TOPIRAMATE PORTFARMA

Epilepsia
Monoteraapiana täiskasvanutel, noorukitel ja üle 6-aastastel lastel, kellel on partsiaalsed krambihood
sekundaarselt generaliseerunud krambihoogudega või ilma ning primaarselt generaliseerunud toonilis-
kloonilised krambihood.

Adjuvantravi 2-aastastel ja vanematel lastel, noorukitel ja täiskasvanutel partsiaalsete krambihoogude
(sekundaarse generaliseerumisega või ilma) või primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste
krambihoogude korral ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga seotud krampide ravi.

Migreeni profülaktikaks täiskasvanutel pärast võimalike alternatiivsete ravimeetmete hoolikat
hindamist. Topiramaat ei ole mõeldud selle akuutseks raviks.

Üldine
Hoogude optimaalse kontrolli saavutamiseks nii täiskasvanutel kui lastel on soovitatav ravi alustada
väikese annusega, millele järgneb annuse tiitrimine kuni efektiivse annuseni. Annus ja tiitrimiskiirus
peavad lähtuma kliinilisest ravivastusest.

Topiramaat on saadaval õhukese polümeerikattega tablettidena. On soovitatav õhukese
polümeerikattega tablette mitte katki teha.


Topiramaatravi optimeerimiseks pole vajalik kontrollida topiramaadi plasmakontsentratsiooni.
Harvadel juhtudel, kui topiramaati manustatakse patsientidele, kes saavad ravi fenütoiiniga, võib olla
vajalik annuse kohandamine optimaalse kliinilise ravivastuse saavutamiseks. Fenütoiini karbamasepiini lisamine topiramaadi adjuvantravile või sellest eemaldamine võib vajada topiramaadi
annuse kohandamist.
Topiramaati võib võtta toidukordadest sõltumata.
Patsientidel, kelle anamneesis esineb krampe või epilepsiat või ka nendel, kellel neid ei esine, tuleb
epilepsiavastaste ravimite, sh topiramaadi annust vähendada järk-järgult, et minimeerida krampide
tekkeohtu või krampide esinemissageduse suurenemist. Kliinilistes uuringutes vähendati epilepsiaga
täiskasvanutel ööpäevaseid annuseid nädalaste intervallidega 50 kuni 100 mg ning 25 kuni 50 mg
kaupa täiskasvanutel, kes said topiramaati migreeni profülaktikaks annustes kuni 100 mg ööpäevas.
Lastel läbi viidud kliinilistes uuringutes vähendati topiramaadi annust järk-järgult 2 kuni 8-nädalase
perioodi jooksul.

Epilepsia monoteraapia
Üldine
Kui samaaegselt kasutatavate epilepsiavastaste ravimite manustamine lõpetatakse, et minna üle
topiramaadi monoteraapiale, tuleb arvestada selle mõjuga krampide kontrollile. Kui samaaegselt
kasutatava epilepsiavastase ravimi manustamise äkiline lõpetamine ei ole tingitud ohutuse
kaalutlustest, soovitatakse ravim ära jätta järk-järgult, vähendades samaaegselt kasutatava
epilepsiavastase ravimi annust ligikaudu 1/3 võrra iga 2 nädala järel.
Kui katkestatakse ravi ensüüme indutseerivate ravimitega, suureneb topiramaadi sisaldus plasmas.
Sõltuvalt ravivastusest võib olla vajalik topiramaadi annuse vähendamine.

Täiskasvanud
Annus ja tiitrimiskiirus peavad lähtuma kliinilisest ravivastusest. Tiitrimist alustatakse annusega 25 mg
õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel suurendatakse annust sammuga 25 või 50 mg ööpäevas,
manustatuna kaheks annuseks jagatult, 1- või 2-nädalaste intervallidega. Kui patsient ei talu sellist
tiitrimisrežiimi, võib kasutada väiksemaid annuse suurendamise samme või pikemaid annuse
suurendamise vahelisi intervalle.
Topiramaadi monoteraapia soovitatav esialgne eesmärkannus täiskasvanutel on 100 kuni 200 mg
ööpäevas, manustatuna kaheks annuseks jagatult. Maksimaalne soovitatav annus on 500 mg ööpäevas,
manustatuna kaheks annuseks jagatult. Teatud patsiendid, kellel on raskesti kontrollitav epilepsia, on
talunud topiramaadi monoteraapiat annustes 1000 mg ööpäevas. Need annustamissoovitused kehtivad
kõigile täiskasvanutele, sh eakatele patsientidele, kaasuva neeruhaiguse puudumisel.

Lapsed (üle 6-aasta vanused lapsed)
Annus ja tiitrimiskiirus peavad lähtuma kliinilisest ravivastusest. Üle 6-aastaste laste ravi peaks
algama annusega 0,5 kuni 1 mg/kg õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel suurendatakse annust
sammuga 0,5 kuni 1 mg/kg/ööpäevas, manustatuna kaheks annuseks jagatult, 1- või 2-nädalaste
intervallidega. Kui laps ei talu sellist tiitrimisrežiimi, võib kasutada väiksemaid annuse suurendamise
samme või pikemaid annuse suurendamise vahelisi intervalle.
Topiramaadi monoteraapia soovitatav esialgne eesmärkannus üle 6-aastastel lastel on 100 mg
ööpäevas (see on ligikaudu 2,0 mg/kg/ööpäevas 6 kuni 16-aastastel lastel) olenevalt kliinilisest
ravivastusest.

Epilepsia adjuvantravi (partsiaalsed krambid koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma,
primaarsed generaliseerunud toonilis-kloonilised krambid või Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga seotud
krambid)
Täiskasvanud
Ravi alustatakse annusega 25 kuni 50 mg õhtuti 1 nädala jooksul. On teatatud madalama algannuse
kasutamisest, kuid seda pole uuritud süstemaatiliselt. Seejärel suurendatakse annust sammuga 25 kuni
50 mg ööpäevas, manustatuna kaheks annuseks jagatult, 1- või 2-nädalase intervalliga. Mõnel
patsiendil saavutatakse toime ravimi manustamisega üks kord ööpäevas.
Kliinilise uuringu adjuvantravis oli madalaim toimiv annus 200 mg. Tavaline annus on 200 kuni
400 mg ööpäevas, manustatuna kaheks annuseks jagatult.


Need annustamissoovitused kehtivad kõigile täiskasvanutele, sh eakatele patsientidele, kaasuva
neeruhaiguse puudumisel (vt lõik 4.4).

Lapsed (2-aastased ja vanemad lapsed)
Topiramaadi soovitatav ööpäevane annus adjuvantravina on ligikaudu 5 kuni 9 mg/kg/ööpäevas, mis
manustatakse jagatuna kaheks annuseks. Tiitrimist alustatakse annusega 25 mg (või vähem, nt 1 kuni
3 mg/kg/ööpäevas) õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel suurendatakse annust optimaalse kliinilise
ravivastuse saavutamiseks 1- või 2-nädalaste intervallide järel sammuga 1 kuni 3 mg/kg/ööpäevas
(manustatakse kaheks annuseks jagatuna).
Uuritud on annuseid kuni 30 mg/kg/ööpäevas ja need olid üldiselt hästi talutavad.

Migreen
Täiskasvanud
Topiramaadi soovitatav ööpäevane annus migreeni profülaktikaks on 100 mg ööpäevas, manustatuna
kaheks annuseks jagatult. Tiitrimist alustatakse annusega 25 mg õhtuti 1 nädala jooksul. Seejärel
suurendatakse annust sammuga 25 mg ööpäevas 1-nädalase intervalliga. Kui patsient ei talu seda
tiitrimisrežiimi, võib kasutada pikemaid annuse suurendamise vahelisi intervalle.
Mõned patsiendid võivad saada abi koguannusest 50 mg ööpäevas. Patsiendid on saanud annuseid
kuni 200 mg ööpäevas. Selline annus võib mõnele patsiendile kasulik olla, siiski on soovitav
rakendada ettevaatust kõrvaltoimete esinemissageduse tõusu tõttu.

