ACTIVELLE

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel,
kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud rohkem kui üks aasta.

Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktika naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks ja
kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud
osteoporoosi profülaktika.

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Activelle on pidevalt kasutatav kombineeritud hormoonasendusravi preparaat intaktse emakaga
naistele. Iga päev, soovitavalt samal kellaajal ning ilma katkestusteta, võetakse sisse üks tablett.

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleks kasutada madalaimat
efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Üleminek suuremaannuselisele kombineeritud preparaadile on näidustatud, kui 3-kuulise ravi järel ei
ole saavutatud sümptomite leevendust.

Naised, kel esineb amenorröa ja kes ei kasuta hormoonasendusravi, või eelnevalt pidevat
kombineeritud hormoonasendusravi saanud naised, võivad Activelle-ravi alustada suvalisel päeval.
Eelnevalt tsüklilist hormoonasendusravi saanud patsiendid võivad Activelle’t manustada kohe, kui
ravi katkestusest tingitud veritsemine on lõppenud.

Kui patsient unustab ühe tableti võtmata, tuleb see tablett võtta niipea kui võimalik järgneva 12 tunni
jooksul. Kui möödunud on rohkem kui 12 tundi, tuleb see tablett minema visata. Annuse manustamata
jätmisel suureneb ebaregulaarse vereerituse ja määrimise tõenäosus.

- Rinnanäärmevähk või selle kahtlus; rinnanäärmevähi esinemine anamneesis.
- Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad, esinemine anamneesis või nende kahtlus (nt
endomeetriumivähk).
- Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.
- Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
- Varem esinenud või esinev venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuarteri
trombemboolia).
- Teadaolevad trombofiilsed häired (nt valk C, valk S või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).
- Aktiivne või varem esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
- Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole
normaliseerunud.
- Ülitundlikkus toimeainete või ravimi mõne abiaine suhtes.
- Porfüüria.

Menopausijärgsete sümptomite puhul tuleb hormoonasendusravi alustada vaid juhul, kui sümptomitel
on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda ravist
saadava kasu ja võimalike ohtude vahekorda ning hormoonasendusravi jätkata vaid senikaua, kuni
kasu ületab ohud.

Andmed menopausieelsete naiste HAR-raviga seotud riskide kohta on piiratud. Kuna absoluutne riski
tase noorematel naistel on madal, siis nende ravist saadava kasu ja riski suhe on parem kui vanematel
naistel.

Arstlik läbivaatus/jälgimine

Enne hormoonasendusravi alustamist või muutmist tuleb võtta nii patsiendi kui ka tema perekonna
põhjalik anamnees. Arstlik läbivaatus (k.a vaagnaelundid ja rinnad) peab lähtuma anamneesist ja
vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus tuleb patsienti regulaarselt
kontrollida sõltuvalt individuaalsest vajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma
rindades nad peaksid arstile või õele teatama (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Asjakohased uuringud
ja protseduurid, nt mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja
vastavalt patsiendi kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid

Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema
hormoonravi ajal ägenenud mõni järgnevalt nimetatud haigustest. Tuleb arvestada, et eelkõige need
haigused võivad Activelle-ravi ajal korduda või ägeneda:

- Leiomüoom (emaka silelihaskasvaja) või endometrioos
- Trombembooliliste haiguste riskifaktorite olemasolu (vt allpool)
- Östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid, näiteks rinnavähi esinemine lähisugulastel
- Hüpertensioon
- Maksahaigused (nt maksaadenoom)
- Diabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma
- Sapikivitõbi
- Migreen või (tugev) peavalu
- Süsteemne erütematoosne luupus
- Endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool)
- Epilepsia
- Astma
- Otoskleroos.

Ravi kohest lõpetamist nõudvad seisundid

Ravi tuleb viivitamatult lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:

- Ikterus või maksafunktsiooni häired
- Märkimisväärne vererõhu tõus
- Migreenitaolise peavalu esmakordne teke
- Rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurenenud juhul, kui
pika aja jooksul manustatakse ainult östrogeene. Endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine ainult
östrogeeni kasutajate seas on vahemikus 2…12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega, see sõltub
ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib risk püsida enam kui
10 aastat.

