AMPRIL HL 2,5MG/12,5MG

Hüpertensiooni ravi patsientidel, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitav ainult ramipriiliga või
ainult hüdroklorotiasiidiga.

Täiskasvanud
Annus peab olema individualiseeritud vastavuses patsiendi profiiliga (vt lõik 4.4) ja kontrolliga
vererõhu üle. Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni manustamist soovitatakse
tavaliselt pärast annuse tiitrimist ühega üksikkomponentidest.

Ravi peab alustama madalaima saadaoleva annusega. Vajadusel võib annust progresseeruvalt
suurendada vererõhu eesmärkväärtuse saavutamiseks; maksimaalne lubatud annus on 10 mg ramipriili
ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.

Eripopulatsioonid

Diureetikumidega ravitavad patsiendid
Samaaegselt diureetikumidega ravitavate patsientide puhul peab olema ettevaatlik, sest pärast ravi
alustamist võib tekkida hüpotensioon. Peab kaaluma diureetikumi annuse vähendamist või
diureetikumi manustamise lõpetamist enne ravi alustamist Ampril HL'i või Ampril HD'ga.
Kui diureetikumi manustamise lõpetamine ei ole võimalik, siis on soovitav ravi alustada väikseima
võimaliku ramipriili annusega (1,25 mg ööpäevas) eraldi tablettidega. On soovitatav, et järgneval
üleminekul kombineeritud tabletile ei ületaks ööpäevane algannus 2,5 mg ramipriili/12,5 mg
hüdroklorotiasiidi.

Neerukahjustusega patsiendid
Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on Ampril HL või Ampril HD
vastunäidustatud selle hüdroklorotiasiidkomponendi tõttu (vt lõik 4.3).
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid võivad vajada ravimi annuse vähendamist. Patsiente
kreatiniini kliirensiga vahemikus 30...60 ml/min peab ravima ramipriili ja hüdroklorotiasiidi
fikseeritud kombinatsiooni madalaima annusega pärast eelnevat ravi ainult ramipriiliga. Maksimaalne
lubatud annus on 5 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.

Maksakahjustusega patsiendid
Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib alustada ravi Ampril HL'i või Ampril
HD'ga ainult hoolika meditsiinilise järelvalve all ja maksimaalne ööpäevane annus on 2,5 mg
ramipriili ja 12,5 mg hüdroklorotiaiidi.
Raske maksakahjustuse korral on Ampril HL või Ampril HD vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid
Algannused peavad olema väiksemad ja edasine annuse tiitrimine olema astmelisem, sest soovimatute
toimete tekkevõimalus on väga eakatel ja põduratel patsientidel suurem.

Lapsed
Ampril HL'i või Ampril HD'd ei soovitata kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite raviks, sest
ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid.


Suukaudne.

Ampril HL'i või Ampril HD tablette on soovitav võtta üks kord ööpäevas, iga päev samal ajal,
tavaliselt hommikuti.
Ampril HL'i või Ampril HD'd võib võtta enne sööki, söögi ajal või pärast sööki, kuna toit ei mõjuta
ravimi biosaadavust (vt lõik 5.2).
Ampril HL või Ampril HD tuleb alla neelata koos vedelikuga. Tablette ei tohi närida ega purustada.

- Ülitundlikkus toimeaine või teiste AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorite
suhtes, hüdroklorotiasiidi, teiste tiasiiddiureetikumide, sulfoonamiidide või lõigus 6.1 loetletud
mis tahes abiainete suhtes.
- Varasem angioödeem (pärilik, idiopaatiline või tingituna ravist AKE inhibiitorite või AIIRA-
dega).
- Ekstrakorporeaalsed ravimeetodid, milles veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt
lõik 4.5).
- Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva
neeru korral.
- Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
- Imetamine (vt lõik 4.6).
- Raske neerufunktsiooni kahjustus kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min dialüüsravi mittesaavatel
patsientidel.
- Kliiniliselt olulised elektrolüütide häired, mis võivad süveneda ravi korral Ampril HL'i või
Ampril HD'ga (vt lõik 4.4).
- Raske maksafunktsiooni kahjustus, hepaatiline entsefalopaatia.
- Samaaegne kasutamine koos aliskireeni sisaldavate ravimitega diabeedi või mõõduka kuni raske
neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens <60 ml/min) (vt lõik 4.4).

Eripopulatsioonid
Rasedus: raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitoritega, nagu ramipriil, või angiotensiin II
retseptori anatagonistidega (AIIRA). Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele
antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on
elutähtis jätkata ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE
inhibiitori/AIIRA-ga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama asjakohast alternatiivset ravi (vt lõigud
4.3 ja 4.6).

- Hüpotensioonist eriti ohustatud patsiendid
Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiendid
Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiente ohustab väljendunud
vererõhu langus ja neerufunktsiooni halvenemine AKE pärssimise tõttu, eriti kui AKE inhibiitorit või
kaasuvat diureetikumi manustatakse või annust suurendatakse esimest korda. Reniin-angiotensiin-
aldosteroonsüsteemi märkimisväärne aktiveerumine on ootuspärane ja meditsiiniline järelvalve koos
vererõhu jälgimisega vajalik nt alljärgnevatel juhtudel:
- raske hüpertensiooniga patsiendid,
- dekompenseeritud südame paispuudulikkusega patsiendid,
- hemodünaamiliselt olulise ventrikulaarse sisse- või väljavoolu takistusega patsiendid (nt aordi-või mitraalklapi stenoos),
- unilateraalse neeruarteri stenoosiga ja teise funktsioneeriva neeruga patsiendid,
- vedeliku- või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (k.a diureetikumidega ravitavad
patsiendid),
- maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid,
- suuremahulise kirurgia või anesteesia korral ravimitega, mis põhjustavad hüpotensiooni.
Üldiselt soovitatakse dehüdratatsiooni, hüpovoleemia või sooladefitsiidi korrigeerimist enne ravi
alustamist (südamepuudulikkusega patsientidel peab sellist korrektsiooni siiski hoolega kaaluma
vedelikumahu ületäitmisohu tõttu).

Kirurgia
Üks päev enne kirurgiat soovitatakse võimalusel katkestada ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi
inhibiitoritega nagu ramipriil.

Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemiast ohustatud patsiendid
Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline järelvalve.

- Esmane hüperaldosteronism
Kombinatsioon ramipriil + hüdroklorotiasiid ei ole esmase hüperaldosteronismi valikravi. Kui esmase
hüperaldosteronismiga patsiendi raviks kasutatakse ramipriil + hüdroklorotiasiidi, peab hoolikalt
jälgima kaaliumi taset vereplasmas.

- Eakad patsiendid
Vt lõik 4.2.

- Maksahaigusega patsiendid
Ravist diureetikumide sh hüdroklorotiasiidiga tingitud elektrolüütide häired võivad maksahaigusega
patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat.

Neerufunktsiooni jälgimine
Neerufunktsiooni peab hindama enne ravi algust ja ravi ajal ning kohandama ravimi annust eriti
esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikalt peab jälgima neerukahjustusega patsiente (vt lõik 4.2).
Eksisteerib neerufunktsiooni kahjustuse oht, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast
neerusiirdamist või renovaskulaarse haiguse korral, sealhulgas patsientidel, kellel on
hemodünaamiliselt oluline ühepoolne neeruarteri stenoos.

Neerukahjustus
Neeruhaigusega patsientidel võivad tiasiidid esile kutsuda ureemiat. Kahjustatud neerufunktsiooniga
patsientidel võivad ilmneda toimeaine kumulatiivsed mõjud. Kui avaldub progresseeruv
neerukahjustus, mis nähtub mittevalgulise lämmastiku tõusuna, on vajalik ravi hoolikas
ümberhindamine, kaaludes diureetilise ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

Elektrolüütide tasakaalu häired
Nagu iga diureetilist ravi saava patsiendi puhul, peab sobivate intervallidega perioodiliselt määrama
elektrolüütide sisaldust seerumis. Tiasiidid, sh hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedelike või
elektrolüütide tasakaalu häireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Ehkki
tiasiiddiureetikumide kasutamisega võib kaasneda hüpokaleemia, võib samaaegne ravi ramipriiliga
vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia risk on kõrgeim
maksatsirroosiga patsientidel, kiire diureesiga patsientidel, patsientidel, kes saavad ebapiisavalt
elektrolüüte või kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5). Vereplasma
kaaliumisisaldust peab esimest korda mõõtma esimesel nädalal pärast ravi alustamist. Madala
kaaliumisisalduse korral on vajalik korrektsioon. Võib tekkida lahjendushüponatreemia.
Naatriumitaseme langus võib algul olla asümptomaatiline ja seetõttu on oluline regulaarne kontroll.
Eakatel ja tsirroosiga patsientidel on vajalik sagedasem kontroll. On teada, et tiasiidid suurendavad
magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.

Hüperkaleemia
Mõnedel AKE inhibiitoritega, sh Ampril HL'i või Ampril HD'ga ravitavatel patsientidel on täheldatud
hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekke oht on neerupuudulikkusega, eakatel (> 70- aastased),
kontrollimatu suhkurtõvega, kaaliumisooli, kaaliumi säästvaid diureetikume või muid vereplasma
kaaliumisisaldust suurendavaid aineid kasutavatel, dehüdratatsiooni, ägeda südame
dekompensatsiooni või metaboolse atsidoosi seisundis patsientidel. Kui loetletud ainete samaaegset
kasutamist peetakse vajalikuks, soovitatakse regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik
4.5).

Hepaatiline entsefalopaatia
Ravist diureetikumidega, sh hüdroklorotiasiidiga tingitud elektrolüütide häired võivad
maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Hepaatilise entsefalopaatia korral
tuleb ravi otsekohe lõpetada.

Hüperkaltseemia
Hüdroklorotiasiid soodustab kaltsiumi tagasiimendumist neerudes ja võib põhjustada
hüperkaltseemiat. See võib mõjutada kõrvalkilpnäärme laboratoorsete uuringute tulemusi.

Angioödeem
AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitavatel patsientidel on teatatud angioödeemi tekkest (vt lõik
4.8).
Angioödeemi korral tuleb ravi Ampril HL'i või Ampril HD'ga katkestada.
Kiiresti peab alustama erakorralist ravi. Patsienti peab jälgima vähemalt 12...24 tundi ning koju võib
lubada alles pärast kõigi sümptomite taandumist.
AKE inhibiitoritega, sh Ampril HL'i või Ampril HD'ga ravitavatel patsientidel on teatatud
intestinaalse angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Need patsiendid kaebasid kõhuvalu (koos iivelduse ja
oksendamisega või ilma). Intestinaalse angioödeemi sümptomid on pärast AKE inhibiitorite
kasutamise lõpetamist möödunud.

Desensitisatsiooniaegsed anafülaktilised rektsioonid
AKE inhibitsiooni korral suureneb anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tõenäosus ja
raskusaste putukamürkide ja teiste allergeenide suhtes. Enne desensitisatsiooni peab kaaluma ravi
ajutist katkestamist Ampril HL'i või Ampril HD'ga.

Neutropeenia/agranulotsütoos
Harva on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi ning teatatud on ka luuüdi supressioonist. On
soovitatav jälgida vere valgeliblede arvu, mis võimaldab avastada võimalikku leukopeeniat.
Sagedasemat kontrolli soovitatakse ravi alguses, neerufunktsiooni kahjustusega ja kaasuva
kollageenhaigusega (nt erütematoosne luupus või skleroderma) patsientidel ning nendel, keda
ravitakse samaaegselt teiste verepilti mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Äge müoopia ja suletudnurga glaukoom
Hüdroklorotiasiid on sulfoonamiid, mis võib põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni (kõrgenenud
tundlikkust), mille tulemusena võib tekkida äge mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom.
Sümptomitest võivad esineda äge nägemisteravuse langus või valu silmas, mis tüüpiliselt algavad ravi
alustamise järgselt esimeste tundide kuni nädalate jooksul. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib
lõppeda püsiva nägemise kaotusega. Esmase ravina tuleb võimalikult kiiresti lõpetada
hüdroklorotiasiidi manustamine. Kui silmasisene rõhk ei alane, tuleb kaaluda kohest meditsiinilist või
kirurgilist sekkumist. Ägeda suletudnurga glaukoomi tekke riskifaktorite hulka võivad kuuluda
sulfoonamiidi või penitsilliini allergia anamneesis..

Etnilised eripärad
AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel patsientidel.
Sarnaselt teiste AKE inhibiitoritega võib ramipriil langetada mustanahalistel patsientidel vererõhku
vähem efektiivselt kui heleda nahavärviga patsientidel, tingituna madala reniinitasemega
hüpertensiooni suuremast esinemissagedusest mustanahalises populatsioonis.

Sportlased
Hüdroklorotiasiid võib anda dopinguproovis positiivse tulemuse.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed
Ravi tiasiidiga võib kahjustada glükoositaluvust. Diabeetilistel patsientidel võib osutuda vajalikuks
insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuse kohandamine. Latentne suhkurtõbi võib
tiasiidravi ajal manifesteeruda.
Tiasiiddiureetikumraviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse tõusu. Mõnedel
patsientidel, kes saavad ravi tiasiididega, võib tekkida hüperurikeemia või avalduda podagra.

Köha
Teatatud on köha tekkest seoses AKE inhibiitorite kasutamisega. Köha on iseloomulikult
mitteproduktiivne, püsiv ja taandub pärast ravi katkestamist. AKE inhibiitorist tingitud köha peab
arvestama köha diferentsiaaldiagnoosimisel.

Muud
Tundlikkusreaktsioonid võivad tekkida eelneva bronhiaalastma või allergiaga patsientidel või ilma
nendeta. On teatatud süsteemse eütematoosse luupuse ägenemise või aktiveerumise võimalusest.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) topeltblokaad
Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi inhibeerimise tulemusena on teatatud tundlikematel inimestel
hüpotensioonist, minestusest, hüperkaleemiast ja neerufunktsiooni häiretest (sh äge
neerupuudulikkus), eriti juhtudel, kus seda süsteemi mõjutavaid ravimeid on omavahel kombineeritud.
Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi topeltblokaad (nt manustades ramipriili koos teise reniin-
angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokaatoriga) ei ole seetõttu soovitatav. Soovitav on jälgida hoolikalt
neerufunktsiooni, juhul kui koosmanustamine on osutunud vajalikuks.
Ramipriili ei tohi kasutada koos aliskireeniga patsientidel, kes põevad suhkurtõbe või kellel esineb
neerukahjustus (kreatiniini kliirens <60 ml/min) (vt lõik 4.3).

Ampril HL või Ampril HD sisaldab laktoosi. Patsiendid, kes põevad harvaesinevat pärilikku
galaktoositalumatust, laktaasidefitsiiti või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni, ei tohi seda ravimit
võtta.

Vastunäidustatud kombinatsioonid

Ekstrakorporeaalsed ravitoimingud, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega, nt
dialüüs või hemofiltratsioon teatud high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ning
madala tihedusega lipoproteiinide aferees dekstraansulfaadiga, raske anafülaktoidse reaktsiooni
suurenenud ohu tõttu (vt lõik 4.3). Kui selline ravi osutub vajalikuks, peab kaaluma teist tüüpi
dialüüsimembraani või antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumi säästvad diureetikumid ja teised vereplasma kaaliumisisaldust
suurendavad toimeained (k.a angiotensiin II antagonistid, trimetoprim, takroliimus, tsüklosporiin):
võib tekkida hüperkaleemia, mistõttu peab hoolikalt jälgima seerumi kaaliumisisaldust.

Antihüpertensiivsed ravimid (nt diureetikumid) ja teised antihüpertensiivse toimega ained (nt
nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, akuutne alkoholitarbimine, baklofeen,
alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): hüpotensiooniohu võimendumine on
ootuspärane (vt lõik 4.2 diureetikumide kohta).

Vasopressiivsed sümpatomimeetikumid ja teised ained (epinefriin), mis võivad vähendada ramipriili
antihüpertensiivset toimet: soovitatav on jälgida vererõhku. Lisaks võib hüdroklorotiasiid nõrgendada
vasopressiivsete sümpatomimeetikumide toimet.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja teised ained,
mis võivad mõjutada verepilti: suurem hematoloogiliste reaktsioonide tõenäosus (vt lõik 4.4).

Liitiumisoolad: AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist, mistõttu liitiumi toksilisus võib
suureneda. Peab jälgima liitiumi taset. Samaaegne ravi tiasiiddiureetikumiga võib suurendada liitiumi
toksilisuse ohtu ja võimendada AKE inhibiitoritest tingitud liitiumi toksilisuse suurenemist. Seetõttu ei
soovitata samaaegset ravi ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ja liitiumiga.

Antidiabeetilised ravimid, k.a insuliin: võivad tekkida hüpoglükeemilised reaktsioonid.
Hüdroklorotiasiid võib nõrgendada antidiabeetiliste ravimite toimet. Seetõttu peab vere
glükoosisisaldust eriti hoolsalt jälgima kombinatsioonravi algfaasis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained ja atsetüülsalitsüülhape: Ampril HL'i või Ampril HD
antihüpertensiivse toime langus on ootuspärane. Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja MSPVA-dega
võib suurendada neerufunktsiooni halvenemise ja hüperkaleemia ohtu.

Suukaudsed antikoagulandid: samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga võib hüübimisvastane
toime langeda.

Kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin B, karbenoksoloon, lagritsa suured kogused, kõhulahtistid
(pikaajalisel kasutamisel) ja teised kaliureetilised või vereplasma kaaliumisisaldust langetavad ained:
suurenenud hüpokaleemia oht.

Digitaalisepreparaadid, toimeained, mis pikendavad QT-intervalli ja antiarütmikumid: elektrolüütide
tasakaaluhäire (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia) foonil võib nende proarütmiline toksilisus
suureneda või antiarütmiline toime väheneda.

Metüüldopa: võimalik hemolüüs.

Kolestüramiin või teised suu kaudu manustatavad ioonvahetajad: hüdroklorotiasiidi imendumine
väheneb. Sulfoonamiiddiureetikume peab võtma vähemalt üks tund enne või neli kuni kuus tundi
pärast neid ravimeid.

Kuraare-tüüpi lihasrelaksandid: on võimalik lihaseid lõõgastava toime intensiivistumine ja
pikenemine.

Kaltsiumisoolad ja ravimid, mis suurendavad vereplasma kaltsiumisisaldust: samaaegsel manustamisel
hüdroklorotiasiidiga on ootuspärane kaltsiumi kontsentratsiooni tõus seerumis, mistõttu peab hoolikalt
jälgima seerumi kaltsiumisisaldust.

Karbamasepiin: hüponatreemia oht, tingituna aditiivsest toimest hüdroklorotiasiidiga.

Joodi sisaldavad kontrastained: diureetikumidest, sh hüdroklorotiasiidist põhjustatud dehüdratatsiooni
korral suureneb ägeda neerukahjustuse oht, eriti joodi sisaldavate kontrastainete oluliste annuste
kasutamisel.

Penitsilliin: hüdroklorotiasiid eritub distaalses neerutorukeses ja vähendab penitsilliini eritumist.

Kiniin: hüdroklorotiasiid vähendab kiniini eritumist.

Hepariin: võimalik on kaaliumi sisalduse tõus seerumis.

Vildagliptiin: vildagliptiini ja AKE inhibiitoreid samaaegselt tarvitavatel patsientidel on leitud
sagedamat angioödeemi esinemist.

Ampril HL'i või Ampril HD'd ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4) ja see on
vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Rasedus
Epidemioloogilised andmed teratogeensuse kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse
esimesel trimestril ei võimalda teha lõplikke järeldusi, kuid ohu vähest suurenemist ei saa välistada.
Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille
rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on elutähtis jätkata ravi AKE
inhibiitoriga. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitoriga otsekohe lõpetama ja vajadusel
alustama asjakohast alternatiivset ravi.
Ravi AKE inhibiitori/angiotensiin II retseptori anatagonistiga (AIIRA) raseduse teisel ja kolmandal
trimestril põhjustab teadaolevalt fetotoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju
luustumise pidurdumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia)
(vt ka 5.3 Prekliinilised ohutusandmed). Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest
trimestrist, soovitatakse kontrollida koljut ja neerufunktsiooni ultraheliuuringuga. Vastsündinuid, kelle
emad on võtnud AKE inhibiitoreid, peab hoolega jälgima hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia
suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta raseduse ajal on kogemused vähesed, eriti esimese trimestri
jooksul. Loomkatsed ei ole piisavad.
Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Hüdroklorotiasiid võib pikaajalisel manustamisel raseduse
teisel ja kolmandal trimestril põhjustada loote-platsenta isheemiat ning on risk kasvu pidurdumiseks.
Lisaks on teatatud harvadel juhtudel hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia esinemisest vastsündinutel,
kelle emad on tarvitanud ravimit sünnituseelsel perioodil. Hüdroklorotiasiid võib vähendada plasma
mahtu ja emaka ning platsenta verevarustust.
Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduse ajal essentsiaalse hüpertensiooni puhul, välja arvatud
harvadel juhtudel, kui ei saa kasutada muud ravi.

Imetamine
Ampril HL või Ampril HD kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud.
Terapeutilistes annustes imetavale emale manustatuna erituvad ramipriil ja hüdroklorotiasiid
rinnapiima sellisel määral, mis avaldab toimet imikule. Kuna andmed ramipriili kasutamise kohta
imetamisperioodil on ebapiisavad, ei soovitata seda kasutada ning peab eelistama alternatiivseid
ravimeid, mille imetamisaegne ohutusprofiil on paremini teada, eriti imetades vastsündinut või
enneaegselt sündinut. Hüdroklorotiasiid eritub inimese rinnapiima. Tiasiidide kasutamist imetamise
ajal seostatakse laktatsiooni vähenemise või isegi lakkamisega imetavatel emadel. Võivad tekkida
ülitundlikkus sulfoonamiidtüüpi toimeainete suhtes, hüpokaleemia ja nukleaarne ikterus. Tõsiste
kõrvaltoimete võimaluse tõttu imikul mõlema toimeaine suhtes peab otsustama, kas lõpetada
imetamine või ravi, arvestades selle tähtsust emale.

Ramipriili/hüdroklorotiasiidi tablettidel on vähene kuni mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate
kasutamise võimele.
Mõned kõrvaltoimed (nt vererõhu languse sümptomid, nagu pearinglus) võivad kahjustada patsiendi
keskendumis- ja reaktsioonivõimet ning osutuda seetõttu ohtlikeks olukordades, mil nimetatud võimed
on eriti tähtsad (nt juhtides sõidukit või käsitsedes mehhanisme).
See võib juhtuda ennekõike ravi alguses või ravimi vahetamisel. Pärast esimest annust või järgnevaid
annuse suurendamisi ei ole soovitatav juhtida sõidukit või käsitseda mehhanisme mitme tunni vältel.

Ramipriil + hüdroklorotiasiidi ohutusprofiili kuuluvad kõrvaltoimed tekkivad suurenenud diureesist
tingitud hüpotensiooni ja/või vedelikuvaeguse kontekstis. Ramipriil võib esile kutsuda püsivat kuiva
köha, samal ajal kui hüdroklorotiasiid võib halvendada glükoosi, lipiidide ja kusihappe metabolismi.
Kahel toimeainel on vastandlikud toimed seerumi kaaliumisisaldusele. Tõsiste kõrvaltoimete hulka
kuuluvad angioödeem või anafülaktiline reaktsioon, neeru- või maksakahjustus, pankreatiit, rasked
nahareaktsioonid ja neutropeenia/agranulotsütoos.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud alljärgnevalt:
Väga sage (≥ 1/10)
Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
Harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000)
Väga harv (< 1/10000)
Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.


Sage
Aeg-ajalt
Väga harv
Teadmata
Vere ja

Vere valgeliblede

Luuüdi kahjustus,
lümfisüsteemi
arvu langus,
neutropeenia, k.a
häired
erütrotsüütide arvu
agranulotsütoos,
langus,
pantsütopeenia,
hemoglobiini
eosinofiilia.
langus,
Hemo-
hemolüütiline
kontsentratsioon
aneemia,
veetustumise
trombotsüütide arvu
kontekstis
langus
Immuunsüsteemi



Anafülaktilised või
häired
anafülaktoidsed
reaktsioonid
ramipriilile või
anafülaktilised
reaktsioonid
hüdroklorotiasiidile,
antinukleaarsete
antikehade tõus
Ainevahetus- ja
Diabeedi
Anoreksia, söögiisu Vere kaaliumi-
Naatriumi sisalduse
toitumishäired
ravile
vähenemine.
sisalduse tõus
langus veres.
allumatus,
Vähenenud
ramipriili tõttu
Glükosuuria,
vähenenud
kaaliumisisaldus
metaboolne
glükoosi
veres, janu
alkaloos,
tolerants, vere hüdroklorotiasiidi
hüpokloreemia,
glükoosi-
tõttu
hüpomagneseemia,
sisalduse tõus,
hüperkaltseemia,
kusihappe
dehüdratatsioon
tõus veres,
hüdroklorotiasiidi
podagra
tõttu
ägenemine,
kolesterooli
ja/või
triglütseriidide
tõus
hüdrokloro-
tiasiidi tõttu
Psühhiaatrilised

Meeleolu langus,

Segasusseisund,
häired
apaatia, ärevus,
rahutus,
närvilisus, unehäired
tähelepanuhäired
sh unisus
Närvisüsteemi
Peavalu,
Vertigo, paresteesia,
Tserebraalne
häired
pearinglus
treemor,
isheemia k.a
tasakaaluhäire,
isheemiline insult ja
põletustunne,
transitoorne
düsgeusia, ageusia
isheemiahoog,
psühhomotoorse
võimekuse langus,
parosmia
Silma kahjustused
Nägemishäired, k.a
Ksantopsia,
hägune nägemine,
pisaraerituse
konjunktiviit
vähenemine
hüdroklorotiasiidi
tõttu, äge
suletudnurga
glaukoom
hüdroklorotiasiidi
tõttu
Kõrva ja labürindi
Tinnitus

Kuulmise kahjustus
kahjustused
Südame häired

Müokardi isheemia
Müokardi infarkt
sh stenokardia,
tahhükardia,
arütmia,
palpitatsioonid,
perifeersed tursed
Vaskulaarsed

Hüpotensioon,

Raskest vedeliku
häired
ortostaatiline
kaotusest
vererõhu langus,
põhjustatud
minestamine,
tromboos,
nahaõhetus
vaskulaarne stenoos,
hüpoperfusioon,
Raynaud'tõbi,
vaskuliit
Respiratoorsed,
Ebaproduk-
Sinusiit, düspnoe,

Bronhospasm, k.a
rindkere ja
tiivne ärritus-
ninakinnisus
astma süvenemine.
mediastiinumi
köha, bronhiit
Allergiline alveoliit,
häired
mittekardiogeenne
kopsuödeem
hüdroklorotiasiidi
tõttu
Seedetrakti häired
Gastrointestinaalne Oksendamine,
Pankreatiit (väga
põletik, seedehäired, aftiline
harva on teatatud
ebamugavustunne
stomatiit,
fataalsetest juhtudest
kõhus, düspepsia,
glossiit, diarröa, seoses AKE
gastriit, iiveldus,
ülakõhuvalu,
inhibiitoritega),
kõhukinnisus.
suukuivus
pankrease
Gingiviit
ensüümide tõus,
hüdroklorotiasiidi
peensoole
tõttu
angioödeem.
Sialoadeniit
hüdroklorotiasiidi
tõttu
Neerude ja

Neerukahjustus k.a .
Olemasoleva
kuseteede häired
äge neeru-
proteinuuria
puudulikkus,
halvenemine.
suurenenud
Interstitsiaalne
uriinihulk, vere
nefriit
uureasisalduse tõus,
hüdroklorotiasiidi
vere kreatiniini-
tõttu
sisalduse tõus
Maksa ja

Kolestaatiline või

Äge
sapiteede häired
tsütolüütiline
maksapuudulikkus,

hepatiit (väga harva
kolestaatiline
on lõppenud
ikterus,
fataalselt),
hepatotsellulaarne
maksaensüümide
kahjustus
ja/või konjugeeritud
bilirubiini tõus.
Kalkuloosne
koletsüstiit
hüdroklorotiasiidi
tõttu
Naha- ja

Angioödeem: väga

Toksiline
nahaaluskoe
harva võib
epidermaalne
kahjustused
angioödeemist
nekrolüüs, Stevensi-
tingitud
Johnsoni sündroom,
hingamisteede
multiformne
obstruktsioon
erüteem, pemfigus,
lõppeda fataalselt;
psoriaasi
psoriasiformne
ägenemine,
dermatiit,
eksfoliatiivne
liighigistamine,
dermatiit,
lööve, eriti
fotosensitiivsed
makulopapuloosne,
reaktsioonid,
pruuritus, alopeetsia
onühholüüs,
pemfigoidne või
lihhenoidne
eksanteem või
enanteem,
urtikaaria.
Süsteemne
erütematoosne
luupus
hüdroklorotiasiidi
tõttu
Lihas-skeleti ja

Müalgia

Artralgia,
sidekoe
lihasspasmid.
kahjustused
Lihasnõrkus,
muskuloskeletaalne
kangus, tetaania
hüdroklorotiasiidi
tõttu
Reproduktiivse

Mööduv

Libiido langus,
süsteemi ja
erektsioonihäire,
günekomastia
rinnanäärme
impotentsus
häired
Üldised häired ja Väsimus,
Valu rindkeres,


manustamiskoha
asteenia
püreksia
reaktsioonid

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Sümptomid
AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad ülemäärane perifeerne vasodilatatsioon
(väljendunud hüpotensioon, šokk), bradükardia, elektrolüütide häired, neerupuudulikkus,
südamearütmia, teadvuse hägustumine, kaasa arvatud kooma, tserebraalsed krambid, parees ja
paralüütiline iileus.
Eelsoodumusega patsientidel (nt prostata hüperplaasia) võib hüdroklorotiasiidi üleannustamine esile
kutsuda ägeda kusepeetuse.

Ravi
Patsienti peab hoolikalt jälgima ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Soovituslike
meetmete hulka kuuluvad esmane detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja
hemodünaamika stabiilsuse taastamisele suunatud abinõud, kaasa arvatud alfa 1 adrenergiliste
agonistide või angiotensiin II (angiotensinamiidi) manustamine. Ramiprilaat, ramipriili aktiivne
metaboliit, eraldub üldtsirkulatsioonist hemodialüüsi teel halvasti.

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid
ATC kood: CO9BA05

Toimemehhanism

Ramipriil
Ramiprilaat, eelravim ramipriili aktiivne metaboliit, pärsib ensüümi dipeptidüülkarboksüpeptidaas I
(sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm, kininaas II). See ensüüm katalüüsib plasmas ja
kudedes angiotensiin I muutumist aktiivseks vasokonstriktsiooni põhjustavaks aineks angiotensiin II-
ks ning samuti aktiivse vasodilataatori bradükiniini lõhustamist. Vähenenud angiotensiin II teke ja
bradükiniini lõhustumise pärssimine põhjustavad vasodilatatsiooni.
Kuna angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni
sekretsiooni vähenemist. Ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoriga oli madalam mustanahalistel
(afro-ameerika) hüpertensiivsetel patsientidel (tavaliselt madala reniinitasemega hüpertensiivne
populatsioon) kui mittemustanahalistel patsientidel.

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivne toime ei ole
lõplikult selge. Need pärsivad naatriumi ja kloriidi tagasiimendumist distaalsetes neerutorukestes.
Nende ioonide suurenenud eritumisega neerude kaudu kaasneb uriini hulga suurenemine (vee
osmootse sidumise tõttu). Kaaliumi ja magneesiumi eritumine tõuseb, kusihappe eritumine langeb.
Hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivse toime võimalikud mehhanismid võivad olla: soolade tasakaalu
muutused, ekstratsellulaarse vedelikuhulga ja vereplasma mahu vähenemine, neerude vaskulaarse
vastupanu vähenemine ning vähenenud vastus norepinefriinile ja angiotensiin II-le.

Farmakodünaamilised toimed

Ramipriil
Ramipriili manustamine põhjustab perifeerse arteriaalse resistentsuse vähenemist. Üldiselt neerude
plasmaperfusioon ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus oluliselt ei muutu. Ramipriili manustamisel
kõrgvererõhutõvega patsientidele alaneb vererõhk nii pikali- kui püstiasendis ilma südame
löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta.
Enamusel patsientidest saabub ühekordse annuse antihüpertensiivne toime 1...2 tundi pärast
suukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne efekt saavutatakse tavaliselt 3...6 tundi
pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi.
Maksimaalne antihüpertensiivne toime kestva ravi korral ramipriiliga ilmneb 3...4 nädala pärast. On
näidatud, et antihüpertensiivne toime püsib pikaajalise ravi korral, mis kestab 2 aastat.
Ramipriili manustamise järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ja ülemäärast vererõhu
tõusu.

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiidi toimel tekib diurees 2 tunni jooksul ja maksimaalne efekt saabub ligikaudu 4
tunniga; toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.
Antihüpertensiivne toime algab 3...4 päeva pärast ja kestab kuni üks nädal pärast ravi lõpetamist.
Vererõhku langetava toimega kaasneb filtreeritava fraktsiooni, renaalse vaskulaarse vastupanu ja
plasma reniiniaktiivsuse kerge langus.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ramipriil-hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine
Kliinilistes uuringutes saavutati suurem vererõhu langus, kui kummagi toimeaine manustamisel
üksikravimina. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokaadi kaudu kaldub ramipriili
ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine vähendama nende diureetikumidega seotud kaaliumikadu.
AKE inhibiitori kombinatsioon tiasiiddiureetikumiga annab sünergistliku efekti ja vähendab ainult
diureetikumi poolt põhjustatud hüpokaleemia ohtu.

Farmakokineetika ja metabolism

Ramipriil

Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub ramipriil seedetraktist kiiresti: maksimaalne kontsentratsioon
vereplasmas saavutatakse 1 tunni jooksul. Uriiniga erituva koguse mõõtmise alusel imendub vähemalt
56% ja seedetraktis olev toit seda oluliselt ei mõjuta. Pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset
manustamist on aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi biosaadavus 45%.
Ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas
saavutatakse 2...4 tundi pärast ramipriili võtmist. Ramipriili tavaliste annuste manustamisel üks kord
ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi püsitasakaalu kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu neljandal
ravipäeval.

Jaotumine
Ramipriili seonduvus vereplasma valkudega on ligikaudu 73% ja ramiprilaadil ligikaudu 56%.

Metabolism
Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult ramiprilaadiks, diketopiperasiinestriks,
diketopiperasiinhappeks ning ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks.

Eritumine
Metaboliitide eritumine on peamiselt renaalne. Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad
polüfaasiliselt. Aeglase dissotsiatsiooni tõttu tugevast küllastunud sidemest AKE-ga on ramiprilaadi
väga madala plasmakontsentratsiooniga terminaalse eliminatsiooni faas pikenenud.
Pärast ramipriili korduvat manustamist üks kord ööpäevas on ramiprilaadi kontsentratsioonide
efektiivne poolväärtusaeg 5...10 mg annuste korral 13...17 tundi ja 1,25...2,5 mg annuste korral pikem.
Erinevus tuleneb ensüümi küllastusvõimest ramiprilaadi sidumisel.
Pärast ramipriili ühekordse annuse manustamist jäid ramipriili ja selle metaboliidi kontsentratsioon
rinnapiimas allapoole mõõdetavat taset. Korduva manustamise efekt ei ole teada.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)
Ramiprilaadi renaalne eritumine on kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel vähenenud ja
ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on
ramiprilaadi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse
neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)
Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel oli hepaatiliste esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu
ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriili tase vereplasmas kõrgem. Ramiprilaadi
maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas nendel patsientidel ei erine siiski normaalse
maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuist.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub seedetraktist ligikaudu 70% hüdroklorotiasiidist.
Hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse vahemikus 1,5....5 tundi.

Jaotumine
40% hüdroklorotiasiidist seondub vereplasma valkudega.

Metabolism
Tähtusetu osa hüdroklorotiasiidist metaboliseerub maksas.

Eritumine
Hüdroklorotiasiid elimineeritakse peaaegu täielikult (> 95%) muutumatul kujul neerude kaudu;
50%...70% ühekordsest suukaudsest annusest eritub 24 tunniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on
5...6 tundi.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)
Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on hüdroklorotiasiidi renaalne eritumine vähenenud ja
hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on
hüdroklorotiasiidi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse
neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)
Maksatsirroosiga patsientidel ei ole hüdroklorotiasiidi farmakokineetika oluliselt muutunud.
Hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat ei ole uuritud südamepuudulikkusega patsientidel.

Ramipriil ja hüdroklorotiasiid
Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta nende biosaadavust.
Kombinatsioonravim tuleb lugeda identseks üksiktoimeaineid sisaldavate ravimitega.

Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil ei ole akuutset toksilisust rottidele ja hiirtele kuni
annuseni 10000 mg/kg. Rottidel ja ahvidel teostatud korduvmanustamise toksilisuse uuringutes
ilmnesid ainult elektrolüütide tasakaalu häired.
Kombinatsiooni mutageensus- ja kartsinogeensusuuringuid ei ole tehtud, sest üksikkomponentide
uuringutes riski ei täheldatud.
Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ja küülikutel ilmnes, et kombinatsioon on veidi
toksilisem kui kumbki üksikkomponent eraldi, kuid üheski uuringus ei täheldatud kombinatsiooni
teratogeenset toimet.

Naatriumvesinikkarbonaat
Laktoosmonohüdraat
Kroskarmelloosnaatrium
Preželatiniseeritud tärklis
Naatriumstearüülfumaraat.

Ei kohaldata.

2 aastat

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Blistrid (alumiinium/alumiinium): 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 84, 98 ja 100 tabletti.
PP-purk koos niiskust imava aine ja PE-korgiga: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.