LARIAM

Malaaria kemoprofülaktika ja ravi.
Ravi. Näidustatud eelkõige teiste malaariavastaste ravimite suhtes resistentsete P. falciparum’i tüvede
poolt põhjustatud malaaria raviks.

Pärast P. vivax’i malaaria ravi meflokviiniga tuleb jätkata profülaktikat 8-aminokinolooni derivaadiga
(näiteks primakiiniga), sest meflokviin ise ei toimi eksoerütrotsütaarsetesse (intrahepaatilistesse)
P. vivax’i vormidesse.

Kemoprofülaktika. Meflokviini kasutamist malaaria kemoprofülaktikaks soovitatakse eelkõige
reisimisel maadesse, kus esineb multiresistentseid P. falciparum’i tüvesid.

a) Malaaria kemoprofülaktika
Esimene annus tuleb võtta vähemalt üks nädal enne endeemilisse piirkonda jõudmist. Määratud annus
võetakse üks kord nädalas, alati samal nädalapäeval ja eelistatult koos toiduga. Ravi jätkatakse
nädalaste intervallidega. Ravi peab jätkuma kogu piirkonnas viibimise aja ja 4 nädalat pärast
malaariapiirkonnast lahkumist. Profülaktilise kuuri kestus peab olema vähemalt 6 nädalat.
Standardannused
Meflokviini soovitatav annus malaaria kemoprofülaktikaks on ligikaudu 5 mg/kg üks kord nädalas.

Tabel 1. Annused malaaria kemoprofülaktikaks*

Kehakaal Annus
5...10 kg** 1/8 tabletti***
10...20 kg 1/4 tabletti
20...30 kg 1/2 tabletti
30...45 kg 3/4 tabletti
>45 kg
1 tablett

* Lastele mõeldud profülaktiliste annuste osas kliiniliste uuringute andmed puuduvad.
** Lariam ei ole näidustatud malaaria kemoprofülaktikaks alla kolme kuu vanustele ja alla 5 kg
kaaluvatele imikutele, kuna kogemused selles vanusegrupis puuduvad.
*** Ligikaudne tableti osa, mis põhineb annusel 5 mg/kg. Täpsed annused alla 10 kg kaaluvatele
lastele peaksid eelistatult olema ettevalmistatud ja antud arsti poolt vt Manustamisviis).

Kui kõrvaltoimed tekivad, siis enamasti pärast esimese või teise annuse manustamist. Seetõttu
soovitatakse kemoprofülaktikat alustada 10 päeva enne väljasõitu (st esimene manustamine 10 päeva
ja teine manustamine 3 päeva enne lahkumist). Sama kehtib juhul, kui reisija võtab mingeid teisi
ravimeid. Kemoprofülaktika varasem alustamine aitab veenduda, et ravimite kombinatsiooni talutakse
hästi (vt lõik 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed).

Erijuhised annustamiseks
Kui kõrge riskiga piirkondadesse reisimisel ei ole võimalik kemoprofülaktikat alustada üks nädal enne
endeemilisse piirkonda jõudmist, tuleks erandjuhul võtta küllastusannus. Täiskasvanud kehakaaluga
üle 45 kg manustavad selleks kolmel järjestikusel päeval 250 mg meflokviini päevas. Edaspidi
jätkatakse ravimi võtmist ühenädalaste intervallidega. Küllastusannuse kasutamisel suureneb oht
kõrvaltoimete tekkeks.

b) Malaaria ravi

Tüsistumata P. falciparum’i malaaria raviks on soovitatud meflokviini kombinatsiooni artesunaadiga
osana artemisiniini sisaldavast kombinatsioonravist. Viimane peab sisaldama vähemalt 3-päevast ravi
artemisiniini derivaadiga.

Standardannused
Meflokviini soovitatav terapeutiline annus mitteimmuunsetele patsientidele on 20...25 mg/kg (tabel
2). Osaliselt immuunsete patsientide annus on 15 mg/kg.

Tabel 2. Lariami tablettide raviannused kehakaalu järgi (tabletiosa vastab annusele 20...25 mg/kg
ravikuuri kohta)

Kehakaal (kg) Koguannus
Annuse jaotamine*
5...10 kg**
½...1 tabletti

10...20 kg
1...2 tabletti

20...30 kg
2...3 tabletti
2 või 2+1
30...45 kg
3...4 tabletti
2+1 või 2+2
45...60 kg
5 tabletti
3+2
>60 kg***
6 tablett
3+2+1
*
Kogu raviannuse võib võtta ühekordse annusena, koguannuse jaotamine 2...3 osaks võetuna
6...8 tunni järel vähendab kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskust (nt 2+1 s.t 2 tabletti 6…8 tunni järel veel 1 tablett).
**
Lariami kasutamise kogemused alla 3 kuu vanustel ja alla 5 kg kaaluvatel imikutel on piiratud.
*** Puuduvad kogemused rohkem kui 6 tableti kasutamise kohta ülekaalulistele patsientidele.