Emakaga naiste puhul vähendab ainult östrogeeni sisaldava HARiga seotud ülemäärast riski
progestageeni tsüklilisel lisamisel raviskeemi vähemalt 12 päeval ühe kuu/28 päevase tsükli või pideva
kombineeritud östrageen-progestageenravi kasutamine.

Esimestel ravikuudel võib esineda ebaregulaarset vereeritust ja määrimist. Kui vereeritus või
määrimine jätkub pärast esimesi kuid kestnud ravi, tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub
pärast ravi katkestamist, tuleb kindlaks teha selle põhjus. Pahaloomulise protsessi välistamiseks võib
vajalikuks osutuda endomeetriumi biopsia.

Rinnanäärmevähk

Üldise tõendusmaterjali alusel võib arvata, et naistel, kes on saanud kombineeritud östrogeen-
progestageen ravi ja võimalik ka, et ainult östrogeeni sisaldavat HARi, on rinnanäärmevähi
suurenenud risk sõltuvuses HARi kasutamise kestusest.

Randomiseeritud platseeboga kontrollitud uuring Women’s Health Initiative (WHI) ja
epidemioloogilised uuringud on näidanud rinnanäärmevähi riski suurenemist, mis ilmneb pärast
ligikaudu kolme aastat naistel, kes saavad hormoonasendusraviks östrogeeni-progestageeni
kombinatsioone (vt lõik 4.8).

Lisarisk ilmneb pärast mõned aastad kestnud ravi, kuid väheneb mõne (kõige rohkem viie) aasta
jooksul pärast HARi lõpetamist ravi alustamise tasemele.

Hormoonasendusravi (eriti östrogeeni-progestageeni kombinatsioonid) suurendab mammogrammil
kudede tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk

Munasarjavähki esineb märksa harvem kui rinnanäärmevähki. Ainult östrogeeni sisaldavate HAR
preparaatide pikaajalist (vähemalt 5...10 aastat) kasutamist on seostatud munasarjavähi tekkeriski
vähese tõusuga (vt lõik 4.8). Mõnede uuringute, sh WHI-uuring, põhjal võib eeldada, et pikaajalisel
kombineeritud HARi kasutamisel võib risk olla sarnane või veidi väiksem (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

Hormoonasendusravi on seotud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboos või
kopsuarteri trombemboolia, riski 1,3…3 kordse suurenemisega. VTE tekib suurema tõenäosusega
esimesel raviaastal (vt lõik 4.8).

VTE risk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ja HAR võib seda riski
suurendada. Seetõttu on HAR sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

VTE üldteada riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, kõrgem iga, suur operatsioon, pikaajaline
liikumatus, rasvumine (KMI > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne
luupus ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes ühene seisukoht puudub.

Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida
operatsioonijärgset VTE-d. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust, on
soovitatav hormoonasendusravi 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi tohib
alustada, kui liikuvus on täielikult taastunud.

Naistele, kelle anamneesis ei ole VTEd esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud
noores eas tromboos, võib pakkuda sõeluuringut pärast hoolikat nõustamist seoses piirangutega (ainult
osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus).
Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust tromboosist eraldi või defekt on raskekujuline (nt
antitrombiini, valk S või valk C puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavatel naistel tuleb hoolikalt kaaluda HARi kasu-riski suhet.

Kui VTE tekib ravi käigus, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad olema teadlikud
trombemboolia võimalikest sümptomitest (jala valulik turse, äkki tekkiv valu rinnus, hingeldus) ja
nende tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Südame isheemiatõbi

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-progestageeni või ainult östogeeni
sisaldava HARi kasutamise kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel esineb või ei esine
südame isheemiatõbe.

Östrogeen-progestageen kombinatsiooni HARi kasutamisel on südame isheemiatõve suhteline risk
veidi suurenenud. Kuna südame isheemiatõve absoluutse riski lähteväärtus sõltub selgelt east, on
südame isheemiatõve juhtude arv tervetel menopausile lähenevatel naistel östrogeen-progestageen
kombinatsiooni kasutamisel väga väike, kuid tõuseb vanuse suurenedes.