Lapsed
Väheste ohutus- ja efektiivsusandmete tõttu ei soovitata topiramaati lastele migreeni raviks või
profülaktikaks.

Üldised topiramaadi annustamissoovitused patsientide eripopulatsioonidele
Neerukahjustus
Neerufunktsiooni kahjustusega (CL ≤ 70 ml/min) patsientidele tuleb topiramaati manustada
CR
ettevaatusega, sest topiramaadi plasma- ja neerukliirens on vähenenud. Kõigi annuste puhul võib
teadaoleva neerukahjustusega patsientidel plasma tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks kuluda
rohkem aega. Soovitatav on tavalist alg- ja säilitusannust poole võrra vähendada (vt lõik 5.2).
.
Kuna topiramaat eemaldatakse organismist hemodialüüsiga, tuleb lõppstaadiumis
neerupuudulikkusega patsientidele hemodialüüsi päevadel manustada topiramaadi lisaannus, mis on
ligikaudu pool ööpäevasest annusest. Lisaannus tuleb manustada jagatud annustena hemodialüüsi
protseduuri alguses ja lõpus. Lisaannuse suurus võib olla erinev kasutatavate dialüüsiseadmete
omadustest lähtuvalt (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus
Topiramaati tuleb mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele manustada ettevaatlikult, kuna
topiramaadi kliirens on langenud.

Eakad patsiendid
Eakad patsiendid, kelle neerufunktsioon on korras, ei vaja annuste kohandamist.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Migreeni profülaktikaks raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta efektiivset
rasestumisvastast meetodit.

Olukordades, kus topiramaatravi on vaja kiiresti katkestada, on soovitav patsiendi asjakohane
jälgimine (lisainfot vt lõik 4.2).



Nagu teiste epilepsiavastaste ravimitega, võivad mõned patsiendid topiramaadi kasutamisel täheldada
krampide esinemissageduse tõusu või uut tüüpi krampide teket. See ilming võib olla üleannustamise,
samaaegselt kasutatavate epilepsiavastaste ravimite plasmakontsentratsiooni languse, haiguse
progresseerumise või paradoksaalse toime tagajärg.

Topiramaadi kasutamisel on väga tähtis piisav hüdratatsioon, kuna see aitab vältida neerukivide
tekkimise riski (vt allpool). Lisaks võib see vähendada palavusega seotud kõrvaltoimete ohtu füüsilise
tegevuse ajal ja soojas keskkonnas viibides (vt lõik 4.8).

Oligohüdroos
Topiramaadi kasutamisega seoses on teatatud oligohüdroosist (vähenenud higistamine). Vähenenud
higistamine ja hüpertermia (kehatemperatuuri tõus) võivad esineda eeskätt väikestel lastel, kes on
kõrge temperatuuriga keskkonnas.

Meeleoluhäired/ depressioon
Topiramaadiga ravitud patsientidel on täheldatud depressiooni ja meeleoluhäirete esinemissageduse
tõusu.

Suitsiid/suitsiidimõtted
Suitsiidimõtetest ja suitsidaalsest käitumisest on teatatud antiepileptiliste ravimitega ravitud
patsientidel mitmete näidustuste korral. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud
platseebokontrollitud uuringute meta-analüüs on näidanud veidi suurenenud suitsiidimõtete ja
suitsidaalse käitumise riski. Selle riski mehhanism pole teada ja olemasolevad andmed ei välista
suurenenud riski topiramaadi puhul.

Topeltpimedates kliinilistes uuringutes esines enesetapuga seotud nähte (suicide related events - SREs)
(enesetapumõtted, enesetapukatsed ja enesetapp) 0,5% topiramaadiga ravitud patsientidest (46-l
ravimit saanud patsiendil 8652-st), mis on ligikaudu 3 korda rohkem kui patsientidel, kes said
platseebot (0,2%; 8-l platseebot saanud patsiendil 4045-st).

Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise suhtes ning kaaluda sobiva ravi
rakendamist. Patsiente (ja patsientide hooldajaid) tuleb nõustada otsima meditsiinilist abi, kui peaksid
tekkima suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise nähud.

Nefrolitiaas
Mõnedel patsientidel, eriti neil, kellel on soodumus nefrolitiaasi tekkimiseks, võib esineda suurem
neerukivide ja sellega seotud sümptomite, nagu neerukoolik, neeruvalu või valu küljes, tekkimise risk.

Nefrolitiaasi riskifaktorite hulka kuuluvad eelnev neerukivide teke, nefrolitiaasi perekondlik anamnees
ja hüperkaltsiuuria. Ükski neist riskifaktoritest ei ennusta kindlalt neerukivide teket topiramaatravi ajal.
Lisaks sellele võib esineda suurenenud risk patsientidel, kes võtavad teisi neerukivitõvega seotud
ravimeid.

Vähenenud neerufunktsioon
Neerukahjustuse korral (CLCR ≤ 70 ml/min) tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest
topiramaadi renaalne ja plasmakliirens on vähenenud. Spetsiifilised annustamissoovitused vähenenud
neerufunktsiooniga patsientidele vt lõik 4.2, alalõik „Neerukahjustus“.

Vähenenud maksafunktsioon
Maksakahjustuse korral peab topiramaadi manustamisel olema ettevaatlik, kuna topiramaadi kliirens
võib väheneda.

Äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom
Topiramaati saavatel patsientidel on täheldatud ägedat müoopiat koos sekundaarse suletudnurga
glaukoomiga. Sümptomid on ägedalt tekkinud nägemise ähmastumine ja/või silmavalu.
Oftalmoloogiliste leidude hulka võivad kuuluda müoopia, silma eeskambri ahenemine, okulaarne
hüpereemia (punetus) ja silmasisese rõhu tõus koos või ilma müdriaasita. Selle sündroomi korral võib


esineda supratsiliaarne efusioon, mis põhjustab läätse ja iirise ettepoole nihkumist koos sekundaarse
suletudnurga glaukoomiga. Sümptomid tekivad tüüpiliselt 1 kuu jooksul pärast topiramaatravi
alustamist. Erinevalt primaarsest suletudnurga glaukoomist, mida alla 40-aastastel esineb harva, võib
topiramaatraviga seotud sekundaarset suletudnurga glaukoomi esineda nii lastel kui täiskasvanutel.
Ravi sisaldab topiramaadi manustamise katkestamist nii kiiresti kui kliiniliselt võimalik raviarsti
otsusel ja vastavate meetmete rakendamist silma siserõhu alandamiseks. Need meetmed tavaliselt
alandavad silma siserõhku.

Iga etioloogiaga kõrgenenud silmasisene rõhk, mis on ravimata, võib kaasa tuua tõsiseid tagajärgi, k.a
püsiv nägemiskaotus.

Tuleb langetada otsus, kas patsiente, kelle anamneesis esineb probleeme silmadega, tohib
topiramaadiga ravida.

Metaboolne atsidoos
Hüperkloreemilist ilma anioonide vaheta metaboolset atsidoosi (st seerumi bikarbonaatide taseme
langemine normist allapoole ilma respiratoorse alkaloosita) on seostatud topiramaatraviga. Selline
seerumi bikarbonaatide taseme langus on põhjustatud topiramaadi inhibeerivast toimest neeru
karboanhüdraasile. Üldiselt tekib bikarbonaatide taseme langus ravi alguses, kuigi seda võib esineda
igal ajal ravi jooksul. Need alanemised on tavaliselt kerged kuni mõõdukad (keskmine langus
4 mmol/l annuse 100 mg ööpäevas juures täiskasvanutel ja ligikaudu 6 mg/kg/ööpäevas lastel).
Harvadel juhtudel on väärtused langenud alla 10 mmol/l. Topiramaadi bikarbonaate alandavale toimele
võivad kaasa aidata ka seisundid või ravimid, mis soodustavad atsidoosi teket (nagu neeruhaigus,
rasked respiratoorsed häired, epileptiline staatus, kõhulahtisus, operatsioonid, ketogeenne dieet või
teatud ravimid).