Meflokviin on kibeda ja kergelt põletava maitsega. Tabletid neelatakse alla tervelt koos piisava
koguse vedelikuga, eelistatuna pärast sööki. Imikutele, väikelastele või neelamisraskusega
patsientidele võib tabletid purustada ja lahustada väikeses koguses vees, piimas või muus
joogivedelikus.
Ainult 1/8 tableti manustamiseks soovitatakse järgnevat:
Purustada ¼ tabletti ja lahustada see näiteks piimas. Manustada saadud suspensioonist pool ja ülejääk
visata ära.

Kui patsient oksendab 0…30 minutit pärast ravimi võtmist, tuleb manustada lisaks teine täisannus.
Kui patsient hakkab oksendama 30...60 minutit pärast ravimi võtmist, tuleb lisaks manustada pool
ettenähtud annusest.
Kui Lariami täieliku raviskeemi kasutamisel ei ilmne 48...72 tunni möödudes paranemise nähte, ei
tohiks kordusraviks enam Lariami kasutada. Kasutada alternatiivset ravi.
Kui kemoprofülaktika meflokviiniga ei ole tõhus, peavad arstid hoolikalt hindama, milliseid
malaariavastaseid ravimeid kasutada raviks. Halofantriini kasutamise kohta vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5.

- Lariam on vastunäidustatud ülitundlikkuse esinemisel meflokviini, sellele sarnaste ühendite
(näiteks kiniin, kinidiin) või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
- Lariami ei tohi kasutada kemoprofülaktikaks või raviks patsientidel, kellel esineb või on
hiljuti esinenud depressiooni või kellel on anamneesis teada psühhiaatriliste häirete (sh
generaliseerunud ärevushäire, psühhoos, suitsiidikatsed, suitsiidimõtted ja ennastohustav
käitumine, skisofreenia) või krambihoogude esinemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5). .
- kuna on oht eluohtliku QTc-intervalli pikenemiseks, ei tohi Lariamiga samaaegselt või 15
nädala jooksul pärast ravi Lariamiga kasutada halofantriini (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
- patsientidel, kellel on anamneesis malaariast tingitud hemoglobinuuria (Blackwater fever).
- raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed:
Meflokviin võib esile kutsuda psühhiaatrilisi sümptomeid, nagu ärevushäired, paranoia, depressioon,
hallutsinatsioonid ja psühhoos. Tõsisematele ilmingutele eelnevad sellised psühhiaatrilised
sümptomid, nagu hirmuunenäod, ärevus, depressioon, rahutus või segasus. Kirjeldatud on suitsiidi,
suitsiidimõtteid ja ennastohustavat käitumist, näiteks suitsiidikatseid (vt lõik 4.8).

Patsiente, kes saavad malaaria kemoprofülaktikat meflokviiniga, tuleb teavitada sellest, et kui
meflokviini kasutamise ajal tekivad kirjeldatud reaktsioonid või vaimse seisundi muutused, tuleb
lõpetada meflokviini võtmine ja pöörduda otsekohe arsti poole, et asendada meflokviin mõne teise
malaaria profülaktikaks näidustatud ravimi vastu.

Kõrvaltoimed võivad tekkida ka pärast ravimi ärajätmist. Väikesel arvul patsientidel on kirjeldatud
neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete (nt depressiooni, pearingluse või vertiigo ja tasakaaluhäirete)
võimalikku püsimist kuid või kauem, isegi pärast ravimi kasutamise lõpetamist.
Et viia miinimumini nende kõrvaltoimete tekkevõimalus, ei tohi meflokviini kasutada
kemoprofülaktikaks patsientidel, kellel esineb või on esinenud psühhiaatrilisi häireid, nagu
depressioon, ärevushäired, skisofreenia või muud psüühikahäired (vt lõik 4.3).

Ülitundlikkus
Tekkida võivad ülitundlikkusreaktsioonid kergetest nahareaktsioonidest kuni anafülaksiani.

Kardiotoksilisus
Meflokviini ja teiste sarnaste ühendite (nt kiniini, kinidiini ja klorokviini) samaaegsel manustamisel
võivad tekkida kõrvalekalded elektrokardiogrammil.

