeläbi
plasmakontsentratsiooni suurenemiseni organismis. Gantsükloviiri renaalset kliirensit saab pärssida
kahe mehhanismi vahendusel: (a) nefrotoksilisus, põhjuseks sellised ravimid nagu tsidofoviir ja
foskarnet, ning (b) aktiivse tubulaarsekretsiooni konkureeriv pärssimine neerudes, näiteks teiste
nukleosiidi analoogide poolt.

Seetõttu tuleb kõigi nimetatud ravimite kasutamist koos gantsükloviiriga kaaluda vaid juhul, kui
oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

Cymevene rasedusaegse kasutamise ohutus ei ole kindlaks tehtud. Gantsükloviir läbib kergesti
platsentaarbarjääri. Gantsükloviiri farmakoloogilise toimemehhanismi ja loomkatsetes täheldatud
reproduktsioonitoksilisuse põhjal (vt lõik 5.3) esineb inimestel teoreetiline teratogeense toime oht.
Seetõttu ei tohi Cymevene’t rasedatele manustada, kuna esineb suur tõenäosus lootekahjustuse
tekkeks.

Viljakas eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid
peavad kasutama barjäärimeetodit nii ravi ajal kui vähemalt 90 päeva jooksul pärast ravi lõppu, kuni
on kindel, et naispartneril ei ole ohtu rasestuda (vt lõik 5.3).

Ei ole teada, kas gantsükloviir eritub rinnapiima, kuid välistada ei saa võimalust, et ravim eritub
rinnapiima ja põhjustab rinnapiimatoidul lapsel raskeid kahjustusi. Seetõttu tuleb imetamine
katkestada.

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Cymevene kasutamise ajal võivad tekkida krambid, unisus, pearinglus, ataksia ja/või
segasusseisundid, mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Gantsükloviiriga ravitud patsientidel olid kõige sagedasemateks hematoloogilisteks kõrvaltoimeteks
neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia.

Kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud gantsükloviiri veenisisesel või suukaudsel ja valgantsükloviiri
manustamisel, on toodud alljärgnevas tabelis. Valgantsükloviir on gantsükloviiri eelravim ning
valgantsükloviiriga seotud kõrvaltoimeid on oodata ka gantsükloviiri puhul. Nende kõrvaltoimete
grupeerimine esinemissageduse järgi baseerub AIDSi ja CMV retiniidiga patsientidel ja
elundisiirdamise läbiteinud patsientidel teostatud kliinilistes uuringutes kirjeldatud sagedusel.

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Sage (≥1/100, <1/10):
sepsis (baktereemia, vireemia), tselluliit, kuseteede infektsioon,
suuõõne kandidoos.
Vere ja lümfisüsteemi häired:

Väga sage (≥1/10):
neutropeenia, aneemia.
Sage (≥1/100, <1/10):
trombotsütopeenia, leukopeenia, pantsütopeenia.
Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
luuüdi depressioon.
Immuunsüsteemi häired:

Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
anafülaktiline reaktsioon.
Ainevahetus- ja toitumishäired:

Sage (≥1/100, <1/10):
söögiisu vähenemine, isutus.
Psühhiaatrilised häired:

Sage (≥1/100, <1/10):
depressioon, ärevus, segasus, ebatavaline mõtlemine.
Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
agitatsioon, psühhootiline häire.
Närvisüsteemi häired:

Sage (≥1/100, <1/10):
peavalu, unetus, düsgeusia (maitsehäire), hüpesteesia,

paresteesia, perifeerne neuropaatia, krambid, pearinglus (v.a
Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
vertiigo).
treemor.
Silma kahjustused:

Sage (≥1/100, <1/10):
makulaarne ödeem, reetina irdumine, hõljumid klaaskehas,

silmavalu.
Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
nägemishäired, konjunktiviit.
Kõrva ja labürindi kahjustused:

Sage (≥1/100, <1/10):
kõrvavalu.
Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
kurtus.
Südame häired:

Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
südame rütmihäired.
Vaskulaarsed häired:

Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
hüpotensioon.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
Väga sage (≥1/10):
hingeldus.
Sage (≥1/100, <1/10):
köha.
Seedetrakti häired:

Väga sage (≥1/10):
kõhulahtisus.
Sage (≥1/100, <1/10):
iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, ülakõhuvalu, kõhukinnisus,

kõhupuhitus, düsfaagia, düspepsia.
Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
kõhulihaste pinge, suuõõne haavandid, pankreatiit.
Maksa ja sapiteede häired:

Sage (≥1/100, <1/10):
maksafunktsiooni häired, alkaalse fosfataasi sisalduse

suurenemine veres, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse

suurenemine.
Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage (≥1/100, <1/10):
dermatiit, öine higistamine, sügelus.
Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
alopeetsia, urtikaaria, naha kuivus.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Sage (≥1/100, <1/10):
seljavalu, lihasvalu, liigesvalu, lihaskrambid.
Neerude ja kuseteede häired:

Sage (≥1/100, <1/10):
kreatiniini kliirensi langus, neerufunktsiooni häired.
Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
hematuuria, neerupuudulikkus.
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100):
meeste viljatus.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Sage (≥1/100, <1/10):
väsimus, palavik, külmavärinad, valu, valu rinnus, halb
enesetunne, asteenia, süstekoha reaktsioon (ainult intravenoosse
gantsükloviiri puhul).
Uuringud:

Sage (>1/100, <1/10):
kaalulangus, vere kreatiniinisisalduse suurenemine.

Intravenoosse gantsükloviiri üleannustamine

Intravenoosse gantsükloviiri üleannustamise juhtusid on kirjeldatud kliinilistes uuringutes ja ravimi
müügiletuleku järgselt. Mõnel juhul ei kirjeldatud sümptomite teket. Enamikel patsientidel ilmnes üks
või enam järgnevalt nimetatud toksilist toimet:

- Hematoloogiline
kahjustus:
pantsütopeenia, luuüdi depressioon, luuüdi aplaasia, leukopeenia,
neutropeenia, granulotsütopeenia.
- Maksakahjustus: hepatiit, maksafunktsiooni häired.
- Neerukahjustus: hematuuria süvenemine olemasoleva neerukahjustusega patsiendil, äge
neerupuudulikkus, kreatiniinisisalduse tõus.
- Seedetrakti
kahjustused: kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine.
- Närvisüsteemi
kahjustus: generaliseerunud treemor, krambid.

Lisaks manustati ühele täiskasvanud patsiendile intravitreaalse süstena liigses koguses i.v.
gantsükloviiri, mille tulemusena tekkis ajutine nägemislangus ja tsentraalarteri oklusioon, mis tekkis
sekundaarsena süstitud vedelikuhulga tagajärjel tekkinud silmasiserõhu tõusule.
Hemodialüüs ja vedelikravi võivad ravimit üleannustanud patsientide puhul aidata gantsükloviiri
plasmasisaldust vähendada (vt lõik 5.2).

Valgantsükloviiri üleannustamine
Ühel täiskasvanul tekkis surmaga lõppenud luuüdi depressioon (luuüdi aplaasia) pärast ravimi
mitmepäevast manustamist annuses, mis oli vähemalt 10 korda suurem patsiendi neerufunktsiooni
häire raskusele (kreatiniini kliirensi langusele) vastavast annusest.

Farmakoterapeutiline grupp: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidid ja
nukleotiidid, v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AB06.

Gantsükloviir on 2’-deoksüguanosiini sünteetiline analoog, mis pärsib herpesviiruste replikatsiooni in
vitro ja in vivo. Tundlikud viirused on inimese tsütomegaloviirus (HCMV), herpes simplex viirus-1 ja
-2 (HSV-1 ja HSV-2), inimese herpesviirus-6, -7 ja -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barri viirus
(EBV), varicella zoster viirus (VZV) ja hepatiit B viirus. Kliinilised uuringud on piirdunud ravimi
efektiivsuse hindamisega CMV infektsiooniga patsientidel.
CMV-ga infitseeritud rakkudes fosforüülitakse gantsükloviir esialgu viiruse proteiinkinaasi UL97
poolt gantsükloviirmonofosfaadiks. Edasine fosforüülimine leiab aset mitmete tsellulaarsete kinaaside
poolt, mille tulemusena tekib gantsükloviirtrifosfaat, mis seejärel metaboliseerub aeglaselt
rakusiseselt. Trifosfaadi metabolismi on demonstreeritud HSV- ja HCMV-ga infitseeritud rakkudes
poolväärtusaegadega vastavalt 18 ja 6...24 tundi pärast ekstratsellulaarse gantsükloviiri eemaldamist.
Kuna fosforüülimine sõltub suurel määral viiruse kinaasist, leiab gantsükloviiri fosforüülimine aset
eeskätt viirusega nakatunud rakkudes.

Gantsükloviiri virustaatiline toime on tingitud viiruse DNA sünteesi pärssimisest järgmiste
mehhanismide teel: (a) deoksüguanosiintrifosfaadi DNA-ga ühinemise konkureeriv pärssimine viiruse
DNA polümeraasi poolt, ning (b) gantsükloviirtrifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga, põhjustades
viiruse DNA pikenemise lõppemist või väga vähest edasist pikenemist. In vitro viirustevastane toime,
mida mõõdetakse gantsükloviiri IC50-na CMV vastu, jääb vahemikku 0,08 μM (0,02 μg/ml)...14 μM
(3,5 μg/ml).
Viiruse resistentsus
Viiruse resistentsuse võimalusega tuleb arvestada patsientidel, kellel saavutatakse korduvalt puudulik
kliiniline ravivastus või kellel esineb ravi ajal püsiv viiruse eritus. CMV resistentsus võib tekkida
pärast pikaajalist ravi või profülaktikat gantsükloviiriga, mille käigus selekteeruvad mutatsioonid
viiruse proteiinkinaasi geenis (UL97), mis on vastutav gantsükloviiri monofosforüülimise eest, ja/või
harvem viiruse polümeraasi geenis (UL54). Viirus mutatsioonidega UL97 geenis on resistentne ainult
gantsükloviiri suhtes, samal ajal kui viirusel mutatsioonidega UL54 geenis võib esineda ristuvat
resistentsust teiste sarnase toimemehhanismiga viirusevastaste ravimite suhtes ja vastupidi.

CMV gantsükloviiri suhtes esineva resistentsuse praegu kasutuselolev definitsioon, mis põhineb in
vitro testidel, on keskmine inhibeeriv kontsentratsioon (IC50) ≥ 12,0 µM, kusjuures väärtused
> 6,0 µM ja < 12,0 µM näitavad vahepealset resistentsust. Nende definitsioonide järgi on kuni 4%
ravimata patsientide CMV isolaadid IC50 väärtustega, mis vastavad resistentsuse või vahepealse
resistentsuse kriteeriumidele.

Prospektiivses uuringus, mis hõlmas 76 eelnevalt ravimata raskekujulise immuunpuudulikkuse ja
CMV retiniidiga AIDSihaiget, kes alustasid ravi gantsükloviiriga (i.v. induktsioon- / i.v. säilitusravi
või i.v. induktsioon- / suukaudne säilitusravi), suurenes resistentset viirust (IC50 > 6,0 µM) kandvate
patsientide arv ravi kestuse pikenedes; 3,7%, 5,4%, 11,4% ja 27,5% ravi jätkanutest vastavalt uuringu
alguses, 3, 6 ja 12 kuu möödudes. Ka ühes teises uuringus CMV retiniidiga AIDSihaigetel, kes said
≥ 3 kuu jooksul ravi intravenoosse gantsükloviiriga, kandsid 7,8% patsientidest viirust, mille IC50 oli
≥ 12,0 µM. Kombineeritud andmed neljast CMV retiniidi ravi kliinilisest uuringust näitasid
resistentsuse (IC50 > 6,0 µM) esinemissageduseks 3,2% (keskmine kokkupuuteaeg 75 päeva)
intravenoosse gantsükloviiri ja 6,5% (keskmine kokkupuuteaeg 165 päeva) suukaudse gantsükloviiri
puhul.

Süsteemne ekspositsioon
Süsteemne ekspositsioon (AUC0-24) pärast 5 mg/kg gantsükloviiri ühekordset 1-tunnist veeniinfusiooni
HIV+/CMV+ patsientidele jäi vahemikku 21,4 ± 3,1 (N=16) kuni 26,0 ± 6,06 (N=16) μg.h/ml. Nendel
patsientidel oli maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 8,27 ± 1,02 (N=16) kuni 9,03 ± 1,42
(N=16) μg/ml.

Jaotumine
Intravenoosse gantsükloviiri puhul on jaotusruumala korrelatsioonis kehakaaluga, jaotusruumala
väärtused püsikontsentratsiooni faasis on 0,536 ± 0,078 (N=15) kuni 0,870 ± 0,116 (N=16) l/kg.
Ravimi kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus, mida määrati 0,25…5,67 tundi pärast manustamist
2 patsiendil, kes said 2,5 mg/kg gantsükloviiri veeni iga 8 või 12 tunni järel, jäi vahemikku
0,50…0,68 µg/ml, mis moodustab 24…67% vastavast plasmakontsentratsioonist. Seonduvus
plasmavalkudega oli 1…2% gantsükloviiri kontsentratsioonide 0,5...51 µg/ml puhul.

Gantsükloviiri silmasisene kontsentratsioon moodustab 40...200% samaaegselt mõõdetud
plasmakontsentratsioonist pärast gantsükloviiri veenisisest manustamist. Pärast induktsioon- ja
säilitusravi i.v. gantsükloviiriga oli keskmine intravitreaalne kontsentratsioon vastavalt 1,15 ja
1,0 µg/ml. Gantsükloviiri poolväärtusaeg silmas on palju pikem kui plasmas, jäädes vahemikku
13,3...18,8 tundi.

Metabolism ja eliminatsioon
Veenisisese manustamise järgselt on gantsükloviiril lineaarne farmakokineetika annusevahemikus
1,6…5,0 mg/kg. Gantsükloviiri põhiline eliminatsioonitee on eritumine neerude kaudu muutumatul
kujul glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Normaalse neerufunktsiooniga
patsientidel leiti 89,6 ± 5,0% (N=4) veeni manustatud gantsükloviirist metaboliseerumata kujul uriinis.
Normaalse neerufunktsiooniga isikutel oli süsteemne kliirens 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N=15) kuni
4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N=6) ja renaalne kliirens 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N=15) kuni 3,48 ±
0,68 ml/min/kg (N=16), mis vastab 90…101%-le manustatud gantsükloviirist. Neerupuudulikkuseta
isikutel olid poolväärtusajad 2,73 ± 1,29 (N=6) kuni 3,98 ± 1,78 tundi (N=8).

Farmakokineetika erijuhtudel
Neerukahjustus
Neerukahjustuse korral muutub gantsükloviiri farmakokineetika järgmiselt.

Gantsükloviir


Seerumi kreatiniinisisaldus
Süsteemne plasma kliirens
Plasma poolväärtusaeg
(µmol/l)
(ml/min/kg)
(tunnid)
< 124 (n = 22)
3,64
2,9
125...225 (n = 9)
2,00
5,3
226...398 (n = 3)
1,11
9,7
> 398 (n = 5)
0,33
28,5

Dialüüsravi saavad patsiendid
Hemodialüüs vähendab gantsükloviiri plasmakontsentratsiooni umbes 50% võrra nii pärast veenisisest
kui suukaudset manustamist (vt lõik 4.9).

Vahelduva dialüüsi ajal jäid gantsükloviiri kliirensi väärtused vahemikku 42...92 ml/min, mille
tulemuseks oli dialüüsiaegne poolväärtusaeg 3,3...4,5 tundi. Pideva dialüüsi puhul olid gantsükloviiri
kliirensi väärtused madalamad (4,0...29,6 ml/min), kuid selle tulemuseks oli gantsükloviiri suurem
eemaldamine manustamisintervalli jooksul. Vahelduva dialüüsi puhul eemaldati ühe dialüüsisessiooni
käigus 50...63% gantsükloviirist.
Lapsed
Gantsükloviiri farmakokineetikat uuriti ka 10 lapsel vanuses 9 kuud kuni 12 aastat. Gantsükloviiri
farmakokineetilised näitajad olid sarnased pärast ühekordset ja korduvat (iga 12 tunni järel) veeni
manustamist (annuses 5 mg/kg). Pärast 5 mg/kg ühekordse annuse manustamist oli keskmise AUC∞
järgi mõõdetud süsteemne ekspositsioon 19,4 ±7,1 μg.h/ml, püsikontsentratsiooni faasi jaotusruumala
oli 0,68 ± 020 l/kg, Cmax oli 7,59 ± 3,21 μg/ml, süsteemne kliirens oli 4,66 ± 1,72 ml/min/kg ning
poolväärtusaeg oli 2,49 ± 0,57 tundi. Veenisiseselt manustatud gantsükloviiri farmakokineetika on
sarnane lastel ja täiskasvanutel.

Eakad patsiendid
Üle 65-aastastel täiskasvanutel ei ole uuringuid teostatud.

Gantsükloviir oli mutageenne hiire lümfoomirakkudes ja klastogeenne imetajarakkudes. Need
tulemused on kooskõlas gantsükloviiri positiivse kartsinogeensusuuringuga hiirtel. Gantsükloviir on
potentsiaalne kartsinogeen.

Gantsükloviir põhjustab loomadel viljakuse langust ja teratogeensust (vt lõik 4.4).

Loomkatsete põhjal, kus gantsükloviiri terapeutilistest kontsentratsioonidest väiksemad süsteemsed
kontsentratsioonid kutsusid esile aspermatogeneesi, peetakse tõenäoliseks, et gantsükloviir võib
pärssida spermatogeneesi inimesel.

Ex vivo inimese platsentamudeli kasutamisel saadud andmed näitavad, et gantsükloviir läbib platsentat
ja selle kõige tõenäolisem mehhanism on lihtne difusioon. Ülekanne ei olnud
kontsentratsioonivahemiku 1...10 mg/ml puhul küllastuv ja leidis aset passiivse difusiooni teel.

Naatriumhüdroksiid
Vesinikkloriidhape

Infusioonisubstantsi lahustamiseks ei tohi kasutada parabeene sisaldavat bakteriostaatiliste
omadustega vett, sest see ei sobi gantsükloviiri steriilse pulbriga ja võib põhjustada sadenemist.

Avamata viaal: 3 aastat.

Avamata viaal: Hoida temperatuuril kuni 30ºC.
Mitte hoida lahjendatud viaali temperatuuril üle 25°C kauem kui 12 tundi. Mitte hoida külmkapis.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb preparaat ära kasutada kohe pärast lahustamist ja
lahjendamist. Kui seda ei kasutata kohe, on kasutamisele eelnevate säilitusaegade ja -tingimuste eest
vastutav kasutaja. Pärast lahustamist ja lahjendamist tuleb kinni pidada alljärgnevatest
säilitusaegadest, välja arvatud juhul, kui lahustamine ja lahjendamine on aset leidnud kontrollitud ja
valideeritud aseptilistes tingimustes.
Infusioonilahuse säilitusaeg külmkapis temperatuuril 2...8°C ei tohi ületada 24 tundi. Mitte lasta
külmuda.

10 ml mitmeannuselised I tüüpi värvitust klaasist viaalid halli silikoniseeritud butüülist sulguriga 1 või
5 kaupa pakendis.

Cymevene käsitsemisel peab olema ettevaatlik
Kuna Cymevene on inimestele potentsiaalselt teratogeenne ja kantserogeenne, peab selle käsitsemisel
olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Vältida otsest kokkupuudet viaalides sisalduva pulbriga või selle
sissehingamist või lahuse otsest kontakti naha või limaskestadega. Cymevene lahused on aluselised
10
(pH ~11). Kokkupuute korral pesta hoolikalt vee ja seebiga, loputada silmi steriilse veega või selle
puudumisel tavalise veega.

Cymevene lahuse valmistamine
1. Lüofiliseeritud Cymevene tuleb lahustada, süstides viaali 10 ml steriilset süstevett. Mitte
kasutada bakteriostaatilist süstevett, mis sisaldab parabeene (parahüdroksübensoaate),
kuna need on kokkusobimatud Cymevene steriilse pulbriga ja võivad põhjustada sademe
teket.

2. Ravimi lahustamiseks tuleb viaali loksutada.

3. Enne infusioonilahuse valmistamist tuleb Cymevene lahust kontrollida sademe esinemise suhtes.
Lahustatud infusioonisubstants on värvitu kuni kergelt kollaka värvusega.

4. Mitte hoida lahjendatud viaali temperatuuril üle 25°C kauem kui 12 tundi. Mitte hoida külmkapis.

Infusioonilahuse valmistamine ja manustamine
Cymevene viaalist tuleb välja võtta patsiendi kehakaalu järgi kalkuleeritud annusele vastav kogus
lahust (kontsentratsioon 50 mg/ml) ja lisada see sobivale infusioonivedelikule. Cymevene'ga on
keemiliselt ja füüsikaliselt kokkusobivad füsioloogiline lahus, 5% glükoosi vesilahus, Ringeri lahus ja
Ringeri laktaatlahus. Ei soovitata valmistada infusioonilahust kontsentratsiooniga üle 10 mg/ml.

Cymevene't ei tohi segada teiste veenisiseselt manustatavate preparaatidega.

Kuna Cymevene on lahustatud mittebakteriostaatilises steriilses vees, tuleb infusioonilahus ära
kasutada võimalikult kiiresti ja 24 tunni jooksul pärast lahjendamist, et vähendada bakteriaalse
kontaminatsiooni ohtu.
Infusioonilahust tuleb hoida külmkapis. Ei ole soovitatav hoida sügavkülmas.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.