Krooniline metaboolne atsidoos suurendab neerukivide tekkeriski ja võib potentsiaalselt viia
osteopeeniani.

Lastel võib krooniline metaboolne atsidoos vähendada kasvukiirust. Topiramaadi toimet luustikule ei
ole lastel ega täiskasvanutel süstemaatiliselt uuritud.

Sõltuvalt kaasuvatest seisunditest soovitatakse topiramaatravi ajal haiget vastavalt jälgida (sh määrata
seerumi bikarbonaatide sisaldust). Kui patsiendil ilmnevad nähud või sümptomid (nt Kussmaul’i
sügav hingamine, düspnoe, isutus, iiveldus, oksendamine, tugev väsimus, tahhükardia või arütmia),
mis viitavad metaboolsele atsidoosile, on soovitatav mõõta bikarbonaatide sisaldust seerumis. Kui ravi
käigus tekib ja püsib metaboolne atsidoos, soovitatakse kaaluda topiramaadi annuse vähendamist või
ravi lõpetamist (annust järk-järgult vähendades).

Topiramaati tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb seisundeid või kes saavad ravi, mis
võib osutuda metaboolse atsidoosi riskiteguriks.

Kognitiivse funktsiooni kahjustus
Epilepsia korral on kognitsiooni kahjustusel mitmeid põhjuseid, milleks võivad olla haiguse
etioloogia, epilepsia iseenesest või epilepsiavastane ravi. Kirjanduse andmetel on topiramaatravi
saavatel täiskasvanutel teatatud kognitiivse funktsiooni kahjustusest, mille tõttu tuli vähendada annust
või lõpetada ravi. Uuringud, mis kajastavad kognitiivseid tulemusi topiramaatravi saavatel lastel, ei
ole aga piisavad ning topiramaadi vastav mõju ei ole veel välja selgitatud.

Toidulisandid
Mõnedel patsientidel võib esineda kehakaalu langust topiramaatravi ajal. Topiramaati saavaid
patsiente soovitatakse jälgida kehakaalu languse suhtes. Kui patsiendi kehakaal väheneb topiramaati
tarvitades, võib kaaluda toidulisandite kasutamist või toidu tarbimise suurendamist.

Laktoosi talumatus


Topiramate Portfarma 25 mg ja 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad
laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik haigus nagu galaktoositalumatus,
laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

Päikeseloojangukollane (E110)
Topiramate Portfarma 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad värvainet
päikeseloojangukollane (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Topiramaadi toime teistele antiepileptilistele ravimitele
Topiramaadi lisamine teistele antiepileptilistele ravimitele (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape,
fenobarbitaal, primidoon) ei oma toimet nende ravimite plasma tasakaalukontsentratsioonile, välja
arvatud mõnedel patsientidel, kellel topiramaadi lisamine fenütoiinile võib suurendada fenütoiini
plasmakontsentratsiooni. See toimub tõenäoliselt polümorfse spetsiifilise isoensüümi (CYP2C19)
inhibeerimise tõttu. Seetõttu on soovitatav, et fenütoiini saavatel patsientidel, kellel on toksilisusega
seotud kliinilised nähud või sümptomid, jälgitakse fenütoiini tasemeid.

Farmakokineetilise koostoime uuring epilepsiaga patsientidel näitas, et topiramaadi lisamine
lamotrigiinile ei mõjutanud lamotrigiini plasma tasakaalukontsentratsiooni topiramaadi annuste puhul
100 kuni 400 mg ööpäevas. Lisaks ei muutunud topiramaadi plasma tasakaalukontsentratsioon
lamotrigiinravi ajal või pärast selle lõpetamist (keskmine annus 327 mg ööpäevas).

Topiramaat inhibeerib CYP2C19 ensüümi ja võib häirida teiste selle ensüümi abil metaboliseeruvate
ainete toimet (nt diasepaam, imipramiin, moklobemiid, proguaniil, omeprasool).

Teiste antiepileptiliste ravimite toime topiramaadile
Fenütoiin ja karbamasepiin vähendavad topiramaadi plasmakontsentratsiooni. Fenütoiini või
karbamasepiini lisamine topiramaatravile või nende ärajätmine võib vajada topiramaadi annuse
kohandamist. Seda tuleb teha tiitrides vastavalt ravivastusele. Valproehappe lisamine või ärajätmine ei
too kaasa kliiniliselt olulisi topiramaadi plasmakontsentratsioonide muutusi ja seega ei ole topiramaadi
annuse kohandamine vajalik. Nende koostoimete tulemused on kokku võetud alljärgnevas tabelis:

Samaaegselt manustatud
Antiepileptikumi
Topiramaadi kontsentratsioon
antiepileptikum
kontsentratsioon
Fenütoiin
↔**

Karbamasepiin (CBZ)
↔

Valproehape
↔
↔
Lamotrigiin
↔
↔
Fenobarbitaal
↔
Ei ole uuritud
Primidoon
↔
Ei ole uuritud
↔ = plasmakontsentratsioonis pole muutusi (≤ 15% muutus)
** = plasmakontsentratsiooni suurenemine üksikutel patsientidel
↓ = plasmakontsentratsiooni vähenemine

Koostoimed muude ravimitega


Digoksiin: digoksiini plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) vähenes ühekordse
annusega uuringus 12% samaaegse topiramaadi manustamise tõttu. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole
selge. Kui digoksiinravi saavatel patsientidel lisatakse või jäetakse ära topiramaat, tuleb seerumi
digoksiinitasemete rutiinsel jälgimisel olla väga tähelepanelik.

KNS depressandid: kliinilistes uuringutes samaaegset topiramaadi ja alkoholi või teiste KNS
depressantide manustamist ei ole uuritud. Topiramaati ei ole soovitav kasutada koos alkoholiga või
teiste KNS depressantidega.

Liht-naistepuna (Hypericum perforatum): topiramaadi ja liht-naistepuna koosmanustamisel võib
täheldada plasmakontsentratsioonide langusest tingitud toime vähenemise ohtu. Kliinilisi uuringuid
selle võimaliku koostoime hindamiseks ei ole tehtud.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid: farmakokineetilise koostoime uuringus tervetel
vabatahtlikel ei mõjutanud topiramaadi monoteraapia annuses 50 kuni 200 mg ööpäevas suukaudse
kontratseptiivi (1 mg noretindrooni (NET) ja 35 mikrogrammi etünüülöstradiooli (EE) kombinatsioon)
AUC-d. Teises uuringus, kus topiramaadi 200 mg, 400 mg ja 800 mg ööpäevaseid annuseid kasutati
epilepsiaga patsientidel adjuvantravina kombinatsioonis valproehappega, täheldati statistiliselt olulist
etünüülöstradiooli taseme vähenemist (vastavalt 18%, 21% ja 30%). Mõlemas uuringus ei mõjutanud
topiramaat (annustes 50...200 mg ööpäevas tervetel vabatahtlikel ja 200…800 mg ööpäevas
epilepsiahaigetel) oluliselt NET taset. Kuigi täheldati topiramaadi annusest sõltuvat toimet EE taseme
langusele annuste 200...800 mg ööpäevas korral (epilepsiahaigetel), puudus topiramaadil
märkimisväärne annusest sõltuv toime EE tasemele annuste 50...200 mg ööpäevas korral (tervetel
vabatahtlikel). Täheldatud muutuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Samaaegselt suukaudseid
kontratseptiive ja topiramaati võtvatel patsientidel tuleb arvestada rasestumisvastase toime vähenemise
ja vaheveritsuste sagenemise võimalusega. Östrogeene sisaldavaid kontratseptiive võtvaid patsiente
tuleb paluda, et nad teataksid igast muutusest oma menstruaaltsüklis. Rasestumisvastane efektiivsus
võib olla langenud isegi ilma veritsuse esinemiseta menstruatsioonide vahel.