Potentsiaalselt eluohtliku QTc-intervalli pikenemise ohu tõttu ei tohi halofantriini kasutada malaaria
kemoprofülaktika või ravi ajal meflokviiniga või 15 nädala jooksul pärast meflokviini viimase annuse
manustamist. Meflokviini plasmakontsentratsiooni suurenemise ja eliminatsiooni poolväärtusaja
pikenemise tõttu ketokonasooli samaaegsel manustamisel võib QTc-intervalli pikenemist oodata ka
juhul, kui ketokonasooli võetakse malaaria kemoprofülaktika või ravi ajal meflokviiniga või 15 nädala
jooksul pärast meflokviini viimase annuse manustamist (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Patsientidele tuleb soovitada, et nad peaksid nõu arstiga juhul, kui meflokviini kemoprofülaktika ajal
tekivad südame rütmihäirete või südamepekslemise nähud. Need sümptomid võivad harvadel juhtudel
eelneda rasketele kardioloogilistele kõrvaltoimetele.

Krambiseisundid
Epilepsiaga patsientidel võib meflokviin põhjustada krambihoogude sagenemist. Seetõttu tohib
meflokviini antud juhtudel kasutada üksnes ravi eesmärgil (mitte valmidusraviks) ning ainult siis, kui
ravi on hädavajalik (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
Meflokviini ja antikonvulsantide (nt valproehape, karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin)
samaaegsel manustamisel võib halveneda kontroll krambihoogude üle, sest väheneb antikonvulsandi
plasmakontsentratsioon. Seetõttu tuleb patsientidel, kes võtavad samaaegselt krambivastast ravimit
(sh valproehape, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) ja meflokviini, jälgida krambivastase
ravimi plasmakontsentratsiooni ja vajadusel annust korrigeerida.
Meflokviini ja teadaolevalt krambiläve alandavate ravimite (antidepressandid, nt tritsüklilised
antidepressandid või selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId); bupropioon;
antipsühhootikumid; tramadool; klorokviin või mõned antibiootikumid) samaaegsel manustamisel
võib suureneda krambihoogude tekkerisk (vt lõik 4.5).

Neuropaatia
Meflokviini saavatel patsientidel on kirjeldatud polüneuropaatia juhtusid (mille puhul esinevad
neuroloogilised sümptomid, nagu valu, põletustunne, tundehäired või lihasnõrkus eraldi või
kombineeritult).
Meflokviini kasutamine tuleb lõpetada patsientidel, kellel esinevad neuropaatia sümptomid, sh valu,
põletustunne, surisemistunne, tuimus ja/või nõrkus, et vältida pöördumatu kahjustuse teket (vt
lõik 4.8).

Silma kahjustused
Ravi ajal meflokviiniga on kirjeldatud silma kahjustusi, sealhulgas (kuid mitte ainult) nägemisnärvi
neuropaatiat ja silma võrkkesta kahjustusi. Kõik nägemishäiretega patsiendid tuleb suunata silmaarsti
konsultatsioonile, sest teatud seisundite korral võib olla vaja ravi meflokviiniga lõpetada.

Maksafunktsiooni häired
Maksafunktsiooni langusega patsientidel võib meflokviini eritumisaeg pikeneda, mis põhjustab
plasmakontsentratsiooni tõusu ja kõrvaltoimete riski suurenemist.

Neerukahjustus
Väheste andmete tõttu tohib meflokviini neerukahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Pneumoniit
Meflokviini saavatel patsientidel on kirjeldatud võimaliku allergilise päritoluga pneumoniiti (vt
lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekivad meflokviini saamise ajal hingeldus, kuiv köha või palavik jms
nähud, on soovitatav uuringuteks arsti poole pöörduda.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Meflokviinravi ajal on kirjeldatud agranulotsütoosi ja aplastilise aneemia juhtusid (vt lõik 4.8).

CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad
Isoensüümi CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad võivad muuta meflokviini
farmakokineetikat/metabolismi, mille tulemusena suureneb või väheneb meflokviini
plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.5).

Koostoime vaktsiinidega
Meflokviini manustamisel samaaegselt tüüfuse suukaudse elusvaktsiiniga ei saa välistada
immuunreaktsiooni nõrgenemist. Seetõttu tuleb vaktsinatsioonid suukaudsete nõrgestatud
elusbaktereid sisaldavate vaktsiinidega lõpule viia vähemalt 3 päeva enne meflokviini esimese annuse
manustamist (vt lõik 4.5).

Pikaajaline kasutamine
Kliinilistes uuringutes ei ole seda ravimit manustatud kauem kui ühe aasta jooksul. Kui ravimit on
vaja kasutada pikema aja jooksul, tuleb regulaarselt teha maksafunktsiooni testid ja silmade kontroll.

Geograafiline ravimresistentsus
Esineb P. falciparumi geograafilist ravimresistentsust, mistõttu eelistatud valik malaaria
kemoprofülaktikaks võib olla erinevates piirkondades erinev. P. falciparumi resistentsust meflokviini
suhtes on kirjeldatud eelkõige multiresistentsetes piirkondades Kagu-Aasias. Osades regioonides on
täheldatud ristresistentsuse esinemist meflokviini ja halofantriini ning meflokviini ja kiniini vahel.
Informatsiooni saamiseks geograafilise resistentsuse kohta konsulteerida pädevate asutustega.