Isheemiline insult

Östrogeen-progestageen kombinatsioon ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise insuldi
riski 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu sõltuvalt east ega menopausi kestusest. Kuna
aga insuldi tekkerisk sõltub east, siis HARi kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks vanuse tõustes
suureneb (vt lõik 4.8).

Muud seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või
neerufunktsiooni häiretega patsiente.

Varasema hüpertriglütserideemiaga naisi tuleks östrogeeni sisaldava või kombineeritud
hormoonasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis
patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidide tõusu, mis põhjustas
pankreatiidi teket.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) hulka, mis viib kilpnäärmehormoonide
(mõõdetud valgule seotud joodina, PBI), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või
radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3
resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu.
Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (CBG) ja
suguhormoone siduva globuliini (SHBG) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja
suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide
kontsentratsioonid ei muutu. Tõusta võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat,
alfa-1-antitrüpsiin ja tseruloplasmiin) sisaldus.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse riski
suurenemise kohta naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeeni sisaldava HARi
kasutamist pärast 65. eluaastat.

Activelle sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse,
laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäiretega patsiendid ei tohi seda ravimit
kasutada.

Östrogeenide ja progestageenide metabolismi võivad kiirendada ravimite ainevahetuses osalevate
ensüümide (täpsemalt tsütokroom P450 ensüümide) aktiivsust indutseerivad ravimid, nt
antikonvulsandid (fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid
(rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).

Ritonaviiri, telapreviiri ja nelfinaviiri (ehkki tuntud kui tugevad inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel
steroidhormoonidega ilmnevad, vastupidi, indutseerivad omadused. Liht-naistepunaürti (Hypericum
perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide manustamine võib aktiveerida östrogeenide ja
progestageenide metabolismi.

Kliiniliselt võib östrogeenide ja progestageenide aktiveerunud metabolism põhjustada toime
vähenemist ja menstruatsioonitsükli muutusi.

Activelle toimeainete sisaldust vereseerumis võivad tõsta ka maksa mikrosomaalsete ensüümide
aktiivsust pärssivad ravimid (nt ketokonasool).

Tsüklosporiini ja Activelle koosmanustamine võib tsüklosporiini maksas toimuva metabolismi
aeglustumise tõttu põhjustada tsüklosporiini, kreatiniini ja transaminaasi taseme tõusu veres.

Rasedus

Activelle ei ole raseduse ajal näidustatud.

Kui rasestumine toimub ravi ajal, tuleb Activelle-ravi kohe lõpetada.
Piiratud arvu raseduste jälgimisel kogutud kliiniliste andmete põhjal on lootel täheldatud
noretisterooni kõrvaltoimete teket. Suukaudseks kontratseptsiooniks ja hormoonasendusraviks
kasutatavatest tavalistest annustest suuremate puhul täheldati naissoost loodete maskulinisatsiooni.

Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni näidanud teratogeenset või fetotoksilist
toimet, kui östrogeene või progestageene manustati teadmatu raseduse ajal.

Imetamine

Activelle ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus

Andmed puuduvad.

Activelle ei oma toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

Kliiniline kogemus:

Kõige sagedamini Activelle-ravi ajal kirjeldatud kõrvaltoimed olid vereeritus tupest ja rindade
valulikkus/tundlikkus, mida kirjeldati ligikaudu 10%...20% patsientidest. Vereeritus tupest tekkis
tavaliselt esimestel ravikuudel. Rindade valulikkus möödus tavaliselt pärast mõnekuulist ravi.
Järgnevas tabelis on toodud üldhinnangu järgi tõenäoliselt ravimiga seotud kõrvaltoimed, mida on
täheldatud randomiseeritud kliiniliste uuringute käigus Activelle’t saanud patsientidel kõrgema
esinemissagedusega kui platseebo manustajatel.