Liitium: tervetel vabatahtlikel vähenes liitiumi manustamisel koos topiramaadiga (200 mg ööpäevas)
liitiumi süsteemne ekspositsioon (AUC vähenemine 18%). Bipolaarse häirega patsientidel ei ilmnenud
ravi ajal topiramaadiga annuses 200 mg ööpäevas mõju liitiumi farmakokineetikale, kuid suurendades
topiramaadi annust kuni 600 milligrammini ööpäevas suurenes liitiumi süsteemne ekspositsioon (AUC
suurenemine 26%). Liitiumi sisaldust plasmas tuleb topiramaadiga koosmanustamisel jälgida.

Risperidoon: farmakokineetilise koostoime uuringud ühekordsete annuste manustamisega tervetele
vabatahtlikele ja korduvate annuste manustamisega bipolaarse häirega patsientidele andsid sarnased
tulemused. Risperidooni koosmanustamisel topiramaadiga suurenevates annustes 100, 250 ja 400 mg
ööpäevas vähenes risperidooni (manustatud annusevahemikus 1 kuni 6 mg ööpäevas) süsteemne
ekspositsioon (tasakaalukontsentratsiooni AUC vähenes vastavalt 16% ja 33% manustamisel koos
topiramaadiga annuses 250 mg ööpäevas ja 400 mg ööpäevas). Samas ei olnud ravimi kogu aktiivse
osa AUC erinevused risperidooni monoteraapia ning risperidooni ja topiramaadi kombinatsioonravi
võrdlusel statistiliselt olulised. Ei täheldatud olulisi muutusi kogu aktiivse fraktsiooni (risperidoon
koos 9-hüdroksürisperidooniga) ega 9-hüdroksürisperidooni farmakokineetikas. Olulisi muutusi
topiramaadi ega risperidooni kogu aktiivse fraktsiooni süsteemses ekspositsioonis ei esinenud. Kui
topiramaat lisati olemasolevale risperidoonravile (1 kuni 6 mg ööpäevas), täheldati kõrvaltoimeid
sagedamini kui enne topiramaadi (250 kuni 400 mg ööpäevas) lisamist (vastavalt 90% ja 54%). Kõige
sagedamini teatatud kõrvaltoimed topiramaadi lisamisel risperidoonravile olid: somnolentsus (27% ja
12%), paresteesia (22% ja 0%) ja iiveldus (vastavalt 18% ja 9%).

Hüdroklorotiasiid (HCTZ): tervetel vabatahtlikel läbi viidud ravimite koostoime uuringus hinnati
HCTZ-i (25 mg ööpäevas) ja topiramaadi (96 mg 2 korda ööpäevas) tasakaalukontsentratsiooni
farmakokineetikat eraldi ja koosmanustamisel. Selle uuringu tulemused näitavad, et topiramaadi Cmax
suurenes 27 % ja AUC 29% võrra HCTZ lisamisel topiramaadile. Selle muutuse kliiniline tähtsus ei
ole teada. HCTZ-i lisamine topiramaatravile võib vajada topiramaadi annuse kohandamist. Samaaegne
topiramaadi manustamine ei mõjutanud oluliselt HCTZ-i tasakaalukontsentratsiooni
farmakokineetikat. Kliinilis-laboratoorsed tulemused näitasid seerumi kaaliumitaseme langust pärast


topiramaadi või HCTZ manustamist. See alanemine oli suurem kombineeritud HCTZ ja topiramaadi
manustamisel.

Metformiin: tervetel vabatahtlikel läbi viidud ravimite koostoimete uuringus hinnati metformiini ja
topiramaadi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat plasmas, kui metformiini manustati üksi või
koos topiramaadiga. Selle uuringu tulemused näitasid, et koosmanustamisel topiramaadiga metformiini
keskmine C ja keskmine AUC
suurenesid vastavalt 18% ja 25%, samas kui keskmine CL/F
max
0-12h
vähenes 20%. Topiramaat ei mõjutanud metformiini t
.Topiramaadi toime kliiniline tähtsus
max
metformiini farmakokineetikale ei ole selge. Topiramaadi suukaudne plasmakliirens tundub olevat
vähenenud manustamisel koos metformiiniga. Kliirensi muutuse ulatus pole teada. Metformiini toime
kliiniline tähtsus topiramaadi farmakokineetikale ei ole selge.

Kui metformiinravi saavatel patsientidel lisatakse või jäetakse ära topiramaat, tuleb nende diabeetilise
seisundi adekvaatse kontrolli rutiinsel jälgimisel olla tähelepanelik.

Pioglitasoon: tervetel vabatahtlikel läbi viidud ravimite koostoime uuringus hinnati topiramaadi ja
pioglitasooni tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat, manustamisel eraldi ja koos. Täheldati
pioglitasooni AUC
15%-list vähenemist ilma C
muutuseta. See leid ei olnud statistiliselt oluline.
τ, ss
max,ss
Lisaks leiti aktiivse hüdroksümetaboliidi 13%-line C
vähenemine ja 16%-line AUC
vähenemine
max,ss
τ,ss
ning aktiivse ketometaboliidi 60%-line C
ja AUC vähenemine. Nende leidude kliiniline tähtsus ei
max,ss
τ,ss
ole teada. Kui topiramaat lisatakse pioglitasoonravile või pioglitasoon lisatakse topiramaatravile, tuleb
nende patsientide diabeetilise seisundi adekvaatse kontrolli rutiinsel jälgimisel olla tähelepanelik.

Gliburiid: farmakokineetilise koostoime uuring, mis viidi läbi II tüübi diabeediga patsientidel, hindas
gliburiidi (5 mg ööpäevas) tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat nii eraldi kui manustamisel
koos topiramaadiga (150 mg ööpäevas). Topiramaadiga koosmanustamisel vähenes gliburiidi AUC24
25% võrra. Ka gliburiidi aktiivsete metaboliitide 4-trans-hüdroksü-gliburiidi (M1) ja 3-cis
hüdroksügliburiidi (M2) süsteemne ekspositsioon vähenes vastavalt 13% ja 15% võrra. Topiramaadi
tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika gliburiidiga samaaegsel manustamisel ei muutunud.

Topiramaadi lisamisel gliburiidravile või gliburiidi lisamisel topiramaatravile tuleb hoolikalt ja
rutiinselt jälgida patsientide diabeediravi adekvaatsust.

Teised Nefrolitiaasi soodustavad ravimid: topiramaadi kasutamine samaaegselt teiste neerukivitõbe
soodustavate ravimitega võib suurendada neerukivitõve riski. Topiramaatravi ajal tuleb selliste
ravimite kasutamist vältida, kuna need võivad luua füsioloogilise keskkonna, mis soodustab
neerukivide teket.

Valproehape: valproehappe ja topiramaadi koosmanustamist on seostatud hüperammoneemiaga koos
entsefalopaatiaga või ilma patsientidel, kes kumbagi ravimit eraldi on hästi talunud. Enamikel juhtudel
on koostoimest tulenevad nähud ja sümptomid taandunud ühe ravimi ärajätmisel. See kõrvaltoime ei
tulene farmakokineetilisest koostoimest. Topiramaadi monoteraapia korral või koosmanustamisel
teiste epilepsiavastaste ravimitega pole hüperammoneemia juhte esinenud. Seoses topiramaadi ja
valproehappe (VPA) samaaegse kasutamisega nii hüperammoneemia esinemisel kui ka ilma selleta, on
teatatud hüpotermiast, mida on defineeritud kehatemperatuuri ootamatu langusena alla 35°C. See
kõrvaltoime võib esineda pärast topiramaatravi alustamist või topiramaadi ööpäevase annuse
suurendamist topiramaati ja valproehapet koos kasutavatel patsientidel.