Rasestumisvastased meetmed
Rasestuda võivad naised, kes saavad meflokviini malaaria kemoprofülaktikaks ja raviks, peavad
kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid kogu kasutamise kestel ja kolme kuu jooksul
pärast meflokviini viimase annuse manustamist (vt lõik 4.6).

Kasutamine lastel
Lariami kasutamise kogemused alla 3 kuu vanustel ja alla 5 kg kaaluvatel imikutel on piiratud.

Galaktoosi talumatus
Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galatoosi talumatus, Lappi
laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Halofantriin
On tõendeid selle kohta, et halofantriini kasutamine Lariam-ravi ajal või 15 nädala jooksul pärast
Lariami viimase annuse manustamist põhjustab märkimisväärset QTc-intervalli pikenemist.
Ainult meflokviini kasutamisel ei ole kliiniliselt märkimisväärset QTc-aja pikenemist kirjeldatud.

Teised QTc-intervalli pikendavad ravimid
Meflokviini kasutamine koos teiste teadaolevalt südame erutusjuhtehäireid põhjustavate ravimitega
(näiteks antiarütmikumid, beetablokaatorid, kaltsiumikanalite antagonistid, antihistamiinid või H1-
blokaatorid, tritsüklilised antidepressandid ja fenotiasiinid) võib samuti põhjustada QTc-aja
pikenemist. Vastavaid koostoime uuringuid pole teostatud.

Antikonvulsandid ja krambiläve alandavad ravimid
Krambivastaseid ravimeid (näiteks valproehape, karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) võtvatel
patsientidel võib meflokviini samaaegne manustamine põhjustada antikonvulsantide plasmasisalduse
langust. Seetõttu võib mõnedel juhtudel olla vajalik krambivastaste ravimite annuste kohandamine.
Meflokviini ja teadaolevalt krambiläve alandavate ravimite (antidepressandid, nt tritsüklilised
antidepressandid või selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId); bupropioon;
antipsühhootikumid; tramadool; klorokviin või mõned antibiootikumid) samaaegsel manustamisel
võib suureneda krampide tekkerisk (vt lõik 4.4). Siiski võib raskekujulise ägeda malaaria ravis
esimesel kahel-kolmel ravipäeval manustada veenisiseselt kiniini ja edasi jätkata suukaudset ravi
Lariamiga. Raskete kõrvaltoimete ohtu saab vähendada, kui manustada Lariami mitte enne kui 12
tundi pärast kiniini viimast annust.

CYP3A4 inhibiitorid - ketokonasool
Üks tervete vabatahtlikega läbi viidud farmakokineetika uuring näitas, et tugeva CYP3A4 inhibiitori
ketokonasooli samaaegsel manustamisel suurenesid meflokviini plasmakontsentratsioon ja
eliminatsiooni poolväärtusaeg, mistõttu võib esineda oht QTc-intervalli pikenemiseks, kui
ketokonasooli võetakse Lariami kasutamise ajal või 15 nädala jooksul pärast Lariami viimase annuse
manustamist.

CYP3A4 indutseerijad - rifampitsiin
Tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini pikaajalisel kasutamisel vähenesid meflokviini
plasmakontsentratsioon ja eliminatsiooni poolväärtusaeg.

P-glükoproteiini substraadid ja inhibiitorid
In vitro on tõestatud, et meflokviin on P-glükoproteiini substraat ja inhibiitor. Seetõttu võivad
koostoimed tekkida ka ravimitega, mis on P-glükoproteiini substraadid või muudavad teadaolevalt
selle ekspressiooni. Nende koostoimete kliiniline tähtsus on seni teadmata.

Muud koostoimed/ CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad
Meflokviin ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 ensüümsüsteemi. Seetõttu ei ole oodata mõju
meflokviiniga samaaegselt manustatavate ravimite metabolismile. Kuid isoensüümi CYP3A4
indutseerijad (rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, efavirens) või inhibiitorid võivad muuta
meflokviini farmakokineetikat/metabolismi, mis põhjustab meflokviini plasmakontsentratsiooni
suurenemist või vähenemist. Kirjeldatud toimete kliinilised tagajärjed on teadmata ning vajalik on
hoolikas kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4).

Koostoime vaktsiinidega
Kui meflokviini võetakse samaaegselt suukaudselt manustatava tüüfuse elusvaktsiiniga, ei saa
välistada immuunreaktsiooni nõrgenemist. Nõrgestatud elusbaktereid sisaldavate vaktsiinide
manustamine peaks seetõttu olema lõpetatud vähemalt kolm päeva enne esimest meflokviini annust
(vt lõik 4.4).