Organsüsteem
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
≥1/10
≥1/100; <1/10
≥1/1000; <1/100 ≥1/10 000;
<1/1000
Infektsioonid ja

Genitaalne kandidiaas


infestatsioonid
või vaginiit,
vt ka „Reproduktiivse
süsteemi ja
rinnanäärme häired“
Immuunsüsteemi

Ülitundlikkus, vt
häired
ka „Naha ja
nahaaluskoe
kahjustused“
Ainevahetus- ja

Vedelikupeetus, vt ka


toitumishäired
„Üldised häired ja
manustamiskoha
reaktsioonid“
Psühhiaatrilised

Depressioon või
Närvilisus

häired
depressiooni
süvenemine
Närvisüsteemi

Peavalu, migreen või


häired
migreeni ägenemine
Vaskulaarsed


Pindmine
Süvaveenide
häired
tromboflebiit
trombemboolia
Kopsuemboolia
Seedetrakti

Iiveldus
Kõhuvalu,

häired
kõhupuhitus või
kerged
seedehäired
Kõhupuhitus või
-gaasid
Naha ja


Alopeetsia,

nahaaluskoe
hirsutism või
kahjustused
akne
Kihelemine või
nõgestõbi
Lihas-skeleti ja

Seljavalu
Jalakrambid

sidekoe

kahjustused
Reproduktiivse
Rindade
Rindade turse või


süsteemi ja
tundlikkus või
rindade suurenemine
rinnanäärme
valulikkus
Müoomisõlmede
häired
Tupekaudne
suurenemine või
verejooks
müoomisõlmede teke
või taasteke
Üldised häired ja
Perifeersed tursed
Ravi

manustamiskoha
ebaefektiivne
reaktsioonid
Uuringud

Kehakaalu tõus



Turuletulekujärgne kogemus

Lisaks ülalmainitud ravimi kõrvaltoimetele on järgnevalt toodud spontaanselt teatatud kõrvaltoimed,
mis on üldhinnangu põhjal tõenäoliselt seotud Activelle manustamisega. Spontaanselt teavitati
kõrvaltoimetest väga harva (<1/10 000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)).
Turuletulekujärgselt teavitatakse vähem tavalistest ja üldtuntud kõrvaltoimetest, mida tuleks ka toodud
esinemissageduste puhul arvestada.

- Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): endomeetriumivähk.
- Immuunsüsteemi häired: üldised ülitundlikkusreaktsioonid (nt anafülaktiline reaktsioon/šokk).
- Psühhiaatrilised häired: unetus, ärevus, libiido langus, libiido tõus.
- Närvisüsteemi häired: pearinglus, ajuinsult.
- Silma kahjustused: nägemishäired.
- Südame häired: müokardiinfarkt.
- Vaskulaarsed häired: hüpertensiooni süvenemine.
- Seedetrakti häired: düspepsia, oksendamine.
- Maksa ja sapiteede häired: sapipõiehaigus, sapikivitõbi, sapikivitõve ägenemine, sapikivide
taasteke.
- Naha ja nahaaluskoe kahjustused: seborröa, nahalööve, angioneurootiline ödeem.
- Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: endomeetriumi hüperplaasia, vulvovaginaalne
pruuritus.
- Uuringud: kehakaalu langus, vererõhu tõus.

Teiste östrogeeni/progestageeni preparaatidega seoses on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid:
- Naha ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsia, kloasm, multiformne erüteem, nodoosne erüteem,
vaskulaarne purpur.
- Arvatav dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4).

Rinnanäärmevähi risk

Enam kui 5 aastat östrogeen-progestageen kombineeritud ravi saanud naistel on täheldatud
rinnanäärmevähi riski kuni 2-kordset suurenemist.

Ainult östrogeenravi kasutajatel on igasugune risk oluliselt madalam, kui östrogeen-progestageen
kombinatsiooni kasutajatel.

Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).

Suurima randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu (WHI Study) ja suurima epidemioloogilise
uuringu (MWS) tulemused on esitatud allpool.