Täiendavad farmakokineetilised ravimite koostoimete uuringud
Topiramaadi ja teiste ravimite potentsiaalsete farmakokineetiliste koostoimete hindamiseks on läbi
viidud kliinilised uuringud. Allpool on kokku võetud koostoimest põhjustatud C või AUC muutused.
max
Teine veerg (kaasuva ravimi kontsentratsioon) kirjeldab, mis toimub esimeses veerus toodud kaasuva
ravimi kontsentratsiooniga topiramaadi lisamisel. Kolmas veerg (topiramaadi kontsentratsioon)
kirjeldab, kuidas esimeses veerus toodud ravimi koosmanustamine mõjutab topiramaadi
kontsentratsiooni.



Täiendavate kliiniliste farmakokineetiliste koostoimeuuringute tulemuste kokkuvõte

Kaasuv ravim
Kaasuva ravimi kontsentratsioona Topiramaadi kontsentratsioona
Amitriptülliin
↔ nortriptülliini metaboliidi C
Ei ole uuritud
max
ja AUC 20%-line suurenemine
Dihüdroergotamiin
↔
↔
(suukaudne ja subkutaanne)

Haloperidool
↔ redutseeritud metaboliidi
Ei ole uuritud
AUC 31%-line suurenemine
Propanolool
↔ 4-OH propranolooli (TPM
9% ja 16 %-line C
suurenemine,
max
50 mg 2 korda päevas) C
17%- 9% ja 17%-line AUC suurenemine
max
line suurenemine
(vastavalt 40 ja 80 mg propranolooli
2 korda päevas)
Sumatriptaan (suukaudne ja ↔
Ei ole uuritud
subkutaanne)

Pisotifeen
↔
↔
Diltiaseem
diltiaseemi AUC 25%-line langus 20%-line AUC suurenemine
ning DEA 18%-line langus ja
↔ DEM-ile*
Venlafaksiin
↔
↔
Flunarisiin
16%-line AUC suurenemine
↔
(TPM 50 mg 2 korda päevas) b
a % väärtused on keskmise C või AUC muutused võrreldes monoteraapiaga
max
↔ = puudub toime lähteühendi C
ja AUC-le (muutus ≤ 15%)
max
*DEA = desatsetüüldiltiaseem, DEM = N-demetüüldiltiaseem
b Flunarisiini AUC suurenes 14% neil, kes tarvitasid ainult flunarisiini. Tõus võib olla seotud
akumulatsiooniga stabiilse seisundi saavutamisel.

Topiramaat oli hiirtel, rottidel ja küülikutel teratogeenne. Rottidel läbib topiramaat platsentaarbarjääri.

Ühendkuningriigi rasedusregistri ja Põhja-Ameerika epilepsiavastaste ravimite (North American
Antiepileptic Drug, NAAED) rasedusregistri andmed viitavad, et imikutel, kes olid eksponeeritud
topiramaadi monoteraapiale esimese trimestri jooksul, on suurem risk kaasasündinud väärarengute (nt
kolju- ja näopiirkonna defektid, nagu huule-/suulaelõhe, hüpospaadia ja erinevate kehapiirkondade
anomaaliad) tekkeks.
NAAED rasedusregistri andmetest topiramaadi monoteraapia kohta selgus, et suurte kaasasündinud
väärarendite esinemissagedus oli ligikaudu 3 korda suurem võrreldes kontrollgrupiga, millesse


kuulunud patsiendid ei võtnud epilepsiavastaseid ravimeid. Lisaks esines topiramaatravi järgselt
kontrollgrupiga võrreldes sagedamini madalat sünnikaalu (<2500 grammi).

Lisaks viitavad nendest registritest ja teistest uuringutest saadud andmed sellele, et võrreldes
monoteraapiaga võib teratogeense toime risk olla suurem epilepsiavastaste ravimite kasutamisel
kombinatsioonravis.

Fertiilses eas naistel soovitatakse kasutada tõhusat rasestumisvastast meetodit ja kaaluda teisi
ravivõimalusi.

Loomkatsed on näidanud, et topiramaat eritub lakteerivate loomade piima. Topiramaadi eritumist
inimese rinnapiima ei ole kontrollitud uuringutes hinnatud. Piiratud tähelepanekud patsientidel
viitavad, et topiramaat eritub rinnapiima suures koguses. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima,
tuleb teha otsus, kas katkestada imetamine või topiramaatravi, võttes arvesse ravimi kasulikku toimet
emale (vt lõik 4.4).

Epilepsia näidustus
Raseduse ajal tohib topiramaati välja kirjutada ainult pärast patsiendi täielikku informeerimist
kontrollimata epilepsia teadaolevatest riskidest rasedusele ja ravimi potentsiaalsetest riskidest lootele.

Migreeni profülaktika näidustus
Topiramaat on vastunäidustatud raseduse korral ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta efektiivset
rasetumisvastast meetodit (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Topiramaadil on kerge kuni mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Topiramaat toimib kesknärvisüsteemi ja võib põhjustada unisust, pearinglust ja teisi sarnaseid
sümptomeid. Samuti võib see põhjustada nägemishäireid ja/või hägust nägemist. Need kõrvaltoimed
võivad olla ohtlikud autot juhtivatele või masinatega töötavatele patsientidele, eriti seni, kuni pole
kindlaks tehtud konkreetse patsiendi kogemust selle ravimiga.

Topiramaadi ohutust hinnati kliiniliste uuringute andmete põhjal 4111 patsiendi (3182 said topiramaati
ja 929 said platseebot) puhul, kes võtsid osa 20 topeltpimedast uuringust ja 2847 patsiendi puhul, kes
võtsid osa 34 avatud uuringust, vastavalt manustati topiramaati adjuvantraviks primaarselt
generaliseerunud toonilis-klooniliste krampide, partsiaalsete krampide, Lennox-Gastaut' sündroomi
korral esinevate krampide raviks, monoteraapiana esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia
raviks või migreeni profülaktikaks. Enamus kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad. Kliinilistes
uuringutes ning turuletulekujärgselt (näidatud märgiga “*”) täheldatud kõrvaltoimed on
esinemissageduse alusel järjestatud tabelis 1.

Allpool toodud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt:
Väga sage
≥1/10
Sage

≥1/100 kuni <1/10
Aeg-ajalt
≥1/1000 kuni <1/100
Harv
≥1/10 000 kuni <1/1000
Teadmata
ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed (esinemissagedus oli võrreldes platseeboga >5% vähemalt
ühel näidustusel topiramaadi topeltpimedates kontrollitud uuringutes): anoreksia, söögiisu langus,
bradüfreenia, depressioon, väljendunud keeleline häire, insomnia, häiritud koordinatsioon,
tähelepanuhäire, pearinglus, düsartria, düsgeusia, hüposteesia, letargia, mäluhäired, nüstagm,
paresteesia, somnolentsus, treemor, diploopia, häiritud nägemine, diarröa, iiveldus, väsimus, ärrituvus
ja kehakaalu langus.



Lapsed
Kõrvaltoimed, millest teatati sagedamini (≥2 korda) lastel kui täiskasvanutel topeltpimedates
kontrollitud uuringutes: söögiisu langus, söögiisu tõus, hüperkloreemiline atsidoos, hüpokaleemia,
käitumishäired, agressiivsus, apaatia, esmane insomnia, enesetapumõtted, tähelepanuhäired, letargia,
ööpäevase rütmiga unehäire, ebakvaliteetne uni, suurenenud lakrimatsioon, siinusbradükardia,
ebaharilik enesetunne ja kõnnakuhäired.

Kõrvaltoimed, millest teatati ainult lastel (kuid mitte täiskasvanutel) topeltpimedates kontrollitud
uuringutes: eosinofiilia, psühhomotoorne hüperaktiivsus, vertigo, oksendamine, hüpertermia, püreksia
ja õppimisraskused.