Kuna ei saa välistada koostoimeid suukaudsete diabeedivastaste ravimite ja suukaudsete
antikoagulantidega, tuleks Lariami profülaktilisel eesmärgil kasutajatel enne väljasõitu kontrollida
veresuhkru ja hüübimise näitajaid.

Inimesel kasutatavast meflokviini annusest 5...20 korda suuremate annuste manustamisel ilmnesid
hiirtel ja rottideleteratogeensed ja küülikutel embrüotoksilised toimed, kuid Lariam’i kliinilisel
kasutamisel ei ole embrüotoksilisi ega teratogeenseid toimeid ilmnenud.. Ravimi kasutamise kogemus
esimesel kolmel raseduskuul on piiratud. Raseduse teises ja kolmandas trimestris ei ole meflokviini
kasutamine põhjustanud embrüotoksilisi toimeid. Sellele vaatamata tohib Lariami raseduse esimeses
trimestris kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu õigustab võimalikke riske veel sündimata
lapsele. Rasestuda võivad naised peaksid malaaria profülaktika ajal ja kolm kuud pärast viimase
annuse võtmist rasestumisest hoiduma. Lariam’i profülaktilise kasutamise ajal tekkinud planeerimata
rasedust ei tule aga katkestada. Meflokviini kasutamisel raseduse ajal tuleb järgida kohalikke ja
rahvusvahelisi juhiseid.

Meflokviin eritub väikestes kogustes rinnapiima, selle toime on teadmata. Üksikasjalikud tõendid
näitavad, et Lariam'i kasutava ema rinnapiimatoidul lapsel ei ilmne soovimatuid toimeid. Meflokviini
kasutamisel imetamise ajal tuleb järgida kohalikke ja rahvusvahelisi juhiseid.

Kuna meflokviini manustamine võib põhjustada pearinglust, vertiigot, tasakaaluhäireid või teisi kesk-ja perifeerse närvisüsteemi häireid ning psühhiaatrilisi häireid, tuleb tähelepanu nõudvate ja
peenmotoorikat haaravate tegevuste puhul, nagu auto või lennumasina juhtimine, masinatega
töötamine ja allveesukeldumine, olla eriti ettevaatlik. Eelkõige lennujuhid ei tohi töö ajal võtta
Lariami malaaria profülaktikaks. Ravimi pika poolväärtusaja tõttu võivad need toimed avalduda ka
pärast ravi lõppu. Väikesel arvul patsientidel on pearingluse, vertiigo või tasakaaluhäirete püsimist
kirjeldatud mitmeid kuid pärast ravimi ärajätmist (vt lõik 4.8).

a) Ohutusandmete kokkuvõte
Ägeda malaaria raviks kasutatavate annuste juures tekkinud meflokviini kõrvaltoimed ei pruugi olla
haiguse enda sümptomitest eristatavad. Meflokviini profülaktilise kasutamise ajal on iseloomulik
neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete domineerimine. Kõrvaltoimed võivad tekkida ka pärast ravimi
ärajätmist. Meflokviini profülaktilise kasutamise ajal kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on
iiveldus, oksendamine ja pearinglus. Iiveldus ja oksendamine on tavaliselt kergekujulised ja võivad
pikemaajalisel ravimi kasutamisel väheneda (olenemata plasmasisalduse tõusust). Väikesel arvul
patsientidel on kirjeldatud neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete (nt depressiooni, pearingluse või
vertiigo ja tasakaaluhäirete) võimalikku püsimist kuid või kauem, isegi pärast ravimi kasutamise
lõpetamist.

b) Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Järgnevas tabelis on toodud ülevaade kõrvaltoimetest, mida on kirjeldatud turuletuleku järgselt ja
topeltpimedas randomiseeritud uuringus, kus osales 976 patsienti (483 patsienti sai meflokviini ja
493 patsienti atovakvooni/proguaniili). Raviga seotud neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed tekkisid
28,8% (139/483) meflokviini saanud patsientidest ja 14% (69/493) atovakvooni/proguaniili saanud
patsientidest. Ravimiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid ei esinenud kummaski rühmas.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate järgi.
Esinemissageduse kategooriate määratlemisel kasutatakse järgmist konventsiooni:
väga sage (≥ 1/10),
sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100),
harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000),
väga harv (< 1/10000),
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Vere ja lümfisüsteemi häired
Teadmata
agranulotsütoos, aplastiline aneemia, leukopeenia, leukotsütoos, trombotsütopeenia



Ainevahetus- ja toitumishäired
Teadmata
Söögiisu vähenemine

Psühhiaatrilised häired
Väga sage
Ebaharilikud unenäod, unetus
Sage
Ärevus, depressioon
Teadmata
Agiteeritus, rahutus, meeleolu kõikumine, paanikahood, segasusseisund,
hallutsinatsioonid, agressiivsus, psühhootilised häired, paranoia