Million Women uuring - eeldatav rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ** Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
HAR mittekasutaja kohta
kohta 5-aastase kasutamise
5 aasta jooksul*
jooksul (95% CI)
Ainult östrogeeni sisaldav HAR
50...65
9...12
1,2
1...2 (0...3)
Östrogeen-progestageeni kombinatsioon
50...65
9...12
1,7
6 (5...7)
* Lähteväärtuse esinemissagedus arenenud riikides
** Üldine riskisuhe. Riskisuhe ei ole püsiväärtus, vaid suureneb kasutamise kestusega.
Märkus: Kuna rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, muutub rinnanäärmevähi lisajuhtude arv
samuti proportsionaalselt.

US WHI uuringud - rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja
Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise kohta platseebo
95% CI
kohta 5-aastase kasutamise
rühmas 5 aasta jooksul
jooksul (95% CI)
CEE ainult östrogeen
50...79
21
0,8 (0,7...1,0) -4 (-6...0)*
CEE+MPA östrogeen-progestageen**
50...79
17
1,2 (1,0...1,5) 4 (0...9)
* WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi risk ei suurenenud.
** Ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HARi
kasutanud. Pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel.

Endomeetriumivähi risk

Endomeetriumivähi risk on ligikaudu 5-l HARi mittekasutaval emakaga naisel 1000-st.
Emakaga naistel ei ole soovitav kasutada ainult östrogeeni sisaldavat HARi, kuna see suurendab
endomeetriumivähi riski (vt lõik 4.4).

Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja östrogeeni annusest, varieerub
epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi riski suurenemine vahemikus 5 kuni 55 lisajuhtu
iga 1000 naise kohta vanuses 50…65.

Progestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päeval tsükli jooksul võib
ennetada riski suurenemist. Million Women Study uuringus ei esinenud kombineeritud HARi
(järjestikuline või pidev) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi riski suurenemist (RR 1,0
(0,8...1,2)).

Munasarjavähi risk

Pikaaegset ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni HAR kasutamist on
seostatud munasarjavähi riski vähese suurenemisega. 5 aastat kestnud Million Women Study uuringus
esines HARi kasutamisel 1 lisajuht 2500 kasutaja kohta.

Venoosse trombemboolia risk

HARi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh
süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HARi
kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.

WHI uuringud - VTE lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise kohta platseebo
95% CI
kohta 5-aastase kasutamise
rühmas 5 aasta jooksul
jooksul (95% CI)
Suukaudne ainult östrogeen*
50...59
1,2 (0,6...2,4) 1 (-3...10)
Suukaudne kombineeritud östrogeen-progestageen
50...59
2,3 (1,2...4,3) 5 (1...13)
* Uuring emakata naistel
Südame isheemiatõve risk

Südame isheemiatõve risk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen-progestageen
HARi kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk

Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-progestageenravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi
suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. HARi kasutamise ajal hemorraagilise insuldi risk ei ole
suurenenud.
Suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutamise ajast, kuid riski lähteväärtus on selgelt vanusest sõltuv.
HARi kasutavatel naistel suureneb üldine insuldi risk vanuse suurenedes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud - isheemilise insuldi* lisarisk 5 aastase kasutamise jooksul

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise kohta platseebo
95% CI
kohta 5-aastase kasutamise
rühmas 5 aasta jooksul
jooksul (95% CI)
50...59
1,3 (1,1...1,6) 3 (1...5)
* Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine võib avalduda iivelduse ja oksendamisena. Ravi on sümptomaatiline.

Farmakoterapeutiline rühm: gestageenide ja östrogeenide fikseeritud kombinatsioonid.
ATC-kood: G03FA01.

Toimemehhanism

Östradiool: toimeaine 17-beeta-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense
östradiooliga. Östradiool kompenseerib östrogeenide sekretsiooni menopausijärgset vähenemist ja
leevendab sellest tingitud sümptomeid.
Östrogeen hoiab ära menopausi- või ovariektoomiajärgse luumassi vähenemise.