Tabel 1: Topiramaadi kõrvaltoimed

Organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Teadmata
klass
Uuringud
Kehakaalu
Kehakaalu tõus*
Kristallide esinemine
Seerumi

langus
uriinis, muutused
bikarbonaatide
tandem kõnnaku
taseme langus
testis, leukotsüütide
taseme langus,
maksaensüümide
aktiivsuse tõus
Südame häired


Bradükardia,


siinusbradükardia,
palpitatsioonid
Vere ja

Aneemia
Leukopeenia,
Neutropeenia*

lümfisüsteemi
trombotsütopeenia,
häired
lümfadenopaatia,
eosinofiilia

Närvisüsteemi
Paresteesia,
Tähelepanuhäire, Teadvuse taseme
Apraksia,

häired
somnolentsus, mäluhäire,
langus, grand mal
ööpäevase rütmiga
pearinglus
amneesia,
krambid, vaatevälja
unehäire,
kognitiivne häire, defekt, komplekssed
hüperesteesia,
vaimsed häired,
partsiaalsed krambid,
hüposmia,
psühhomotoorsete kõnehäire,
anosmia,
oskuste kahjustus, psühhomotoorne
essentiaalne
krambid,
hüperaktiivsus,
treemor,
koordinatsiooni
sünkoop, sensoorsed
akineesia,
häired, treemor,
häired, süljevool,
stiimulile
letargia,
hüpersomnia, afaasia, mittevastamine
hüpoesteesia,
repetitiivne kõne,

nüstagm,
hüpokineesia,
düsgeusia,
düskineesia,
tasakaaluhäired,
posturaalne
düsartria, tahtlike pearinglus,
liigutuste ajal
ebakvaliteetne uni,
ilmnev treemor,
põletustunne,
sedatsioon
tundlikkuse kaotus,
parosmia,
tserebellaarne
sündroom,
düsesteesia,
hüpogeusia, stuupor,
kohmakus, aura,
ageusia, düsgraafia,
düsfaasia, perifeerne
neuropaatia,
presünkoop,
düstoonia, kihelus


Organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Teadmata
klass
Silma

Hägune
Nägemisteravuse
Unilateraalne
Suletud-
kahjustused
nägemine,
langus, skotoom,
pimedus,
nurga
diploopia,
müoopia*,
transitoorne
glaukoom*,
nägemishäired
ebaloomulik tunne
pimedus,
makulo-
silmas*, kuiv silm,
glaukoom,
paatia*,
fotofoobia,
akommodatsiooni-
silma
blefarospasm,
häire,
liigutuste
suurenenud
nägemisteravuse
häired*
lakrimatsioon,
muutus, vilkuv
fotopsia, müdriaas,
skotoom, silmalau
presbüoopia
ödeem*,
kanapimedus,
amblüoopia
Kõrva ja

Vertigo, tinnitus, Kurtus, unilateraalne


labürindi
kõrvavalu
kurtus,
kahjustused
neurosensoorne
kurtus,
ebamugavustunne
kõrvus,
kuulmiskahjustus
Respiratoorsed,

Düspnoe,
Düspnoe pingutusel,

Köha
rindkere ja
epistaksis,
nina kõrvalurgete
mediastiinumi
ninakinnisus,
hüpersekretsioon,
häired
rinorröa
düsfoonia
Maksa ja



Hepatiit,

sapiteede häired
maksapuudulikkus
Seedetrakti
Iiveldus,
Oksendamine,
Pankreatiit,


häired
diarröa
kõhukinnisus,
kõhupuhitus,
valu ülakõhus,
gastroösofageaalne
düspepsia,
reflukshaigus,
kõhuvalu,
valu alakõhus,
suukuivus,
oraalne hüpoesteesia,
ebamugavustunne igemete veritsus,
maos, oraalne
pingetunne kõhus,
paresteesia,
ebamugavustunne
gastriit,
rinnaku all,
ebamugavustunne hellustunne kõhus,
kõhus
sülje
hüpersekretsioon,
valu suuõõnes, halb
hingeõhk,
glossodüünia
Neerude ja

Nefrolitiaas,
Kusekivi,
Kusejuhakivi,

kuseteede häired
pollakisuuria,
kusepidamatus,
renaalne tubulaarne
düsuuria
hematuuria,
atsidoos*
uriinipakitsus,
neerukoolikud, neeru
valulikkus
Naha ja

Alopeetsia,
Anhidroos, näo
Stevensi-Johnsoni
Toksiline
nahaaluskoe
lööve, pruritus
hüpoesteesia,
sündroom*,
epidermaalne
kahjustused
urtikaaria, erüteem,
multiformne
nekrolüüs*
generaliseerunud
erüteem*, halb
pruritus, makulaarne
nahalõhn,
lööve, naha värvuse
periorbitaalne
muutus, allergiline
ödeem*, lokaalne
dermatiit, näoturse
urtikaaria


Organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Teadmata
klass
Lihas-skeleti ja

Artralgia,
Liigese turse*,
Ebamugavustunne

sidekoe
lihasspasmid,
skeletilihaste jäikus,
jalgades*
kahjustused
müalgia,
küljevalu,
lihastõmblused,
lihasväsimus
lihasnõrkus,
valu rindkere
skeletilihastes
Ainevahetus- ja

Anoreksia,
Metaboolne atsidoos,
Hüperkloreemiline

toitumishäired
söögiisu langus
hüpokaleemia,
atsidoos
söögiisu tõus,
polüdipsia
Infektsioonid ja Naso-




infestatsioonid
farüngiit*
Vaskulaarsed


Hüpotensioon,
Raynaud' fenomen

häired
ortostaatiline
hüpotensioon,
nahaõhetus,
kuumahood
Üldised häired ja Väsimus
Püreksia,
Hüpertermia, janu,
Näoturse,

manustamiskoha
asteenia,
gripitaoline
kaltsinoos
reaktsioonid
ärrituvus,
haigestumine*,
kõnnakuhäired,
loidus, käe ja
ebaharilik
jalalabade
enesetunne,
külmatunne,
halb enesetunne
purjusoleku tunne,
närvilisus
Sotsiaalsed


Õppimisraskused


tingimused
Immuunsüsteemi
Ülitundlikkus


Allergiline
häired
turse*,
konjunktiivi
turse*
Reproduktiivse


Erektsioonihäired,


süsteemi ja
seksuaalne
rinnanäärme
düsfunktsioon
häired


Organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Teadmata
klass
Psühhiaatrilised
Depressioon
Bradüfreenia,
Suitsiidimõtted,
Mania,

häired
insomnia,
suitsiidikatse,
paanikahäire,
väljendunud
hallutsinatsioonid,
ahastustunne*,
keeleline häire,
psühhootiline häire,
hüpomania
ärevus,
kuulmis-

segasusseisund,
hallutsinatsioonid,
düsorientatsioon, visuaalsed
agressiivsus,
hallutsinatsioonid,
meeleoluhäired,
apaatia, spontaanse
agiteeritus,
kõne puudumine,
meeleolu
unehäired, labiilsus,
kõikumine,
vähenenud libiido,
depressiivne
rahutus, nutmine,
meeleolu,
düsfeemia,
viha,
eufooriline meeleolu,
ebanormaalne
paranoia,
käitumine
perseveratsioon,
paanikahoog,
suurenenud
nutuvalmidus,
lugemishäire,
esmane insomnia,
emotsioonide
puudumine,
ebaharilikud mõtted,
libiido kadu, loidus,
insomnia keskfaasis,
tähelepanematus,
varajane hommikune
ärkamine, paanika,
ülev meeleolu
* kõrvaltoimed, mida täheldati turuletulekujärgsetes spontaansetes raportites. Nende esinemissagedus arvutati
välja kliiniliste uuringute tulemuste alusel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Nähud ja sümptomid
On teatatud topiramaadi üleannustamisest. Nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad krambid, unisus,
kõnehäired, nägemise hägustumine, kahelinägemine, kontsentratsioonihäired, letargia,
koordinatsioonihäired, stuupor, hüpotensioon, kõhuvalu, agiteeritus, pearinglus ja depressioon.
Enamikel juhtudel ei olnud kliinilised tagajärjed rasked, kuigi mitme ravimi, sealhulgas topiramaadi,
samaaegsel üleannustamisel on teatatud surmajuhtudest.