Närvisüsteemi häired
Sage
Pearinglus, peavalu
Teadmata
Tasakaaluhäired, somnolentsus, minestus, krambid, mäluhäired, perifeerne sensoorne
neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia (sh paresteesia, treemor ja ataksia),
entsefalopaatia

Silma kahjustused
Sage
Nägemishäired
Teadmata
Ähmane nägemine, katarakt, võrkkesta kahjustused ja nägemisnärvi neuropaatia,
millega võib kaasneda latents ravi ajal või pärast ravi

Kõrva ja labürindi kahjustused
Sage
Vertiigo
Teadmata
Vestibulaarsed häired, sh tinnitus ja kuulmislangus

Südame häired
Teadmata
Tahhükardia, südamepekslemine, bradükardia, südame rütmihäired, ekstrasüstoolia,
muu mööduv erutusjuhtehäire, AV-blokaad

Vaskulaarsed häired
Teadmata
Südame-veresoonkonna häired (hüpotensioon, hüpertensioon, õhetus)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Teadmata
Hingeldus, võimaliku allergilise etioloogiaga pneumoniit

Seedetrakti häired
Sage
Iiveldus, kõhulahtisus, kõhuvalu, oksendamine
Teadmata
Düspepsia


Maksa ja sapiteede häired
Teadmata
Ravimiga seotud maksa häired asümptomaatilisest mööduvast transaminaaside aktiivsuse
tõusust kuni maksapuudulikkuseni

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage
Sügelus
Teadmata
Lööve, erüteem, urtikaaria, alopeetsia, liighigistamine, multiformne erüteem, Stevensi-
Johnsoni sündroom

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata
Lihasnõrkus, lihasspasmid, lihasvalu, liigesvalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Teadmata
Tursed, rindkerevalu, asteenia, halb enesetunne, väsimus, külmavärinad, palavik

Harva on saadud teateid suitsiidimõtetest. Seos ravimi manustamisega ei ole kindlaks tehtud.

c) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed:
Meflokviini profülaktilise kasutamise korral on kõrvaltoimete profiilile iseloomulik
neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete domineerimine (vt lõik 4.4). 2009. aastal avaldatud süstemaatiline
ülevaade tuvastas topeltpimeda randomiseeritud uuringu, kus osales 976 patsienti (483 patsienti said
meflokviini, 493 patsienti said atovakvooni/proguaniili) ning kus raviga seotud neuropsühhiaatrilised
kõrvaltoimed ilmnesid 28,8%-l (139/483) meflokviini saanud ja 14%-l (69/493)
atovakvooni/proguaniili saanud patsientidest. Ravimiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid ei ilmnenud
kummaski grupis.

Erihoiatused
Sarnaselt enamikule ravimitele võivad ka Lariami võtmise ajal tekkida ülitundlikkusreaktsioonid,
mille raskusaste võib varieeruda kergekujulisest nahalööbest kuni anafülaksiani.
In vitro ega in vivo uuringutes pole hemolüüsi teket seoses glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi
puudusega kirjeldatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Mürgistuse sümptomid
Meflokviini üleannustamisel võivad tekkida lõigus 4.8 kirjeldatud kõrvaltoimed intensiivsemal kujul.

Mürgistuse ravi
Pärast meflokviini üleannustamist on ravi sümptomaatiline ja toetav. Spetsiifiline antidoot puudub.
Võimaluse korral kutsuda esile oksendamine või teostada maoloputus. Ühe tunni jooksul pärast
ravimi üleannustamist võib kaaluda aktiveeritud söe suukaudset manustamist, et piirata meflokviini
imendumist. Jälgida südametöö näitajaid (võimaluse korral EKG) ja neuropsühhiaatrilist seisundit
vähemalt 24 tunni jooksul. Vajadusel osutada sümptomaatilist ja toetavat intensiivravi, seda eelkõige
südameveresoonkonna talitluse häirete korral.
Meflokviini ja selle metaboliitide eemaldamine hemodialüüsiga on piiratud.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakoterapeutiline rühm: kinoliini derivaadid malaaria raviks ja profülaktikaks, ATC-kood:
P01BC02

Meflokviin toimib inimese malaariatekitajate (Plasmodium falciparum, P.vivax, P. malariae ja
P.ovale) erütrotsütaarsetesse vormidesse, kuid ei toimi eksoerütrotsütaarsetesse maksa vormidesse.
Meflokviin toimib ka teiste malaariaravimite (klorokviin, proguaniil, pürimetamiin ja
pürimetamiini/sulfoonamiidi kombinatsioonid) suhtes resistentsetesse malaariatekitajatesse.