Noretisteroonatsetaat: sünteetiline progestageen, mille toime on sarnane progesteroonile (looduslik
naissuguhormoon). Kuna östrogeenid soodustavad emakalimaskesta kasvu, suureneb üksnes
östrogeenide kasutamisel risk endomeetriumi hüperplaasia ja -vähi tekkeks. Progestageeni lisamine
raviskeemi vähendab östrogeenist tingitud riski endomeetriumi hüperplaasia tekkeks naistel, kellel ei
ole emakat eemaldatud.

Farmakodünaamilised toimed

Activelle’ga tehtud kliinilised uuringud on näidanud, et noretisteroonatsetaat tugevdab 17-beeta-
östradiooli vasomotoorseid sümptomeid leevendavat toimet.

Menopausi sümptomite taandumine saavutatakse esimestel ravinädalatel.

Activelle on hormoonasendusraviks mõeldud kombineeritud preparaat, mille kasutamise eesmärgiks
on hoida ära tsüklilise või sekventsiaalse HARiga seostatud regulaarse menstruatsioonitaolise
verejooksu teket. Amenorröad (puudub vereeritus või määrimine) täheldati 9…12-kuulise ravi vältel
90% naistest. Esimese kolme ravikuu ajal täheldati vereeritust ja/või määrimist 27% naistest ja
10…12-kuulise ravi ajal 10% naistest.

Menopausijärgset östrogeenipuudust seostatakse luukoe ainevahetuse kiirenemisega ja luumassi
vähenemisega. Östrogeenide toime luu mineraalsele tihedusele on annusest sõltuv. Kaitsetoime kestab
senikaua, kuni ravi jätkub. Pärast hormoonasendusravi lõpetamist kulgeb luumassi vähenemine samas
tempos kui ravi mittesaanud naistel.

WHI-uuringu ja uuringute metaanalüüside andmetel väheneb naistel, kes kasutavad HARi ilma või
kombinatsioonis progestageeniga (manustatuna valdavalt tervetele naistele), reieluukaela piirkonna,
lülisamba ja teiste osteoporootiliste luumurdude risk. HAR võib luumurde ära hoida ka madala
luutihedusega ja/või kindlakstehtud osteoporoosiga naistel, kuid selle kohta on tõendusmaterjal
piiratud.

Activelle mõju luu mineraalsele tihedusele hinnati kahes kaheaastases randomiseeritud topeltpimedas
platseeboga kontrollitud uuringus, kus osalesid menopausijärgses eas naised. Ühes katses oli n=327,
kellest 47 manustas Activelle’t ja 48 Kliogest’i (2 mg östradiooli ja 1 mg noretisteroonatsetaati).
Teises uuringus oli n=135, kellest 46 manustas Activelle’t. Kõik naised said lisaks 500 kuni 1000 mg
kaltsiumi ööpäevas. Activelle hoidis olulisel määral ära luumassi kadu lülisamba nimmepiirkonnas,
puusaluus, kodarluu distaalses osas ja kogu luustikus, võrreldes platseebo manustajatega, kes said
lisaks samuti kaltsiumi. Varajases menopausijärgses eas (1…5 aastat pärast menopausi) ja kahe aasta
vältel Activelle-ravi saanud naistel oli luu mineraalse tiheduse protsentuaalne muutus algväärtusega
võrreldes lülisamba nimmeosas, reieluukaela piirkonnas ja reieluu trohhanteri piirkonnas vastavalt
4,8±0,6%, 1,6±0,7% ja 4,3±0,7% (keskmine ± standardviga). Suuremaannuselist kombinatsiooni (2
10
mg E ja 1 mg NETA - Kliogest’i) saanutel olid vastavad näitajad 5,4±0,7%, 2,9±0,8% ja 5,0±0,9%.
2
Nende naiste osakaal, kelle luu mineraalne tihedus püsis Activelle ja Kliogest’i manustamise ajal sama
või tõusis, oli kaheaastase ravi järel vastavalt 87% ja 91%. Activelle’ga läbiviidud kaheaastane uuring
postmenopausaalsetel naistel, kelle keskmine vanus oli 58 aastat, näitas, et luu mineraalne tihedus
suurenes lülisamba nimmeosas 5,9±0,9%, puusaluus 4,2±1,0%, kodarluu distaalses osas 2,1±0,6% ja
kogu luustikus 3,7±0,6%.