Topiramaadi üleannustamise tagajärjel võib tekkida raske metaboolne atsidoos (vt lõik 4.4).

Ravi
Topiramaadi ägeda üleannustamise korral, kui see on toimunud hiljuti, tuleb koheselt teha maoloputus
või indutseerida oksendamine. On näidatud, et aktiivsüsi seob in vitro topiramaati. Ravi peab olema
adekvaatselt toetav ja patsient peab olema küllaldaselt hüdreeritud. On näidatud, et hemodialüüs on
efektiivne vahend topiramaadi organismist eemaldamiseks.

Farmakoterapeutiline rühm: teised epilepsiavastased ained
ATC-kood: N03AX11

Toimemehhanism
Topiramaat on klassifitseeritud kui sulfamaat-asendatud monosahhariid. Topiramaadi krambivastase ja
migreeni ennetava toime täpne mehhanism ei ole teada. Neuronaalsete kultuuride
elektrofüsioloogilistes ja biokeemilistes uuringutes on identifitseeritud kolm farmakoloogilist
omadust, mis võivad olla olulised topiramaadi epilepsiavastases toimes.

Farmakodünaamilised toimed
Topiramaat vähendab ajast sõltuvalt neuronite püsiva depolarisatsiooni poolt esile kutsutud
aktsioonipotentsiaalide genereerimise sagedust, mis viitab pingetundlike naatriumikanalite
blokeerimisele. Lisaks võimendab topiramaat oluliselt gamma-aminovõihappe (GABA) aktiveerivat
toimet GABA retseptoritesse ja suurendab GABA võimet indutseerida kloriidioonide voolu
A
neuronitesse, nii et saab järeldada, et topiramaat tugevdab selle neuromediaatori inhibeerivat toimet.

Bensodiasepiini antagonist flumaseniil ei blokeerinud topiramaadi toimet GABAA-retseptoritesse.
Topiramaat ei suurendanud ioonkanalite avatuse kestust. See on topiramaadi ja GABA retseptoreid
A
moduleerivate barbituraatide erinevus.

Topiramaadi antiepileptilise profiili tõttu, mis on oluliselt erinev bensodiasepiinidest, suudab ta
moduleerida bensodiasepiinidele mittetundlikku GABA retseptori alatüüpi. Topiramaadil on
A
antagonistlik toime glutamaadi retseptori kainaadi/AMPA (alfa-amino-3-hüdroksü-5-
metüülisoksasool-4-propioonhape) alatüübile, kuid puudub toime N-metüül-D-aspartaadi (NMDA)
aktiivsusele NDMA retseptori alatüübil. Need topiramaadi toimed olid kontsentratsioonist sõltuvad
vahemikus 1 mikromooli kuni 200 mikromooli, minimaalse aktiivsusega vahemikus 1 mikromooli
kuni 10 mikromooli.

Lisaks inhibeerib topiramaat mõningaid karboanhüdraasi isoensüüme. See farmakoloogiline toime on
palju nõrgem kui atsetasoolamiidil, mis on tuntud karboanhüdraasi inhibiitor ja seda ei peeta
topiramaadi epilepsiavastase aktiivsuse oluliseks koostisosaks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Loomkatsetes näitab topiramaat krambivastast toimet rottidel ja hiirtel maksimaalse elektrišoki
krampide indutseerimise (maximal electroshock seizures - MES) testis ja on näriliste
epilepsiamudelites efektiivne muuhulgas tooniliste krambihoogude ja absaansi-tüüpi krambihoogude
puhul spontaanse epilepsiaga rottidel ning mandelkeha ekstirpatsiooni või globaalse isheemia poolt
indutseeritud tooniliste ja klooniliste krambihoogude puhul rottidel. Topiramaat on ainult nõrgalt
efektiivne blokeerides GABA antagonisti pentüleentetrasooli poolt indutseeritud kloonilisi krampe.
A

Samaaegset ravi topiramaadi ja karbamasepiini või fenobarbitaaliga saanud hiirtel läbi viidud
uuringud näitasid sünergistlikku krambivastast toimet, samas kui kombinatsioon fenütoiiniga näitas
aditiivset krambivastast toimet. Hästikontrollitud täiendavates uuringutes ei näidatud topiramaadi
plasmakontsentratsiooni ja kliinilise tõhususe vahelist korrelatsiooni. Tolerantsuse teket inimestel pole
näidatud.

Õhukese polümeerikattega tabletid on bioekvivalentsed.

Topiramaadi farmakokineetilist profiili iseloomustab võrreldes teiste antiepileptiliste ravimitega pikk
plasma poolväärtusaeg, lineaarne farmakokineetika, peamiselt renaalne kliirens, vähene seonduvus
plasmavalkudega ja kliiniliselt oluliste aktiivsete metaboliitide puudumine.



Topiramaat ei ole tugev ravimeid metaboliseerivate ensüümide indutseerija, seda saab manustada
sõltumatult söögiaegadest ja topiramaadi plasmakontsentratsiooni rutiinne jälgimine pole vajalik.
Kliinilistes uuringutes pole täheldatud järjekindlat seost topiramaadi plasmakontsentratsiooni ja
tõhususe või kõrvaltoimete esinemise vahel.

Imendumine
Topiramaat imendub kiiresti ja hästi. Pärast 100 mg topiramaadi suukaudset manustamist tervetele
vabatahtlikele saabus keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C
) 1,5 mikrogrammi/ml 2...3
max
tunni jooksul (T
).
max

Radioaktiivsuse mõõtmise alusel uriinis oli keskmine 14C topiramaadi 100 mg annuse imendumise
ulatus vähemalt 81%. Toidul puudub kliiniliselt oluline mõju topiramaadi biosaadavusele.

Jaotumine
Ligikaudu 13...17% topiramaadist on seotud plasmavalkudega. On leitud, et topiramaat seondub
väikeses ulatuses erütrotsüütide(ga)/(le), pärast seda, kui on saavutatud plasmakontsentratsioon
4 mikrogrammi/ml. Jaotusruumala muutub vastupidiselt annusele. Keskmine näiv jaotusruumala on
mõõtmiste alusel 0,55...0,8 l/kg pärast üksikannuste 100 kuni 1200 mg manustamist. Sugu mõjutab
jaotusruumala. Naiste väärtused on ligikaudu 50% meeste väärtustest. Selle põhjuseks on naistel
esinev suurem keha rasvaprotsent, kuid sellel puudub kliiniline tähendus.

Biotransformatsioon
Tervetel vabatahtlikel ei metaboliseeru topiramaat ulatuslikult (~20%). See metaboliseeritakse kuni
50% ulatuses patsientidel, kes saavad kaasuvat antiepileptilist ravi teadaolevate ravimitega, mis
indutseerivad metaboliseerivaid ensüüme. Inimestel on plasmast, uriinist ja roojast isoleeritud kuus
metaboliiti, neid kirjeldatud ja identifitseeritud ning need tekivad hüdroksüülimise, hüdrolüüsi ja
glükuronisatsiooni teel. Iga metaboliit esindab vähem kui 3% kogu radioaktiivsusest, mis eritub pärast
14C topiramaadi manustamist. Kahte metaboliiti, mis säilitasid suurema osa topiramaadi struktuurist,
testiti ja leiti, et nende krambivastane toime on vähene või puudub.

Eritumine
Inimestel erituvad nii topiramaat (muutumatul kujul) kui tema metaboliidid põhiliselt neerude kaudu
(vähemalt 81% annusest). Ligikaudu 66% manustatud 14C topiramaadist eritus muutumatul kujul
uriiniga 4 päeva jooksul. Pärast 50 mg ja 100 mg topiramaadi manustamist kaks korda ööpäevas oli
ravimi keskmine renaalne kliirens vastavalt 18 ml/min ja 17 ml/min. On andmeid topiramaadi
tubulaarse reabsorptsiooni kohta neerudes. Seda kinnitavad uuringud rottidel, kus topiramaadi
koosmanustamisel probenetsiidiga täheldati olulist topiramaadi renaalse kliirensi kiirenemist.
Inimestel on plasmakliirens pärast ravimi suukaudset manustamist ligikaudu 20...30 ml/min.

Topiramaadi plasmakontsentratsioonide varieeruvus indiviiditi on väike ning seetõttu on tema
farmakokineetika ette ennustatav. Topiramaadi farmakokineetika on lineaarne,
kontsentratsioonikõvera alune pindala suurenes tervetel vabatahtlikel annusest sõltuvalt (ühekordse
100 kuni 400 mg suukaudse annuse juures), kusjuures plasma kliirens on konstantne. Normaalse
neerufunktsiooni korral saavutatakse ravimi tasakaalukontsentratsioon plasmas 4...8 päeva jooksul.
Tervetel isikutel oli pärast mitmekordset topiramaadi 100 mg suukaudsete annuste manustamist kaks
korda ööpäevas keskmine Cmax 6,76 mikrogrammi/ml. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg
plasmas pärast mitmekordset 50 mg ja 100 mg topiramaadi manustamist kaks korda ööpäevas oli
ligikaudu 21 tundi.

Samaaegne mitmekordne topiramaadi (100 mg kuni 400 mg kaks korda ööpäevas) ja fenütoiini või
karbamasepiini manustamine viis topiramaadi plasmakontsentratsiooni annusest sõltuva
suurenemiseni.

Topiramaadi plasma- ja renaalne kliirens aeglustub neerufunktsiooni kahjustuse korral (kreatiniini
kliirens ≤70 ml/min). Selle tulemusel võib neerukahjustusega patsientidel oodata topiramaadi
kõrgemaid tasakaalukontsentratsioone kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Lisaks kulub
neerukahjustusega patsientidel iga annuse puhul püsikontsentratsiooni saabumiseni kauem aega.


Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatavad poole väiksemad alg- ja
säilitusannused.

Topiramaat on plasmast efektiivselt hemodialüüsi teel eemaldatav. Pikemaajaline hemodialüüs võib
vähendada topiramaadi sisaldust plasmas allapoole taset, mis on vajalik krambivastase toime
säilimiseks. Topiramaadi kontsentratsiooni järsu vähenemise vältimiseks plasmas hemodialüüsi ajal
võib olla vajalik täiendav topiramaadi annus. Konkreetse annuse kohandamisel tuleb arvestada 1)
dialüüsi kestusega, 2) kasutatava dialüüsisüsteemi kliirensi kiirusega ja 3) topiramaadi efektiivse
renaalse kliirensiga dialüüsi saaval patsiendil.

Topiramaadi plasmakliirens vähenes mõõduka kuni raske maksakahjustuse korral keskmiselt 26%.
Seetõttu tuleb maksakahjustusega patsientidele topiramaati manustada ettevaatusega.

Eakatel patsientidel, kes neeruhaigusi ei põe, topiramaadi kliirens aeglustunud ei ole.

Lapsed (farmakokineetika kuni 12-aastastel lastel)
Sarnaselt täiskasvanutega on ka lastel topiramaadi farmakokineetika täiendava ravi puhul lineaarne,
tasakaalukontsentratsioonid plasmas suurenevad proportsionaalselt manustatud annustega ning kliirens
ei sõltu annusest.. Lastel on topiramaadi kliirens aga kiirem ja ravimi poolväärtusaeg lühem kui
täiskasvanutel. Seega võib topiramaadi plasmakontsentratsioon lastel samade mg/kg annuste korral
olla madalam kui täiskasvanutel. Sarnaselt täiskasvanutega vähendavad maksaensüüme indutseerivad
antiepileptilised ravimid topiramaadi tasakaalukontsentratsiooni plasmas.

Hoolimata faktist, et toksilisus isas- ja emasloomadel esines juba annuste juures 8 mg/kg/ööpäevas, ei
täheldatud toimeid fertiilsusele annuste puhul kuni 100 mg/kg/ööpäevas isastel ega emastel rottidel.

Prekliinilistes uuringutes on topiramaat olnud teratogeense toimega hiirtel, rottidel ja küülikutel.
Hiirtel täheldati loote kaalu ja skeleti luustumise vähenemist annuste juures 500 mg/kg/ööpäevas koos
toksilisusega emale. Loote väärarengute üldarv oli hiirtel kõigis ravitud rühmades (20 mg, 100 mg ja
500 mg/kg/ööpäevas) suurenenud.

Annusest sõltuvat toksilisust emasloomale ja embrüo/fetaalset toksilisust (vähenenud loote kaal ja/või
skeleti luustumishäired) täheldati rottidel annustega alla 20 mg/kg/ööpäevas ja teratogeenseid toimeid
(jäsemete ja varvaste defektid) täheldati annustega 400 mg/kg/ööpäevas ja suuremad. Küülikutel
esines toksilisus emasloomale annustega alla 10 mg/kg/ööpäevas, embrüo/fetaalset toksilisust
(suurenenud letaalsus) täheldati annustega alla 35 mg/kg/ööpäevas ja teratogeenseid toimeid (roiete ja
lülisamba väärarengud) annustega 120 mg/kg/ööpäevas.

Teratogeensed toimed rottidel ja küülikutel olid sarnased karboanhüdraasi inhibiitoritega seotud
toimetega, mida ei seostatud inimesel esinevate väärarengutega. Rotipoegadel, kelle emasid tiinuse ja
imetamise ajal raviti topiramaadiga annuses 20 või 100 mg/kg/ööpäevas esinesid muutused kasvus,
mis väljendusid väiksema kaaluna sündimisel ja imetamise jooksul. Rottidel läbib topiramaat
platsentaarbarjääri.

Topiramaadi igapäevane suukaudne manustamine imiku-, lapse- ja noorukieale vastaval
arenguperioodil annustes kuni 300 mg/kg ööpäevas põhjustas noortel rottidel toksilisust, mis sarnanes
täiskasvanud rottidel täheldatuga (vähenenud toidutarbimine koos vähenenud kaaluiibega,
tsentrolobulaarne hepatotsellulaarne hüpertroofia). Pikkade toruluude (tibia) kasvule või luu (femur)
tihedusele, võõrutuseelsele ja reproduktiivsele arengule, neuroloogilisele arengule (sh mälu ja
õpivõime hindamised), paaritumisele ja fertiilsusele või hüsterotoomia näitajatele asjakohast toimet ei
avaldunud.

In vitro ja in vivo mutageensuse uuringutes ei näidanud topiramaat genotoksilisi toimeid.




6.
FARMATSEUTILISED ANDMED

Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos
Mannitool
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Preželatiniseeritud tärklis
Krospovidoon
Povidoon
Magneesiumstearaat
Karnaubavaha

Tableti kate, 25 mg õhukese polümeerikattega tablett:
Hüpromelloos (E464)
Laktoosmonohüdraat
Makrogool 4000
Titaandioksiid (E171)

Tableti kate, 50 mg õhukese polümeerikattega tablett:
Hüpromelloos (E464)
Laktoosmonohüdraat
Makrogool 4000
Talk
Propüleenglükool
Titaandioksiid (E171)
Kinoliinkollane (E104)

Tableti kate, 100 mg õhukese polümeerikattega tablett:
Hüpromelloos (E464)
Talk
Propüleenglükool
Titaandioksiid (E171)
Päikeseloojangukollane (E110)

Ei kohaldata.

HDPE purk:
36 kuud
PVC/PE/PVDC/Al blister:
36 kuud

HDPE purk:
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
PVC/PE/PVDC/Al blister:
100 mg: Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.
25 mg ja 50 mg: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

HDPE purk polüpropüleenist lapsekindla korgiga ja ränioksiid geeliga täidetud kuivatusaine
kotikesega.
Üks pakend sisaldab 60 tabletti.



PVC/PE/PVDC/Al blister:
Üks pakend sisaldab 28 või 60 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.