Kliinilised/efektiivsuse uuringud
Randomiseeritud topeltpimedas uuringus said mitteimmuunsed reisijad, kes külastasid
malaariaendeemilist piirkonda, malaaria profülaktikaks meflokviini (483 uuritavat) ja atovakvooni-
proguaniili (493 uuritavat). Profülaktika efektiivsust hinnati teisese tulemusnäitajana. Reisi keskmine
kestus oli u 2,5 nädalat ja 79% uuritavatest reisis Aafrikasse. 1013 uuritavat randomiseeriti uuringu
alguses saama meflokviini (n=505) või atovakvooni-proguaniili (n=508). 37 uuritavat katkestas
uuringus osalemise erinevatel põhjustel. 976-st uuritavast, kes said ≥1 uuringuravimi annuse, osales
uuringus kuni lõpuni 966 uuritavat (99%) ning 963 uuritavat lõpetas 60-päevase järelkontrolli
perioodi ja nende kohta registreeriti efektiivsuse andmed. Kuigi 10 uuritaval (5 kummaski
uuringugrupis) tuvastati circumsporozoite antikehad, ei tekkinud ühelgi neist malaariat (minimaalne
efektiivsus nii meflokviini kui atovakvooni-proguaniili puhul oli 100%). Üldiselt ei esinenud selles
uuringus kinnitatud malaaria juhtusid (maksimaalne efektiivsus nii meflokviini kui atovakvooni-
proguaniili puhul oli 100%). Tulemused näitasid, et meflokviin ja atovakvoon-proguaniil on sarnaselt
efektiivsed malaaria profülaktikaks mitteimmuunsetel reisijatel (vt tabel 1).

Tabel 1
Minimaalse ja maksimaalse efektiivsuse näitajad malaaria profülaktika korral

Uuritavad, kes said
Muutuja
atovakvooni-proguaniili
meflokviini
Uuritavate arv, kelle kohta saadi 60-päeva
486
477
efektiivsuse andmed
Uuritavate arv, kellel tekkisid
circumsporozoite antikehad
Kinnitatud malaariajuhtude arv
Minimaalne efektiivsus, % (95% Cl)a
100 (48-100)
100 (48-100)
Maksimaalne efektiivsus, % (95% Cl)b
100 (99-100)
100 (99-100)
a Minimaalne efektiivsus= 100 x [1 - (kinnitatud malaariajuhtude arv/antikehadega uuritavate arv)]
b Maksimaalne efektiivsus = 100 x [1 - (kinnitatud malaariajuhtude arv/uuritavate arv, kelle kohta saadi 60-päeva efektiivsuse andmed)]

Imendumine
Maksimaalne meflokviini plasmakontsentratsioon saavutatakse Lariami ühekordse suukaudse annuse
manustamise järgselt 6...24 tunni jooksul (keskmiselt 17 tundi). Üks kord nädalas 250 mg meflokiini
manustamisel saavutati maksimaalne püsikontsentratsioon 1000...2000 µg/l 7...10 nädalaga.

Jaotumine
Tervetel täiskasvanutel on jaotusruumala ligikaudu 20 l/kg, mis viitab toimeaine ulatuslikule
jaotumisele kudedesse. Meflokviin võib kuhjuda parasiteeritud erütrotsüütidesse, kusjuures
erütrotsüütide/plasmakontsentratsiooni vaheline suhe on ligikaudu 2. Plasmavalkudega seondub
ligikaudu 98% ravimist. Kliinilise kogemuse põhjal on meflokviini minimaalne inhibeeriv
plasmakontsentratsioon 600 µg/l.
Meflokviin läbib platsentat. Rinnapiima imendub vaid väike kogus toimeainet (vt lõik 4.6Rasedus ja
imetamine).
10

Metabolism
Meflokviin metaboliseerub ulatuslikult maksas tsütokroom P450 süsteemi kaudu. In vitro ja in vivo
uuringute alusel on põhiliseks metabolismis osalevaks isoensüümiks CYP3A4. Inimesel on kindlaks
tehtud kaks meflokviini metaboliiti. Põhimetaboliit, 2,8-bis-trifluorometüül-4-kinoliini
karboksüülhape, ei toimi P. falciparum’isse. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus oli
karboksüülhappe metaboliit plasmast määratav 2...4 tundi pärast ühekordse annuse suukaudset
manustamist. Meflokviiniga võrreldes 50% kõrgemad maksimaalsed plasmakontsentratsiooni
väärtused saavutati 2 nädalaga. Põhimetaboliit ja meflokviin eliminatsiooni kiirus on sarnane.
Põhimetaboliidi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) oli meflokviini AUC-ga võrreldes 3...5
korda suurem. Teist metaboliiti (alkohoolne) esines vaid minimaalsetes kogustes.