17-beeta-östradiooli imendumine ja jaotumine

Suu kaudu manustatav mikroniseeritud 17-beeta-östradiool imendub seedetraktist kiiresti. Ta läbib
ulatusliku esmase metabolismi maksas ja teistes siseorganites. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas
(ligikaudu 35 pg/ml; vahemikus 21...52 pg/ml) saabub 5…8 tunni jooksul. 17-beeta-östradiooli
poolväärtusaeg on ligikaudu 12…14 tundi. Vereringes on ta seotud suguhormoone siduva globuliini
ehk SHBG-ga (37%) ja albumiiniga (61%), vaba fraktsiooni suurus on ainult 1...2%.

17-beeta-östradiooli biotransformatsioon ja eritumine

17-beeta-östradiooli metabolism toimub põhiliselt maksas ja soolestikus, kuid ka sihtorganites, mille
käigus tekivad väheaktiivsed või inaktiivsed metaboliidid, sealhulgas östroon, katehhoolöstrogeenid,
mitmed östrogeensulfaadid ja glükuroniidid. Östrogeenid eraldatakse sapiga, hüdrolüüsitakse ja
reabsorbeeritakse (enterohepaatiline ringe), ning erituvad peamiselt uriiniga bioloogiliselt inaktiivsel
kujul.

Noretisteroonatsetaadi imendumine ja jaotumine

Noretisteroonatsetaat imendub suu kaudu manustatuna kiiresti ja transformeerub noretisterooniks
(NET). Esmane metabolism toimub maksas ja teistes siseorganites. Maksimaalne kontsentratsioon
plasmas (ligikaudu 3,9 ng/ml; vahemikus 1,4...6,8 ng/ml) saabub poole kuni pooleteise tunni jooksul.
Noretisterooni poolväärtusaeg on ligikaudu 8…11 tundi. Noretisteroon seondub SHBG-ga (36%) ja
albumiiniga (61%).

Noretisteroonatsetaadi biotransformatsioon ja eritumine

Tähtsaimad metaboliidid on 5-alfa-dihüdronoretisterooni ja tetrahüdronoretisterooni isomeerid, mis
erituvad peamiselt uriiniga sulfaat- või glükuroniidkonjugaatidena.

Eakatel patsientidel ei ole farmakokineetilisi omadusi uuritud.

Östrogeenide akuutne toksilisus on madal. Loomaliikide ning loomade ja inimeste vaheliste
märkimisväärsete erinevuste tõttu on prekliiniliste uurimistulemuste ennustuslik väärtus östrogeenide
kasutamiseks inimestel piiratud.

Loomkatsetes näitasid östradiool ja östradioolvaleraat embrüoletaalset toimet ka suhteliselt madalate
annuste kasutamisel. Täheldati urogenitaaltrakti väärarenguid ja isaste loodete feminisatsiooni.

Noretisteroon, nagu teisedki progestageenid, põhjustas rottidel ja ahvidel emaste loodete
virilisatsiooni. Suurte annuste manustamise järgselt täheldati embrüoletaalset toimet.

Prekliinilised andmed, mis põhinevad tavapärastel korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja
kartsinogeensuse uuringutel, ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, v.a selle ravimi omaduste
kokkuvõtte teistes alalõikudes toodud juhtudel.


11
6.
FARMATSEUTILISED ANDMED

Tableti tuum:
Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Kopovidoon
Talk
Magneesiumstearaat

Tableti polümeerikate:
Hüpromelloos
Triatsetiin
Talk

Ei kohaldata.

3 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte hoida külmkapis. Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest
kaitstult.

1 x 28 tabletti või 3 x 28 tabletti kalenderkettaga pakendis.

28 tabletti sisaldaval kalenderkettaga pakendil on kolm osa:
- värvilisest läbipaistmatust polüpropüleenist alus;
- läbipaistvast polüstüreenist ümmargune kate;
- värvilisest läbipaistmatust polüstüreenist südamikskaala.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.