Eritumine
Täiskasvanutel on meflokiini eliminatsiooni poolväärtusaeg 2...4 nädalat, keskmiselt 3 nädalat.
Põhiliselt maksa kaudu toimuv üldkliirens on 30 ml/min. Meflokviin eritub peamiselt sapi ja
väljaheitega. Vabatahtlikel eritus uriiniga muutumatul kujul meflokviini ja tema metaboliite vastavalt
ligikaudu 9% ja 4% annusest. Teiste metaboliitide kontsentratsioonid ei olnud uriinis määratavad.

Farmakokineetika erijuhtudel
Lastel ega eakatel ei ole täheldatud vanusega seotud meflokviini farmakokineetikas muutusi. Seetõttu
kasutatakse lastel täiskasvanute annuseid.
Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbiviidud, kuna neerude kaudu
eritub ravimist vaid väike osa. Hemodialüüsi teel ei ole meflokviin ja selle metaboliidid olulisel
määral eemaldatavad. Dialüüsihaigetele ei ole ettenähtud spetsiaalset kemoprofülaktiliste annuste
kohandamist, et saavutada tervete isikutega sarnased plasmakontsentratsioonid (kahel patsiendil
läbiviidud uuringu tulemused).
Rasedus ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral meflokviini farmakokineetikat.
Meflokviini farmakokineetika võib malaaria ägedas faasis muutuda.
Erinevate etniliste gruppide vahel on täheldatud farmakokineetilisi erinevusi. Võrreldes erinevustega
peremeesorganismi immuunstaatuses ja parasiidi enda tundlikkuses meflokviini suhtes on need vähese
tähtsusega.
Pikaajalise profülatika ajal jääb meflokviini poolväärtusaeg muutumatuks.

Biosaadavus
250 mg toimeaine sisaldusega tableti biosaadavus võrreldes suukaudse lahusega oli 87 ± 11%
(75...104%). Toidu olemasolu maos kiirendab märkimisväärselt toimeaine imendumist ja ulatust,
suurendades biosaadavust ligikaudu 40%.
Meflokviini absoluutset biosaadavust suu kaudu manustamisel pole kindlaks tehtud, kuna
veenisiseselt manustatavad ravimvormid puuduvad.

Äge toksilisus
Meflokviini LD oli suukaudse manustamise järel vahemikus 275 mg/kg (merisigadel) ja 1320 mg/kg
50
(emashiirtel). Koertel ei tekkinud üksikannusena kuni 420 mg/kg manustamisel kõrvaltoimeid.

Krooniline toksilisus
Kahe aasta jooksul hiirtel läbiviidud kroonilise toksilisuse uuringutes ei kirjeldatud kõrvaltoimete
teket annuste 5 või 12,5 mg juures. Annuse 30 mg/kg manustamisel vähenes mõnevõrra isasloomade
kehakaal ja suurenes surmajuhtude arv emasloomade seas.
Meflokviini pika poolväärtusaja tõttu põhjustab ravimi pikaajaline kõrgetes annustes igapäevane
manustamine rottidel ja koertel ravimi kuhjumist ja sellest tingitud toksiliste toimetena maksa ja
lümfaatilise koe kahjustumist. Reesusahvidel läbiviidud uuringutes sarnaseid toimeid ei täheldatud.
Rottide ega hiirtega läbiviidud uuringutes ei ole kartsinogeenset toimet täheldatud.

11
Reproduktsioonitoksilisus
Embrüotoksilisuse uuringutes täheldati rottidel ja hiirtel väärarengute teket ning rottidel, hiirtel ja
küülikutel embrüoletaalset toimet, kui meflokviini manustati tiinuse varajases staadiumis emale
toksilistes kogustes. Isasrottidel kirjeldati toksilise annuse manustamisel pöördumatut viljakuse
langust. Meflokviini ulatusliku kasutamiskogemuse põhjal raseduse teises ja kolmandas trimestris
inimesel pole kahjulikke mõjusid lootele kirjeldatud. Kogemused raseduse esimesel trimestril on
ebapiisavad. Embrütoksilist toimet pole kirjeldatud.

Mikrokristalne tselluloos, laktoosmonohüdraat, krospovidoon, maisitärklis, ammoonium-
kaltsiumalginaat, talk, magneesiumstearaat, poloksameer 3800.

Ei ole kohaldatav.

3 aastat.
Mitte kasutada pärast pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu.

Hoida niiskuse eest kaitstult.
Hoida tablette blisterpakendis.

Alumiiniumblister, 8 tabletti pakendis.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata/kõlblikkusaja ületanud ravimite hävitamine
Ravimite sattumine keskkonda peab olema viidud miinimumini. Ravimeid ei tohi ära visata
kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga.