IMATINIB ZENTIVA 100 MG

Toimeained: imatiniib

Ravimi vorm: õhukese polümeerikattega tablett

Ravimi tugevus: 100mg 120TK

Retseptiravim

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Ravimi patsiendi infolehe PDF

1. Mis ravim on IMATINIB ZENTIVA 100 MG ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on IMATINIB ZENTIVA ja milleks seda kasutatakse

IMATINIB ZENTIVA on ravim, mis sisaldab toimeainet nimega imatiniib. See ravim toimib, pärssides
allpool loetletud haiguste korral ebanormaalsete rakkude kasvu. Haiguste hulka kuuluvad mõned
vähitüübid.

IMATINIB ZENTIVA on näidustatud kroonilise müeloidse leukeemia (KML) raviks täiskasvanutel
ja lastel.
Leukeemia on valgete vererakkude vähk. Valged vererakud aitavad organismil tavaliselt võidelda
infektsioonidega. Krooniline müeloidne leukeemia on leukeemia vorm, mille puhul teatud ebanormaalsete
valgete vererakkude (nimetatakse müeloidseteks rakkudeks) kasv väljub kontrolli alt.

Täiskasvanutel kasutatakse IMATINIB ZENTIVA’t KML hilisstaadiumi raviks, mida nimetatakse
“blastseks kriisiks”. Lastel ja noorukitel võib seda kasutada haiguse kõikide staadiumite raviks.

IMATINIB ZENTIVA’t kasutatakse täiskasvanutel ka:
-
Philadelphia kromosoompositiivse ägeda lümfoblastse leukeemia (Ph-positiivne ALL) ravis.
Leukeemia on valgete vererakkude vähk. Valged vererakud aitavad organismil tavaliselt võidelda
infektsioonidega. Äge lümfoblastne leukeemia on leukeemia vorm, mille puhul teatud
ebanormaalsete valgete vererakkude (nimetatakse lümfoblastideks) kasv väljub kontrolli alt.
IMATINIB ZENTIVA pärsib nende rakkude kasvu.
-
Müelodüsplastiliste/müeloproliferatiivsete haiguste (MDS/MPD) ravis. Need on verehaigused,
mille puhul mõnede vererakkude kasv väljub kontrolli alt. Nende haiguste mõningate alatüüpide
korral pärsib IMATINIB ZENTIVA nende rakkude kasvu.
-
Hüpereosinofiilse sündroomi (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse leukeemia (KEL) ravis. Need
on verehaigused, mille puhul teatud vererakkude (neid nimetatakse eosinofiilideks) kasv väljub
kontrolli alt. Nende haiguste mõningate alatüüpide korral pärsib IMATINIB ZENTIVA nende
rakkude kasvu.
-
Gastrointestinaalsete stromaaltuumorite (GIST) ravis. GIST on mao ja soolte vähk. See tekib
nende elundite toetavate kudede rakkude kontrollimatu kasvu tagajärjel.
-
Protuberantne dermatofibrosarkoom (PDFS). PDFS on nahaaluskoe vähk, mille puhul mõnede
rakkude kasv väljub kontrolli alt. IMATINIB ZENTIVA pärsib nende rakkude kasvu.
Antud infolehe ülejäänud osas kasutame nendest haigustest rääkides lühendeid.

Kui teil on küsimusi, kuidas IMATINIB ZENTIVA toimib või miks see ravim on teile määratud,
pöörduge oma arsti poole.

2. Mida on vaja teada enne IMATINIB ZENTIVA 100 MG võtmist

Mida on vaja teada enne IMATINIB ZENTIVA võtmist

IMATINIB ZENTIVA't määrab teile ainult arst, kellel on verevähi või soliidtuumorite ravi kogemused.

Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid ka juhul, kui need erinevad käesolevas infolehes toodud
üldinformatsioonist.

Ärge võtke IMATINIB ZENTIVA’t:
- kui olete imatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Kui see kehtib teie kohta, pidage nõu oma arstiga ilma IMATINIB ZENTIVA võtmata.

Kui te arvate, et võite olla ülitundlik, kuid ei ole selles kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Enne IMATINIB ZENTIVA võtmist pidage nõu oma arstiga.
- kui teil on või on kunagi olnud probleeme maksa, neerude või südamega.
- kui te võtate ravimit levotüroksiin, kuna teie kilpnääre on eemaldatud.
Kui mõni neist kehtib teie kohta, informeerige sellest oma arsti enne IMATINIB ZENTIVA võtmist.

Informeerige oma arsti otsekohe, kui te ravi jooksul IMATINIB ZENTIVA’ga võtate kehakaalus
väga kiiresti juurde. IMATINIB ZENTIVA võib põhjustada vee peetumist organismis (raske
vedelikupeetus).

Sellel ajal, kui te IMATINIB ZENTIVA’t võtate, kontrollib teie arst regulaarselt, kas ravim toimib.
IMATINIB ZENTIVA kasutamise ajal tehakse regulaarselt vereanalüüse ja teie kehakaalu kontrollitakse
korrapäraselt.

Lapsed ja noorukid
IMATINIB ZENTIVA't kasutatakse KML raviks ka lastel. Puudub kogemus IMATINIB ZENTIVA
kasutamisest alla 2 aastaste laste KML ravis. Kasutamise kogemused lastel Ph-positiivse ALL korral on
piiratud ning MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL korral väga piiratud.

Mõnedel IMATINIB ZENTIVA't võtvatel lastel ja noorukitel võib kasv olla normaalsest aeglasem. Arst
jälgib kasvu korrapärastel visiitidel.

Muud ravimid ja IMATINIB ZENTIVA
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid
ravimeid, sh ilma retseptita ostetud ravimeid (nt paratsetamool) ja taimseid ravimeid (nt naistepuna).
Mõned ravimid võivad samaaegsel kasutamisel mõjutada IMATINIB ZENTIVA efektiivsust. Nende
samaaegsel kasutamisel võib IMATINIB ZENTIVA toime kas nõrgeneda või tugevneda, samuti
suurendada kõrvaltoimete esinemissagedust või muuta IMATINIB ZENTIVA kasutamine vähem
efektiivseks. Samuti võib IMATINIB ZENTIVA mõjutada teiste ravimite toimet.

Rääkige oma arstile, kui te kasutate trombide ennetuseks mõeldud ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus
- Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle
ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
- IMATINIB ZENTIVA ei ole raseduse ajal soovitatav, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik,
kuna see võib kahjustada teie last. Arst räägib teile IMATINIB ZENTIVA kasutamisega seotud
võimalikest riskidest raseduse ajal.
- Viljakas eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
- IMATINIB ZENTIVA ravi ajal ei tohi last rinnaga toita.
- Patsientidel, kes on mures oma viljakuse pärast IMATINIB ZENTIVA võtmise ajal, on soovitatav
pidada nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Te võite end tunda ravimi kasutamise ajal uimasena või unisena või teie nägemine võib hägustuda. Kui
see teiega juhtub, ärge juhtige autot ja ärge töötage masinatega kuni nende nähtude möödumiseni.

3. Kuidas IMATINIB ZENTIVA 100 MG võtta

Kuidas IMATINIB ZENTIVA't võtta

Arst on teile määranud IMATINIB ZENTIVA, kuna teil on tõsine haigus. IMATINIB ZENTIVA võib
aidata teil selle haigusega võidelda.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. On oluline, et teete seda nii
kaua kui arst või apteeker on teile öelnud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või
apteekriga.

Ärge lõpetage IMATINIB ZENTIVA võtmist enne, kui arst seda soovitab. Kui te ei suuda ravimit võtta
nii, nagu arst määras, või kui te tunnete, et seda enam ei vaja, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Kui palju IMATINIB ZENTIVA’t võtta

Kasutamine täiskasvanutel
Arst ütleb teile täpselt, mitu IMATINIB ZENTIVA tabletti võtta.


Kui te saate KML ravi:
Tavaline algannus on 600 mg, seega võetakse 6 tabletti üks kord ööpäevas.


Kui te saate GIST ravi:
Annus ravi alguses on 400 mg, mis saadakse 4 tableti võtmisel üks kord ööpäevas.

KML ja GIST raviks võib arst teile määrata suurema või väiksema annuse, sõltuvalt sellest, milline on teie
ravivastus. Kui teie ööpäevane ravimiannus on 800 mg (8 tabletti), peate te võtma 4 tabletti hommikul ja 4
tabletti õhtul.

Kui te saate Ph-positiivse ALL ravi:
Algannus on 600 mg, mille saamiseks võetakse kuus tabletti üks kord ööpäevas.

Kui te saate MDS/MPD ravi:
Algannus on 400 mg, mille saamiseks võetakse neli tabletti üks kord ööpäevas.

Kui te saate HES/KEL ravi:
Algannuseks on 100 mg, mille saamiseks võetakse üks tablett üks kord ööpäevas. Sõltuvalt
ravivastusest võib arst otsustada suurendada annust kuni 400 mg-ni, mille saamiseks võetakse neli
tabletti üks kord ööpäevas.

Kui te saate PDFS ravi:
Annus on 800 mg ööpäevas (8 tabletti), mille saamiseks võetakse 4 tabletti hommikul ja 4 tabletti
õhtul.

Kasutamine lastel ja noorukitel
Arst ütleb teile, mitu IMATINIB ZENTIVA tabletti lapsele anda. IMATINIB ZENTIVA annus sõltub teie
lapse seisundist, kehakaalust ja pikkusest. Ööpäevane annus lastel ei tohi ületada 800 mg. Ravimit võib
anda kas ühekordse ööpäevase annusena või teise võimalusena jagada ööpäevane annus kaheks
manustamiskorraks (pool annust hommikul ja pool annust õhtul).

Millal ja kuidas IMATINIB ZENTIVA’t võtta
-
Võtke IMATINIB ZENTIVA sisse söögi ajal. See aitab kaitsta magu, kui te võtate IMATINIB
ZENTIVA’t.
-
Neelake tabletid tervelt koos suure klaasitäie veega.

Kui te ei suuda tablette neelata, võite need avada ja valada pulbri klaasi gaseerimata vee või õunamahla
hulka:
- Kasutage iga 100 mg tableti võtmiseks ligikaudu 50 ml vett.
- Segage lusikaga, kuni tablett on täiesti lahustunud.
- Kui tablett on lahustunud, jooge kogu klaasitäis kohe ära. Lahustunud tableti jäägid võivad jääda
klaasi põhja.

Kui kaua IMATINIB ZENTIVA’t võtta
Jätkake IMATINIB ZENTIVA võtmist iga päev nii kaua, kui arst on teile määranud.

Kui te võtate IMATINIB ZENTIVA’t rohkem kui ette nähtud
Kui võtsite kogemata liiga palju tablette, võtke viivitamatult ühendust arstiga. Te võite vajada
meditsiinilist abi. Võtke ravimi pakend endaga kaasa.

Kui te unustate IMATINIB ZENTIVA’t võtta
- Kui te unustate ühe annuse võtta, võtke see kohe, kui see teile meenub. Kui juba on peaaegu
järgmise annuse võtmise aeg, jätke ununenud annus vahele.
- Jätkake ravimi võtmist nagu tavaliselt.
- Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Need on
tavaliselt kerged kuni mõõduka raskusega.

Need kõrvaltoimed võivad esineda teatud sagedusega, mis on defineeritud järgnevalt:
- Väga sage: võib mõjutada rohkem kui 1 patsienti 10-st.
- Sage: võib mõjutada kuni 1 patsienti 10-st.
- Aeg-ajalt: võib mõjutada kuni 1 patsienti 100-st.
- Harv: võib mõjutada kuni 1 patsienti 1000-st.
- Väga harv: võib mõjutada kuni 1 patsienti 10 000-st.
- Teadmata: sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Öelge oma arstile otsekohe, kui teil tekib ükskõik milline
järgnevatest:

Väga sageli või sageli esinevad kõrvaltoimed:
- Kehakaalu kiire suurenemine. IMATINIB ZENTIVA ravi ajal võib teie organismi koguneda vett
(äge vedelikupeetus).
- Infektsiooni sümptomid nagu palavik, külmavärinad, kurguvalu või haavandid suus. IMATINIB
ZENTIVA võib vähendada valgete vererakkude arvu, mis võib põhjustada suuremat
vastuvõtlikkust infektsioonidele.
- Ootamatu verejooks või verevalumid (mis tahes vigastuse puudumisel).

Aeg-ajalt või harva esinevad kõrvaltoimed:
- Valu rinnus, ebaregulaarne südamerütm (südamehäirete tunnused).
- Köha, hingamisraskus või valulik hingamine (kopsuhäirete tunnused).
- Peapööritus, pearinglus või minestus (madala vererõhu tunnused).
- Iiveldus koos isutusega, heledat värvi uriin, kollane nahk või silmavalged (maksahäirete
tunnused).
- Nahalööve, nahapunetus koos villidega huultel, silmadel, nahal või suus, naha koorumine,
palavik, nahapinnast kõrgemad punased või punakasvioletsed laigud, sügelemine, põletustunne,
pustulaarne eruptsioon (nahaprobleemide tunnused).
- Tugev kõhuvalu, okses, väljaheites või uriinis esineb verd või väljaheide on must (seedetrakti
häirete tunnused).
- Oluliselt vähenenud uriinieritus, janu (neerude häirete tunnused).
- Iiveldus koos kõhulahtisusega ja oksendamisega, kõhuvalu või palavik (seedetrakti häirete
tunnused).
Tugev peavalu, jäsemete või näo nõrkustunne või halvatus, kõnelemisraskused, äkiline
- teadvusekaotus (närvisüsteemi häirete, nagu kolju/aju verejooksu või turse, tunnused).
- Kahvatu nahk, väsimustunne ja hingeldamine ning tumeda uriini esinemine (punaste vereliblede
madala taseme tunnused).
- Valu silmades või nägemise halvenemine.
- Valu puusas või raskused käimisega.
- Tuimad või külmad varbad ja sõrmed (Raynaud’ sündroomi tundemärgid).
- Äkiline naha turse ja punetus (nahapõletiku tunnused, mida kutsutakse tselluliidiks).
- Kuulmishäired.
- Lihasnõrkus ja lihasspasmid koos südame rütmihäiretega (vere kaaliumisisalduse muutuste
tunnused).
- Verevalumid.
- Kõhuvalu koos iiveldusega.
- Lihasspasmid koos palavikuga, punakaspruun uriin, lihasvalu või -nõrkus (lihaskahjustuste
tunnused).
- Valu vaagnapiirkonnas, mõnikord koos iivelduse ja oksendamisega, koos ootamatu veritsusega
tupest, pearinglus- või minestamistunne madala vererõhu tõttu (munasarjade või emaka
probleemide tunnused).
- Iiveldus, hingeldus, ebaregulaarne südametöö, uriini hägusus, väsimus ja/või ebamugavustunne
liigestes koos normist kõrvalekaldunud laboratoorsete näitajatega (nt kõrge kaaliumi, kusihappe ja
fosfori sisaldus ning madal kaltsiumi sisaldus veres).
Kui teil tekib midagi loetletust, rääkige sellest otsekohe oma arstile.

Teised kõrvaltoimed võivad olla:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed:
- Peavalu või väsimustunne.
- Halb enesetunne (iiveldus), oksendamine, kõhulahtisus või seedehäired.
- Nahalööve.
- Lihaskrambid või liiges-, lihas- või luuvalu.
- Tursed, näiteks hüppeliigeste piirkonnas või silmade ümber.
- Kehakaalu suurenemine.
Kui mõni neist tugevalt teid häirib, rääkige oma arstiga.

Sageli esinevad kõrvaltoimed:
- Anoreksia, kehakaalu langus või maitsetundlikkuse häired.
- Pearinglus või nõrkustunne.
- Unetus.
- Silmadest eritis koos sügelusega, silmade punetus ja turse (konjunktiviit), vesised silmad või
hägune nägemine.
- Ninaverejooks.
- Kõhuvalu või -turse, kõhupuhitus, kõrvetised või kõhukinnisus.
- Sügelemine.
- Ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine.
- Käte või jalgade tuimus.
- Haavandid suus.
- Liigesvalu tursetega.
- Suukuivus, nahakuivus või silmade kuivus.
- Naha tundlikkuse vähenemine või suurenemine.
- Nahaõhetus, külmavärinad või öine higistamine.
Kui mõni neist tugevalt teid häirib, rääkige oma arstiga.

Teadmata:
- Peopesade ja jalataldade punetus ja/või turse, millega võib kaasneda pakitsustunne ja põletav valu.
- Kasvu aeglustumine lastel ja noorukitel.
Kui mõni neist tugevalt teid häirib, rääkige oma arstiga.

Kõrvaltoimetest teavitamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka
selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee
kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas IMATINIB ZENTIVA 100 MG säilitada

Kuidas IMATINIB ZENTIVA't säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbile. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu
viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära
ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida IMATINIB ZENTIVA sisaldab
- Toimeaine on imatiniibmesilaat. Iga IMATINIB ZENTIVA tablett sisaldab imatiniibmesilaati
koguses, mis vastab 100 mg imatiniibile.
- Teised abiained on mikrokristalne tselluloos (E460), väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos
(E463), povidoon (E1201), krospovidoon (tüüp A) (E1201), kolloidne veevaba ränidioksiid,
magneesiumstearaat (E572).
- Tableti kate on valmistatud hüpromelloosist (E464), makrogool 400, talgist (E553b), punasest ja
kollasest raudoksiidist (E172).

Kuidas IMATINIB ZENTIVA välja näeb ja pakendi sisu
100 mg tabletid on ümmargused, tumekollased kuni pruunikasoranžid õhukese polümeerikattega tabletid,
diameetriga 10,1 mm (± 5%) poolitusjoonega ühel küljel ja märgistusega “100” teisel küljel. Tableti saab
jagada võrdseteks annusteks.

Pakendis 10; 20; 30; 60; 90; 120; 180 õhukese polümeerikattega tabletti.

Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10
Tšehhi Vabariik

Tootjad
Remedica LTD,
Limassol Industrial Estate,
Aharnon Street, P.O.Box 51706, 3508,
Limassol,
Küpros

Pharmadox Healthcare Ltd
KW20A Kordin Industrial Park
Paola PLA 3000
Malta

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

sanofi-aventis Estonia OÜ
Pärnu mnt 139E/2
Tallinn 11317
Eesti
Tel. +372 627 34 88
Faks. +372 627 34 81

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste
nimetustega:
Holland, Bulgaaria, Küpros, Eesti, Leedu, Läti, Poola, Rumeenia, Sloveenia, Slovakkia: Imatinib Zentiva.

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2013



Ravimi omaduste kokkuvõte

Ravimi omaduste kokkuvõtte PDF

1. Ravimpreparaadi nimetus

IMATINIB ZENTIVA 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (imatiniibmesilaadina).
INN. Imatinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. Ravimvorm

Õhukese polümeerikattega tablett.

Tumekollased kuni pruunikasoranžid, ümmargused, õhukese polümeerikattega tabletid diameetriga
10,1 mm (± 5%), poolitusjoonega ühel küljel ja märgistusega ‘100’ teisel küljel. Tableti saab jagada
võrdseteks annusteks.

4. Kliinilised andmed

4.1. Näidustused

Imatiniib on näidustatud:
- laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL)
(Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi
siirdamine;
- kroonilises faasis Ph+ kroonilise müeloidse leukeemiaga laste raviks, kui ravi
alfainterferooniga on ebaõnnestunud või kui haigus on aktseleratsioonifaasis või blastses
kriisis;
- Ph+ kroonilise müeloidse leukeemiaga täiskasvanute raviks, kui haigus on blastses kriisis.
- koos kemoteraapiaga täiskasvanud patsientide raviks, kellel on äsja diagnoositud Philadelphia
kromosoompositiivne akuutne lümfoblastne leukeemia (Ph+ ALL).
- monoteraapiana täiskasvanud patsientidel, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne Ph+
ALL.
- täiskasvanud patsientide raviks, kellel on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori
(PDGFR) geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused
(MDS/MPD).
- kaugelearenenud hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse
leukeemiaga (KEL), FIP1L1-PDGFRalfa ümberkorraldusega täiskasvanud patsientide raviks.

Imatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.

Imatiniib on näidustatud
- täiskasvanud patsientidel Kit-positiivse (CD 117) mitteopereeritava ja/või metastaseerunud
pahaloomulise gastrointestinaalse stromaaltuumori (GIST) raviks.
- adjuvantravi täiskasvanud patsientidel, kellel on märkimisväärne risk retsidiivi tekkeks pärast
Kit (CD117)-positiivse GIST resektsiooni. Madala või väga madala retsidiivi tekke riskiga
patsiendid ei tohiks adjuvantravi saada.
- täiskasvanud patsientidel mitteopereeritava, protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS)
raviks ja täiskasvanud patsientidele retsidiveerunud ja/või metastaseerunud protuberantse
dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks, kui operatsioon ei ole soovitatav.

Täiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML puhul üldisel
hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel, Ph+ ALL,
MDS/MPD puhul hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel, HES/KEL puhul hematoloogilisel
ravivastusel ning täiskasvanud patsientidel objektiivse ravivastuse määr mitteopereeritava ja/või
metastaseerunud GIST ja protuberantse dermatofibrosarkoomiga (PDFS) täiskasvanud patsientidel
ning retsidiivivaba elulemus GIST adjuvantravi korral. Imatiniibi kasutamise kogemused PDGFR
geneetiliste muutustega MDS/MPD patsientidel on väga vähesed (vt lõik 5.1).

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib määrata ainult arst, kellel on kogemused pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate maliigsete sarkoomide ravis.

400 mg ja suuremate annuste jaoks (vt annustamissoovitusi allpool) on saadaval 400 mg tabletid.

Määratud annus tuleb manustada suu kaudu koos söögi ja suure klaasitäie veega vähendamaks
seedetrakti ärrituse nähte. Annused 400 mg või 600 mg võib manustada üks kord ööpäevas, annus
800 mg ööpäevas tuleks aga manustada kahe 400 mg annusena, hommikul ja õhtul.

Patsientidel, kes ei ole võimelised kapsleid neelama, võib kapslite sisu lahustada klaasitäies
mineraalvees või õunamahlas. Vajalik arv tablette tuleb panna sobivasse joogikogusesse (ligikaudu 50
ml ühe 100 mg tableti kohta ja 200 ml ühe 400 mg tableti kohta) ja lusikaga segada. Saadud
suspensioon tuleb pärast tableti (tablettide) lahustumist koheselt ära juua.

Annustamine täiskasvanud KML-ga patsientidele
Imatinib Zentiva soovitatav annus blastses kriisis täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas.
Haigus on blastses kriisis, kui on täidetud järgmine kriteerium: blaste on veres või luuüdis ≥ 30% või
esineb ekstramedullaarne haiguskolle, välja arvatud hepatosplenomegaalia.

Ravi kestus: Ei ole uuritud toimet, mis tekib ravi katkestamisel pärast täieliku tsütogeneetilise
ravivastuse saavutamist.

Annuse suurendamist 600 mg-lt maksimaalselt 800 mg-ni (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas)
blastses kriisis patsientidel võib kaaluda, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja raske leukeemiaga
mitteseotud neutropeenia või trombotsütopeenia, järgmistel juhtudel: rahuldava hematoloogilise
ravivastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise ravivastuse
puudumine pärast 12 kuulist ravi; varemsaavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise ravivastuse
kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib
suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine KML-ga lastele
Lastel tuleb annustamise aluseks võtta keha pindala (mg/m2). Kroonilises faasis ja kaugelearenenud
KML korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 800 mg).
Ravimit antakse kas ühekordse ööpäevase annusena või jagatakse ööpäevane annus kahele
manustamiskorrale -hommikul ja õhtul. Praegusel ajal põhinevad soovitatavad annused väikesel arvul
lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste raviks.

Ööpäevase annuse 340 mg/m2 suurendamine kuni annuseni 570 mg/m2 (mitte ületada annust 800 mg)
võib kaaluda lastel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja raske leukeemiaga mitteseotud neutropeenia
või trombotsütopeenia, järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava
hematoloogilise ravivastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise
ravivastuse puudumine pärast 12 kuulist ravi või eelneva raviga saavutatud hematoloogilise ja/või
tsütogeneetilise ravivastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida,
sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine Ph+ ALL korral
Imatinib Zentiva soovitatav annus Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas. Ravi peab
selle kõigis etappides juhtima hematoloog, kellel on kogemused nimetatud haiguse käsitluse alal.

Raviskeem: praeguste andmete kohaselt on imatiniib annuses 600 mg ööpäevas osutunud efektiivseks
ja ohutuks värskelt diagnoositud Ph+ ägeda lümfoidse leukeemiaga (Ph+ ALL) täiskasvanud
patsientide ravis kombinatsioonis kemoteraapiaga ravi induktsiooni-, konsolidatsiooni- ja säilitusfaasis
(vt lõik 5.1). Imatiniib-ravi kestus võib varieeruda sõltuvalt valitud skeemist, kuid üldjuhul on
pikemaajalisem imatiniibi manustamine andnud paremaid tulemusi.

Retsidiveeruva või raviresistentse Ph+ ALL puhul täiskasvanud patsientidel on monoteraapia Imatinib
Zentiva’ga annuses 600 mg ööpäevas ohutu ja efektiivne ning kasutatav kuni haiguse
progresseerumiseni.

Annustamine MDS/MPD korral
Imatinib Zentiva soovitatav annus MDS/MPD täiskasvanud patsientidel on 400 mg ööpäevas.

Ravi kestus: praeguseks ainukeses kliinilises uuringus jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse
progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 47 kuud (24
päeva kuni 60 kuud).

Annustamine HES/KEL korral
HES/KEL puhul on Imatinib Zentiva soovitatav ööpäevane annus täiskasvanud patsientidel 100 mg.

Annuse suurendamist 100 mg-st kuni 400 mg-ni võib kaaluda, kui ilmneb ebapiisav ravivastus ja
puuduvad ravimi kõrvaltoimed.
Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient saab ravist kasu.

Annustamine GIST korral
Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise GIST täiskasvanud patsientidel on imatiniibi
soovitatav annus 400 mg ööpäevas.

On olemas piiratud andmed tulemustest, mis saadi annuse suurendamisel 400 mg-lt 600 mg-le või 800
mg-le patsientidel, kellel haigus progresseerus madalama annuse kasutamisel (vt lõik 5.1).

Ravi kestus. GIST patsientide kliinilistes uuringutes jätkati imatiniib-ravi kuni haiguse
progresseerumiseni. Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 7 kuud (7 päeva kuni 13
kuud). Ei ole uuritud kuidas mõjub ravi katkestamine pärast positiivse ravitulemuse saavutamist.

GIST resektsiooni järgseks adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel on Imatinib Zentiva soovitatav
annus 400 mg ööpäevas. Optimaalne ravi kestus ei ole teada. Sellel näidustusel läbi viidud kliinilises
uuringus oli ravi kestus 36 kuud (vt lõik 5.1).

Annustamine PDFS korral
Imatinib Zentiva soovitatav annus PDFS täiskasvanud patsientidel on 800 mg ööpäevas.

Annuse korrigeerimine kõrvaltoimete esinemisel
Mittehematoloogilised kõrvaltoimed
Kui Imatinib Zentiva kasutamisel tekib raske mittehematoloogiline kõrvaltoime, tuleb nähu
kadumiseni ravi peatada. Seejärel võib ravi jätkata, võttes arvesse tekkinud kõrvaltoime esialgset
raskusastet.

Bilirubiini taseme tõusul >3 korda üle normi ülemise piiri (institutional upper limit of normal, IULN)
või maksa transaminaaside aktiivsuse tõusul >5 korda üle IULN’i, tuleb Imatinib Zentiva ravi peatada
niikauaks, kuni bilirubiini tase on langenud tasemele <1,5 korda üle IULN’i ja transaminaaside
aktiivsus tasemele <2,5 korda üle IULN’i. Ravi Imatinib Zentiva’ga võib seejärel jätkata väiksema
ööpäevase annusega. Täiskasvanutel tuleb annust vähendada 400 mg-lt 300 mg-le või 600 mg-lt 400
mg-le või 800 mg-lt 600 mg-le ja lastel 340 mg/m2/ööpäevas annusele 260 mg/m2/ööpäevas.

Hematoloogilised kõrvaltoimed
Raske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral soovitatakse annuseid vähendada või ravi katkestada
vastavalt alltoodud tabelile.

Annuse korrigeerimine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral:

HES/KEL (algannus
Neutrofiilide absoluutarv
1. Katkestada ravi Imatinib Zentiva’ga kuni
100 mg)
<1,0x109/l
neutrofiilide absoluutarv on ≥1,5x109/l ja

ja/või
trombotsüüte ≥75x109/l.

trombotsüüte <50x109/l
2. Jätkata ravi Imatinib Zentiva varasema
annusega (st annusega enne rasket
kõrvaltoimet).
MDS/MPD ja GIST
Neutrofiilide absoluutarv
1. Katkestada Imatinib Zentiva ravi kuni
(algannus 400 mg)
<1,0x109/l
neutrofiilide absoluutarv on ≥1,5x109/l ja
HES/KEL (annus 400
ja/või
trombotsüüte ≥75x109/l.
mg)
trombotsüüte <50x109/l
2. Jätkata ravi Imatinib Zentiva varasema
annusega (st annusega enne rasket


kõrvaltoimet).


3. Kui neutrofiilide absoluutarv langeb
uuesti <1,0x109/l ja/või trombotsüüte
<50x109/l, korrata punkti 1 soovitust ja
jätkata Imatinib Zentiva ravi vähendatud
annusega 300 mg.
KML krooniline faas
Neutrofiilide absoluutarv
1. Katkestada Imatinib Zentiva ravi kuni
lastel
<1,0x109/l
neutrofiilide absoluutarv on ≥1,5x109/l ja
(annus 340 mg/m2)
ja/või
trombotsüüte ≥75x109/l.

trombotsüüte <50x109/l
2. Jätkata ravi Imatinib Zentiva varasema

annusega (st annusega enne rasket

kõrvaltoimet).

3. Kui neutrofiilide absoluutarv langeb
uuesti <1,0x109/l ja/või trombotsüüte
<50x109/l, korrata punkti 1 soovitust ja
jätkata Imatinib Zentiva ravi vähendatud
annusega 260 mg/m2.
KML blastne kriis ning
a Neutrofiilide absoluutarv
1. Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud
Ph+ ALL (algannus
<0,5x109/l
leukeemiaga (luuüdi aspiraat või biopsia).
600 mg)
ja/või
2. Kui tsütopeenia ei ole seotud leukeemiaga,
trombotsüüte <10x109/l
vähendada Imatinib Zentiva annust kuni 400
mg-ni.


3. Kui tsütopeenia kestab 2 nädalat,
vähendada annust veel kuni 300 mg-ni.
4. Kui tsütopeenia kestab 4 nädalat ja ei ole
endiselt seotud leukeemiaga, katkestada
Imatinib Zentiva ravi, kuni neutrofiilide
absoluutarv on ≥1x109/l ja trombotsüüte
≥20x109/l, seejärel jätkata ravi annusega 300
mg.

Lastel KML
a Neutrofiilide absoluutarv
1. Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud
aktseleratsioonifaas ja
< 0,5x109/l
leukeemiaga (luuüdi aspiraat või biopsia).
blastne kriis (algannus
ja/või
2. Kui tsütopeenia ei ole seotud leukeemiaga,
340< mg/m2)
trombotsüüte <10x109/l
vähendada Imatinib Zentiva annust kuni
annuseni 260 mg/m2.
3. Kui tsütopeenia kestab 2 nädalat,
vähendada annust veel kuni 200 mg/m2.
4. Kui tsütopeenia kestab 4 nädalat ja ei ole
endiselt seotud leukeemiaga, katkestada
Imatinib Zentiva ravi, kuni neutrofiilide
absoluutarv on ≥1x109/l ja trombotsüüte
≥20x109/l, seejärel jätkata ravi annusega 200
mg/m2.
PDFS
Neutrofiilide absoluutarv
1. Katkestada Imatinib Zentiva ravi kuni
(annuses 800 mg)
<1,0x109/l
neutrofiilide absoluutarv on ≥1,5x109/l ja

ja/või
trombotsüüte ≥75x109/l.

trombotsüüte <50x109/l
2. Jätkata ravi Imatinib Zentiva annusega
600 mg.

3. Kui neutrofiilide absoluutarv langeb

uuesti <1,0x109/l ja/või trombotsüüte on
<50x109/l, korrata punkti 1 soovitust ja
jätkata Imatinib Zentiva ravi vähendatud
annusega 400 mg.
a pärast vähemalt ühekuulist ravi

Patsientide erigrupid
Kasutamine lastel: Kasutamise kogemus alla 2-aastastel KML-iga lastel puudub (vt lõik 5.1). Vähene
on kogemus lastel Ph+ ALL ning väga vähene lastel MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL korral.

Imatiniibi ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL
korral kliinilistes uuringutes ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad avaldatud andmed on kokku
võetud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksapuudulikkus: Imatiniib metaboliseerub peamiselt maksas. Maksafunktsiooni kerge, keskmise
või raske häirega patsientidele tuleb anda minimaalne soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Talumatuse
korral võib annust vähendada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksa funktsioonihäire klassifikatsioon:

Maksa funktsioonihäire
Maksafunktsiooni näitavad laborianalüüsid
Kerge
Üldbilirubiin: = 1,5 ULN
AST: >ULN (võib olla normaalne või <ULN kui üldbilirubiin on >ULN)
Mõõdukas
Üldbilirubiin: >1,5...3,0 ULN
AST: kõik väärtused
Raske
Üldbilirubiin: >3…10 ULN
AST: kõik väärtused
ULN = normi ülemine piir
AST = aspartaataminotransferaas

Neerupuudulikkus: Neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavatele patsientidele tuleb algannusena
manustada minimaalne soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Siiski soovitatakse nende patsientide
korral olla ettevaatlik. Talumatuse korral võib annust vähendada. Kui patsient talub ravi, võib toime
puudumisel annust suurendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid: Eakatel patsientidel ei ole uuringuid imatiniibi farmakokineetika kohta läbi viidud.
Täiskasvanud patsientidel ei ole täheldatud farmakokineetikas east sõltuvaid erinevusi kliinilistes
uuringutes, milles rohkem kui 20% patsientidest olid 65 aastased ja vanemad. Eakatel patsientidel ei
ole vaja annuseid korrigeerida.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Imatiniibi manustamisel koos teiste ravimitega võib esineda koostoimeid. Ettevaatus on vajalik
imatiniibi võtmisel koos proteaasi inhibiitorite, seenevastaste asoolide, teatud makroliidide (vt lõik
4.5), kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 substraatidega (näiteks tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus,
siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel,
kinidiin) või varfariini ja teiste kumariini derivaatidega (vt lõik 4.5).

Imatiniibi samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 (näiteks
deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või Hypericum perforatum,
tuntud ka kui naistepuna), võib oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, mistõttu on oht ravi
ebaõnnestumiseks. Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset
kasutamist (vt lõik 4.5).

Hüpotüreoidism
Kliinilisi hüpotüreoidismi juhtusid on kirjeldatud türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad
imatiniib-ravi ajal asendusravi levotüroksiiniga (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel tuleb hoolega jälgida
kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldust.

Hepatotoksilisus
Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas ja ainult 13% ravimist eritub neerude kaudu.
Maksafunktsiooni häirega (kerge, keskmise või raske) patsientidel tuleb hoolikalt jälgida perifeerse
verepildi näitajaid ja maksaensüüme (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Tuleb märkida, et GIST
(gastrointestinal stromal tumor) patsientidel võivad esineda maksametastaasid, mis võivad
põhjustada maksafunktsiooni halvenemist.

Imatiniibi kasutamisel on täheldatud maksakahjustuse, kaasarvatud maksapuudulikkuse ja
maksanekroosi, juhte. Kui imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia suurte annustega, on täheldatud
tõsiste maksareaktsioonide sageduse tõusu. Maksafunktsiooni tuleb tähelepanelikult jälgida
tingimustes, kus imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia skeemidega, mis on teadaolevalt samuti
seotud maksafunktsiooni häiretega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vedelikupeetus
Ligikaudu 2,5% imatiniibi kasutavast äsja diagnoositud KML patsiendist on täheldatud rasket
vedelikupeetust (pleura efusioon, tursed, kopsuturse, astsiit, pindmine turse). Seetõttu soovitatakse
tungivalt patsiente korrapäraselt kaaluda. Ootamatut kiiret kehakaalu tõusu tuleb hoolikalt uurida ja
vajadusel määrata toetav ravi ja terapeutilised meetmed. Kliinilistes uuringutes täheldati taoliste
juhtude suuremat esinemissagedust eakatel patsientidel ja neil, kellel oli anamneesis varasem
südamehaigus. Seetõttu tuleb südamehaigusega patsientidega olla ettevaatlik.

Südamehaigusega patsiendid
Südamehaiguse, südamepuudulikkuse riskifaktorite või varasema neerupuudulikkusega patsiente tuleb
hoolikalt jälgida ning igat patsienti, kellel esinevad südame- või neerupuudulikkuse sümptomid või
nähud, tuleb täiendavalt uurida ning ravida.

Hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) patsientidel, kellel on HES rakkude varjatud infiltratsioon
müokardis, on imatiniibravi alustamise järel üksikjuhtudel tekkinud kardiogeenne šokk/vasaku
vatsakese düsfunktsioon koos HES rakkude degranulatsiooniga. See seisund oli pöörduv pärast
süsteemsete steroidide manustamist, vereringet toetavaid meetmeid ja imatiniibi ajutist ärajätmist.
Kuna südamehäireid on imatiniibi kasutamisel esinenud aeg-ajalt, tuleb HES/KEL populatsioonil enne
ravi alustamist hoolikalt kaaluda imatiniib-ravi riski/kasu suhet.

PDGFR geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused võivad
olla seotud kõrge eosinofiilide tasemega. Seetõttu tuleb enne imatiniibi määramist HES/KEL
patsientidel ning neil, kellel MDS/MPD kaasneb kõrge eosinofiilide tase, kaaluda
elektrokardiogrammi registreerimist ja seerumi troponiini taseme määramist ning kardioloogi
konsultatsiooni. Kui esineb kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda täiendavat kardioloogi konsultatsiooni ning
süsteemsete steroidide (1...2 mg/kg) profülaktilist kasutamist ravi alguses ühe kuni kahe nädala
jooksul koos imatiniibiga.

Seedetrakti verejooks
Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati nii seedetrakti verejookse kui
kasvajasiseseid verejookse (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole kindlaks tehtud
soodustavaid tegureid (näiteks kasvaja suurus, kasvaja paiknemine, koagulatsioonihäired), mille järgi
saaks eristada GIST patsiente, kellel on suurem risk ükskõik kumba tüüpi verejooksu tekkeks. Et
suurenenud vaskulariseerumine ja kalduvus veritsusele on osa GIST olemusest ja kliinilisest kulust,
tuleb kõigil patsientidel verejooksude jälgimises ja ravis rakendada standardseid meetmeid ja
protseduure.

Tuumorilahustussündroom
Võimaliku tuumorilahustussündroomi tõttu on enne imatiniib-ravi soovitatav kliiniliselt olulise
dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Laboratoorsed analüüsid
Imatiniib-ravi ajal tuleb korrapäraselt teha täielik vereanalüüs. Ravi imatiniibiga KML patsientidel on
seostatud neutropeenia või trombotsütopeeniaga. Siiski on taoliste tsütopeeniate esinemine tõenäoliselt
seotud ravitava haigusega ja nad esinesid sagedamini aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis KML
patsientidel võrreldes kroonilises faasis KML patsientidega. Ravi imatiniibiga võib katkestada või
annust vähendada, nagu soovitatud lõigus 4.2.

Imatiniibiga ravitavatel patsientidel tuleb korrapäraselt jälgida maksafunktsiooni (transaminaasid,
bilirubiin, alkaalne fosfataas).

Neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud imatiniibi kõrgemat ekspositsiooni plasmas kui
normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mis on arvatavasti tingitud alfa-happelise glükoproteiini,
imatiniibi siduva valgu, plasmakontsentratsiooni suurenemisest neil patsientidel. Neerufunktsiooni
häirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset algannust. Ettevaatus on vajalik neerufunktsiooni
raske häirega patsientide ravis. Talumatuse korral võib annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed
Lastel ja prepuberteedis noorukitel, kes on saanud ravi imatiniibiga, on kirjeldatud kasvupeetuse
esinemist. Pikaajalise imatiniibravi kaugtulemused laste kasvule on teadmata. Seetõttu soovitatakse
imatiniibravi saavate laste kasvu tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:
Ained, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 aktiivsust (näiteks proteaasi inhibiitorid
nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir;
seenevastased asoolid, sealhulgas ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud
makroliidid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin) võivad vähendada metabolismi ja
suurendada imatiniibi kontsentratsiooni. Tervetel uuritavatel suurenes ekspositsioon imatiniibile
oluliselt (imatiniibi keskmine Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%), kui seda manustati
samaaegselt ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annusega. Imatiniibi manustamisel koos
CYP3A4 inhibiitorite grupi ravimitega tuleb olla ettevaatlik.

Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:
Ained, mis indutseerivad CYP3A4 aktiivsust (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin,
rifampitsiin, fenobarbitaal, fosfenütoiin, primidoon, Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna),
võivad oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, millega kaasneb ravi ebaõnnestumise oht.
Eelnev ravi 600 mg rifampitsiini korduvate annustega, millele järgnes ühekordne imatiniibi annus 400
mg, andis tulemuseks Cmax ja AUC(0-∞) vähenemise vähemalt 54% ja 74% võrreldes vastavate
väärtustega, kui rifampitsiini ei kasutatud. Sarnaseid tulemusi täheldati ka maliigse glioomiga
patsientidel, keda raviti imatiniibiga ning kes samaaegselt kasutasid ensüüme indutseerivaid
antiepileptilisi ravimeid (EIAER), nagu näiteks karbamasepiin, okskarbasepiin ja fenütoiin. Imatiniibi
plasma AUC vähenes 73% võrreldes patsientidega, kes ei saanud EIAER’d. Rifampitsiini või tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib mõjutada imatiniib
Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist Cmax ja AUC vastavalt 2 ja 3,5 korda,
mis annab tunnistust CYP3A4 pärssimisest imatiniibi poolt. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik
imatiniibi kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks
tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül,
alfentaniil,terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel ja kinidiin). Imatiniib võib suurendada teiste
CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni (näiteks
triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiinsed kaltsiumikanalite blokaatorid, teatud HMG-CoA
reduktaasi inhibiitorid nagu statiinid jne).

Kuna imatiniibi samaaegsel kasutamisel on teada suurenenud verejooksu risk (nt hemorraagia), tuleb
antikoagulantravi vajadusel patsientidele manustada kumariini derivaatide, näiteks varfariini asemel
madalmolekulaarset või tavalist hepariini.

In vitro pärsib imatiniib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust kontsentratsioonides, mis on
sarnased CYP3A4 aktiivsust mõjutavatele kontsentratsioonidele. Annuses 400 mg kaks korda
ööpäevas oli imatiniibil inhibeeriv toime CYP2D6-vahendatud metoprolooli metabolismile,
metoprolooli Cmax ja AUC suurenesid ligikaudu 23% (90%CI [1.16...1.30]). Imatiniibi
koosmanustamisel CYP2D6 substraatidega ei ole annuse kohaldamine vajalik; siiski peab olema
ettevaatlik kui CYP2D6 substraatidel on samasugune terapeutiline laius kui metoproloolil.
Metoprolool-ravi saavaid patsiente tuleb kliiniliselt jälgida.

Imatiniib inhibeerib in vitro paratsetamooli O-glükuronisatsiooni Ki väärtusega 58,5 mikromooli/l.
400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamise järgselt ei ole inhibitsiooni in vivo uuritud.
Imatiniibi ja paratsetamooli suuremaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik suurte annustega paratsetamooli ja imatiniibi koos kasutamisel.

Türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad ravi levotüroksiiniga, võib samaaegsel imatiniibi
kasutamisel levotüroksiini ekspositsioon plasmas väheneda (vt lõik 4.4). Seetõttu on ettevaatus vajalik.
Selle täheldatud koostoime mehhanism ei ole praeguseks selge.

Imatiniibi ja kemoteraapia samaaegse kasutamise kliiniline kogemus Ph+ ALL patsientidel on olemas
(vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja kemoteraapia võimalikud koostoimed ei ole täpselt määratletud.
Imatiniibi kõrvaltoimed, nagu hepatotoksilisus, müelosupressioon või teised, võivad suureneda ning
on teateid, et imatiniibi samaaegsel kasutamisel koos L-asparaginaasiga võib olla seos
hepatotoksilisuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Seetõttu nõuab imatiniibi kasutamine
kombinatsioonravis erilist ettevaatust.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus
Andmed imatiniibi kasutamise kohta rasedatel on puudulikud. Loomkatsed on siiski näidanud
kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk lootele ei ole teada. Imatiniibi ei tohi
kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse
ajal, tuleb patsienti informeerida võimalikust ohust lootele.
Fertiilses eas naistele tuleb soovitada ravi ajal efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Imetamine
Ei ole piisavalt andmeid imatiniibi jaotumise kohta inimese rinnapiima. Kahel imetaval naisel läbi
viidud uuringu tulemusena selgus, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda
inimese rinnapiima. Ühel patsiendil läbi viidud uuring näitas, et ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas
oli 0,5 imatiniibi ja 0,9 metaboliidi puhul, mis näitab metaboliidi suuremat jaotumist piima. Võttes
arvesse imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning maksimaalset lapse poolt
joodava piima kogust ööpäevas, on kogu ekspositsioon madal (~10% terapeutilisest annusest). Kuna
imatiniibi väikese annuse mõju lapsele on teadmata, ei tohi imatiniibi kasutavad naised last rinnaga
toita.

Fertiilsus
Mittekliinilistes uuringutes ei esinenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).
Uuringuid patsientidel, kes on saanud imatiniibi ja selle mõju kohta fertiilsusele ja gametogeneesile ei
ole läbi viidud. Patsiendid, kes on mures oma fertiilsuse pärast imatiniib-ravi ajal, peaksid
konsulteerima oma arstiga (vt lõik 5.3).

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et neil võib imatiniibravi ajal esineda kõrvaltoimeid nagu pearinglus,
hägune nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla
ettevaatlik.

4.8. Kõrvaltoimed

Kaugelearenenud faasis pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad
haigusseisundid. Kõrvaltoimete põhjuslikkust on raske hinnata erinevate sümptomite tõttu, mis on
seotud haiguse, selle progresseerumise ja paljude ravimite samaaegse manustamisega.

KML kliinilistes uuringutes lõpetati ravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 2,4%
esmakordselt diagnoositud patsientidel, 4% hilises kroonilises staadiumis patsientidel, kellel ravi
interferooniga oli ebaõnnestunud, 4% aktseleratsioonifaasis patsientidel pärast interferoonravi
ebaõnnestumist ja 5% blastses kriisis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST puhul
lõpetati uuringuravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõrvaltoimed olid kõigi näidustuste puhul patsientidel sarnased kahe erandiga. Müelosupressiooni
täheldati sagedamini KML patsientidel võrreldes GIST patsientidega, mis tõenäoliselt on tingitud
põhihaiguse eripärast. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati kokku
seitsmel patsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (kolmel patsiendil),
kasvajasiseseid verejookse (kolmel patsiendil) või mõlemat (ühel patsiendil). Seedetrakti verejooksud
võisid pärineda seedetraktis paiknevatest kasvajatest (vt lõik 4.4). Seedetrakti ja kasvaja verejooksud
võivad olla tõsised ja mõnikord ka letaalsed. Kõige sagedamini täheldatud (>10%) ravimiga seotud
kõrvaltoimed olid mõlemal juhul kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus,
lihasvalu, lihaskrambid ja nahalööve. Pindmised tursed esinesid sageli kõigis uuringutes ja neid
kirjeldati peamiselt periorbitaalsete või alajäsemete tursetena. Siiski olid need tursed harva rasked ja
neid võib vajadusel ravida diureetikumide, teiste toetavate abinõude või imatiniibi annuse
vähendamisega.

Kui Ph+ ALL patsientidel kasutati imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapia suurte annustega,
täheldati mööduvat maksatoksilisust maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja
hüperbilirubineemiaga.

Mitmesuguseid kõrvaltoimeid nagu pleura efusioon, astsiit, kopsuturse ja kiire kehakaalu tõus koos
või ilma pindmiste turseteta, võib üheskoos kirjeldada kui “vedelikupeetust”. Neid reaktsioone saab
tavaliselt ravida imatiniibi ajutise ärajätmisega ja diureetikumidega ning muu toetava raviga. Siiski
võivad mõned nimetatud juhtudest olla tõsised või eluohtlikud ning mitmed blastses kriisis patsiendid
surid pleuraefusiooni, südame paispuudulikkuse ja neerupuudulikkuse kompleksse kliinilise pildiga.
Laste kliinilistes uuringutes ei olnud erinevaid ohutusalaseid leide.

Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui üksikjuht, on toodud allpool organsüsteemi klasside ja
esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud kasutades järgmist konventsiooni: väga sage
(≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000),
väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, sagedasemad eespool.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused põhinevad peamistel
registreerimisuuringutel.

Tabel 1. Kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes

Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt:
Herpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, pneumoonia1, sinusiit,
tselluliit, ülemiste hingamisteede infektsioon, gripp, kuseteede infektsioon,
gastroenteriit, sepsis
Harv:
Seeninfektsioon
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Harv:
Tuumorilahustussündroom
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage:
Neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia
Sage:
Pantsütopeenia, febriilne neutropeenia
Aeg-ajalt:
Trombotsütopeenia, lümfopeenia, luuüdi depressioon, eosinofiilia,
lümfadenopaatia
Harv:
Hemolüütiline aneemia
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage:
Anoreksia
Aeg-ajalt:
Hüpokaleemia, söögiisu suurenemine, hüpofosfateemia, söögiisu
vähenemine, dehüdratsioon, podagra, hüperurikeemia, hüperkaltseemia,
hüperglükeemia, hüponatreemia
Harv:
Hüperkaleemia, hüpomagneseemia
Psühhiaatrilised häired
Sage:
Unetus
Aeg-ajalt:
Depressioon, libiido langus, ärevus
Harv:
Segasus
Närvisüsteemi häired
Väga sage:
Peavalu2
Sage:
Pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpoesteesia
Aeg-ajalt:
Migreen, somnolentsus, minestamine, perifeerne neuropaatia, mälu
halvenemine, ishias, rahutute jalgade sündroom, treemor, ajuverejooks
Harv:
Kõrgenenud koljusisene rõhk, krambid, nägemisnärvi neuriit
Silma kahjustused
Sage:
Silmalaugude turse, suurenenud pisaravool, konjunktivaalne verejooks,
konjunktiviit, silmade kuivus, hägune nägemine
Aeg-ajalt:
Silmade ärritus, silmavalu, silmakoopa turse, kõvakesta verejooks, reetina
verejooks, blefariit, maakula turse
Harv:
Katarakt, glaukoom, papilli ödeem
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt:
Vertiigo, tinnitus, kuulmislangus
Südame häired
Aeg-ajalt:
Palpitatsioonid, tahhükardia, südame paispuudulikkus3, kopsuturse
Harv:
Arütmia, kodade fibrillatsioon, südameseiskus, müokardiinfarkt,
stenokardia, perikardi efusioon
Vaskulaarsed häired4
Sage:
Nahaõhetus, hemorraagia
Aeg-ajalt:
Hüpertensioon, hematoom, subduraalne hematoom, perifeerse
verevarustuse häired, hüpotensioon, Raynaud’ sündroom
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage:
Düspnoe, epistaksis, köha
Aeg-ajalt:
Pleura efusioon5, valu neelu- ja kõri piirkonnas, farüngiit
Harv:
Pleuraalne valu, kopsu fibroos, pulmonaalhüpertensioon,
pulmonaalverejooks
Seedetrakti häired
Väga sage:
Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu6
Sage:
Kõhupuhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks,
kõhukinnisus, suukuivus, gastriit
Aeg-ajalt:
Stomatiit, suu limaskesta haavandumine, seedetrakti verejooks7, röhitsused,
veriroe, ösofagiit, astsiit, maohaavand, veriokse, keiliit, düsfaagia,
pankreatiit
Harv:
Koliit, iileus, põletikuline soolehaigus
Maksa ja sapiteede häired
Sage:
Maksaensüümide aktiivsuse tõus
Aeg-ajalt:
Hüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus
Harv:
Maksapuudulikkus8, maksanekroos
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage:
Periorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve
Sage:
Pruuritus, näo turse, naha kuivus, erüteem, alopeetsia, öine higistamine,
fotosensibilisatsioon
Aeg-ajalt:
Pustuloosne lööve, muljumine, suurenenud higistamine, urtikaaria,
ekhümoos, verevalumite tekkimise sagenemine, hüpotrihhoos, naha
hüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne dermatiit, küünte murdumine, follikuliit,
petehhiad, psoriaas, purpur, naha hüperpigmentatsioon, bulloossed
kahjustused
Harv:
Äge palavikuga neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom), küünte värvuse
muutus, angioödeem, vesikulaarne lööve, multiformne erüteem,
leukotsütoklastiline vaskuliit, Stevensi-Johnsoni sündroom, äge
generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage:
Lihasspasmid ja -krambid, skeletilihaste valu, sh lihasvalu, liigesvalu,
luuvalu9
Sage:
Liigeste tursed
Aeg-ajalt:
Liigeste ja lihaste jäikus
Harv:
Lihasnõrkus, artriit, rabdomolüüs/müopaatia
Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt:
Valu neerude piirkonnas, hematuuria, äge neerupuudulikkus,
urineerimissageduse suurenemine
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt:
Günekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne
menstruatsioon, seksuaalfunktsiooni häire, rinnanibude valulikkus, rindade
suurenemine, skrootumi turse
Harv:
Hemorraagiline kollaskeha/hemorraagiline munasarjatsüst
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage:
Vedelikupeetus ja tursed, väsimus
Sage:
Nõrkus, püreksia, anasarka, külmavärinad, külmatunne
Aeg-ajalt:
Valu rindkeres, halb enesetunne
Uuringud
Väga sage:
Kehakaalu tõus
Sage:
Kehakaalu langus
Aeg-ajalt:
Kreatiniini tõus veres, kreatiinfosfokinaasi tõus veres,
laktaatdehüdrogenaasi tõus veres, alkaalse fosfataasi tõus veres
Harv:
Amülaasi tõus veres
1 Pneumooniast teatati kõige sagedamini transformeerunud KML patsientidel ja GIST patsientidel.
2 Peavalu oli kõige sagedasem GIST patsientidel.
3 Patsient aasta kohta täheldati südame häireid, sh südame paispuudulikkust sagedamini
transformeerunud KML patsientidel kui kroonilise KML patsientidel.
4 Nahaõhetus oli kõige sagedasem GIST patsientidel ja verejooks (hematoom, hemorraagia) GIST
ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC) patsientidel.
5 Pleura efusioonist teatati sagedamini GIST ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC)
patsientidel kui kroonilise KML patsientidel.
6+7 Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati kõige sagedamini GIST patsientidel.
8 Teatatud on üksikutest letaalse lõppega maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest.
9 Skeletilihaste valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML patsientidel kui GIST
patsientidel.

Järgnevatest kõrvaltoimetüüpidest on teatatud peamiselt pärast imatiniibi turuletulekut. Siia kuuluvad
kõrvaltoimeteatised ning samuti ka tõsised kõrvaltoimed hetkel käimasolevatest uuringutest,
laiendatud juurdepääsu programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja kinnitamata näidustuste
uuringutest. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus teadmata, siis pole alati
võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust või tõestada põhjuslikku seost
imatiniibi ekspositsiooniga.

Tabel 2. Kõrvaltoimed turuletulekujärgsetest teadetest

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Teadmata:
Tuumori hemorraagia/tuumori nekroos
Immuunsüsteemi häired
Teadmata:
Anafülaktiline šokk
Närvisüsteemi häired
Teadmata:
Ajuturse
Silma kahjustused
Teadmata:
Klaaskeha verejooks
Südame häired
Teadmata:
Perikardiit, südame tamponaad
Vaskulaarsed häired
Teadmata:
Tromboos/emboolia
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Teadmata:
Äge hingamispuudulikkus1, interstitsiaalne kopsuhaigus
Seedetrakti häired
Teadmata:
Iileus/soole obstruktsioon, seedetrakti perforatsioon, divertikuliit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Teadmata:
Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom
Teadmata:
Lihhenoidne keratoos, lame lihhen
Teadmata:
Epidermise toksiline nekrolüüs
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata:
Avaskulaarne luunekroos/puusaluu nekroos
Teadmata:
Kasvupeetus lastel
1 Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide, ägeda
neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides
Hematoloogia
Kõigis KML uuringutes on täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat,
kusjuures esinemissagedus näib olevat suurem suuremate annuste, > 750 mg kasutamisel (I faasi
uuring). Samas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse faasiga - III ja IV astme
neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv <1,0x109/l) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv
<50x109/l) esinemissagedus oli neli kuni kuus korda kõrgem blastse kriisi ja aktseleratsioonifaasi
korral (neutropeenia esines vastavalt 59...64% patsientidel ja trombotsütopeenia 44...63% patsientidel)
võrreldes kroonilises faasis äsja diagnoositud KML patsientidega (16,7% patsientidest esines
neutropeenia ja 8,9% patsientidest trombotsütopeenia). Äsja diagnoositud kroonilises faasis KML
korral täheldati IV astme neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv <0,5x109/l) ja trombotsütopeeniat
(trombotsüütide arv <10x109/l) vastavalt 3,6% ja vähem kui 1% patsientidest. Neutropeenia ja
trombotsütopeenia episoodide keskmine kestus oli tavaliselt vastavalt kaks kuni kolm nädalat ja kolm
kuni neli nädalat. Selliseid kõrvalekaldeid saab tavaliselt ravida kas annuse vähendamisega või
imatiniib-ravi ajutise katkestamisega, harva võib olla vajalik ravi lõplik lõpetamine. KML korral
täheldati lastel kõige sagedamini III või IV astme tsütopeeniat, sealhulgas neutropeeniat,
trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tavaliselt esinesid need esimeste ravikuude jooksul.

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud patsientidel täheldati GIST uuringus III ja IV astme
aneemiat vastavalt 5,4% ja 0,7% patsientidest ja see võis vähemalt osadel patsientidest olla seotud
seedetrakti või kasvajasiseste verejooksudega. III ja IV astme neutropeeniat täheldati vastavalt 7,5% ja
2,7% patsientidest ning III astme trombotsütopeeniat 0,7% patsientidest. Ühelgi patsiendil ei tekkinud
IV astme trombotsütopeeniat. Leukotsüütide ja neutrofiilide arvu langus tekkis peamiselt ravi esimese
kuue nädala jooksul ja pärast seda püsisid väärtused suhteliselt stabiilsel tasemel.

Biokeemia
Transaminaaside aktiivsuse (<5%) või bilirubiini (<1%) taseme tugevat tõusu täheldati KML
patsientidel ja seda raviti tavaliselt annuse vähendamisega või ravi ajutise katkestamisega (taoliste
episoodide keskmine kestus oli ligikaudu üks nädal). Maksa laboratoorsete analüüside kõrvalekallete
tõttu katkestati ravi vähem kui 1% KML patsientidest. GIST patsientidel (uuring B2222) täheldati
6,8% juhtudest III või IV astme ALT (alaniinaminotransferaas) taseme suurenemist ja 4,8% III või IV
astme AST (aspartaataminotransferaas) taseme suurenemist. Bilirubiini taseme suurenemist esines alla
3%.

Täheldati ka tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhte, mis mõnel juhul oli
letaalse lõppega, sealhulgas ühel patsiendil, kes sai paratsetamooli suures annuses.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on vähene. Spontaanselt ja
kirjanduses on teatatud üksikutest imatiniibi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb
patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli nende juhtude puhul kirjeldatud
lõpptulemus “paranenud” või “tervenenud”. Erinevate annusevahemike puhul kirjeldatud nähud on
järgmised:

Täiskasvanud
1200...1600 mg (kestus vahemikus 1...10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, nahalööve,
erüteem, ödeem, tursed, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu,
peavalu, söögiisu vähenemine.
1800...3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi
taseme tõus, bilirubiinisisalduse suurenemine, seedetrakti valu.
6400 mg (ühekordne annus): kirjanduses on teatatud ühest juhust ühel patsiendil, kellel tekkisid
iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, palavik, näo turse, neutrofiilide arvu langus, maksa transaminaaside
aktiivsuse suurenemine.
8...10 g (ühekordne annus): kirjeldatud on oksendamist ja seedetrakti valu.
Lapsed
Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, tekkisid oksendamine, kõhulahtisus ja
isutus, ning ühel teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, tekkisid valgevereliblede
arvu vähenemine ja kõhulahtisus.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ning tagada asjakohane toetav ravi.

5. Farmakoloogilised andmed

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE01

Toimemehhanism
Imatiniib on väikesemolekuline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL
türosiinkinaasi aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: c-Kit proto-onkogeeni poolt
kodeeritud tüviraku faktori (SCF) retseptor Kit, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2),
kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvuteguri retseptorid alfa ja
beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib võib samuti pärssida nende retseptorite kinaaside
poolt vahendatud rakulisi protsesse.

Farmakodünaamilised toimed
Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt BCR-ABL türosiinkinaasi in vitro,
rakulisel ja in vivo tasemel. Aine pärssis valikuliselt proliferatsiooni ja indutseeris apoptoosi nii BCR-
ABL positiivsetes rakukultuurides kui ka värsketes leukeemiarakkudes, mis pärinesid Philadelphia
kromosoom-positiivse KML ja ägeda lümfoblastse leukeemia (ALL) patsientidelt.

BCR-ABL-positiivseid kasvajarakke kasutavatel in vivo loommudelitel avaldab ta kasvajavastast
toimet.

Imatiniib on ühtlasi trombotsüütidelt pärineva kasvufaktori (PDGF), PDGF-R’i, tüviraku faktori (SCF)
ja c-Kit retseptori türosiinkinaasi inhibiitor ja pärsib PDGF’i ja SCF’i vahendusel toimuvaid rakulisi
protsesse. In vitro pärsib imatiniib proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi gastrointestinaalsete
stromaaltuumorite (GIST) rakkudes, millel esineb aktiveeriv kit mutatsioon. Erinevate
partnerproteiinide liitumise tagajärjel toimuv PDGF retseptori või Abl proteiini türosiinkinaasi
konstitutiivne aktivatsioon või PDGF konstitutiivne produktsioon on seotud MDS/MPD, HES/KEL ja
PDFS patogeneesiga. Imatiniib pärsib düsreguleeritud PDGFR ja Abl kinaasi poolt juhitud rakkudes
signaali ülekandmist ja proliferatsiooni.

Kliinilised KML uuringud
Imatiniibi efektiivsus põhineb üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning
progressioonivabal elulemusel.

Läbi on viidud suur rahvusvaheline avatud kontrollgrupita II faasi uuring Philadelphia kromosoom-
positiivse (Ph+), blastses kriisis haigusega KML patsientidel. Lisaks on kahes I faasi ja ühes II faasi
uuringus ravitud lapsi.

Kliinilises uuringus olid 38% patsientidest üle 60-aastased ja 12% patsientidest olid 70-aastased või
vanemad.

Müeloidne blastne kriis. Osales 260 patsienti müeloidse blastse kriisiga. 95 patsienti (37%) olid
eelnevalt saanud kemoteraapiat kas aktseleratsioonifaasi või blastse kriisi raviks (“eelnevalt ravitud
patsiendid”) ja 165 (63%) ei olnud ravi saanud (“ravimata patsiendid”). Esimesed 37 patsienti alustasid
ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti protokolli, et saaks kasutada suuremaid annuseid ja
ülejäänud 223 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise ravivastuse saavutamine, mis väljendus kas täieliku
hematoloogilise ravivastusena, leukeemia tunnuste puudumisena või KML kroonilise faasi
taastumisena. Selles uuringus saavutasid 31% patsientidest hematoloogilise ravivastuse (36% eelnevalt
ravitud patsientidest ja 22% ravimata patsientidest). Ravivastus esines sagedamini patsientidel, keda
raviti annusega 600 mg (33%) võrreldes patsientidega, keda raviti annusega 400 mg (16%, p=0,0220).
Keskmiseks elulemuseks (mediaan) hinnati 7,7 ja 4,7 kuud vastavalt eelnevalt ravitud patsientidel ja
ravimata patsientidel. Vt tabel 3.

Lümfoidne blastne kriis. I faasi uuringutes osales piiratud arv patsiente (n=10). Hematoloogiline
ravivastus esines 70% patsientidel kestusega 2...3 kuud.

Tabel 3. Ravivastus KML uuringutes täiskasvanutel

Uuring
0102

38 kuu andmed
Müeloidne blastne kriis
(n=260)

Patsientide % (CI 95%)
Hematoloogiline ravivastus1
31% (25,2...36,8)
Täielik hematoloogiline ravivastus
8%
Leukeemia tunnuste puudumine
5%
Kroonilise staadiumi taastumine
18%
Oluline tsütogeneetiline ravivastus2 15%
(11,2...20,4)
Täielik
7%
(Kinnitunud3) [95% CI]
(2%) [0,6...4,4]
Osaline 8%
1 Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast ≥ 4 nädalat):
Täielik hematoloogiline ravivastus: Uuring 0102 [neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 109/l,
trombotsüüte ≥ 100 x 109/l, veres puuduvad blastid, luuüdis blaste < 5% ja puudub
ekstramedulaarne haaratus]
Leukeemia tunnuste puudumine: Samad kriteeriumid nagu eespool, kuid neutrofiilide absoluutarv
≥ 1 x 109/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 109/l
Kroonilise staadiumi taastumine: luuüdis ja perifeerses veres < 15% blaste, blaste+promüelotsüüte
luuüdis ja perifeerses veres < 30%, perifeerses veres basofiile< 20%, puuduvad ekstramedullaarsed
haiguskolded, välja arvatud põrnas ja maksas.
2 Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid:
Oluline ravivastus hõlmab nii täieliku kui osalise vastuse: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline
(1...35%)
3 Täielik tsütogeneetiline ravivastus kinnitunud teisel luuüdi tsütogeneetilisel hindamisel vähemalt
üks kuu pärast esialgset luuüdi uuringut.

Lapsed. Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 last vanuses alla 18 aasta, kellel esines
kas kroonilises staadiumis KML (n=11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n=15). Kõiki
patsiente oli varem olulisel määral ravitud - 46% patsientidest oli tehtud eelnev luuüdi siirdamine ja
73% olid saanud eelnevat kemoteraapiat mitme ravimiga. Patsiente raviti imatiniibi annustega 260
mg/m2/ööpäevas (n=5), 340 mg/m2/ööpäevas (n=9), 440 mg/m2/ööpäevas (n=7) ja 570
mg/m2/ööpäevas (n=5). Üheksa patsiendi seas, kellel esines kroonilises staadiumis KML ja kelle kohta
on olemas tsütogeneetilised andmed, saavutasid vastavalt neli (44%) ja kolm (33%) patsienti täieliku
ja osalise tsütogeneetilise ravivastuse; oluline tsütogeneetiline ravivastus esines seega 77%
patsientidest.

Avatud mitmekeskuselises ühe ravirühmaga II faasi uuringusse kaasati kokku 51 esmakordse
kroonilises faasis KML diagnoosiga varem ravimata last. Patsiente raviti imatiniibi annusega 340
mg/m2/ööpäevas ilma ravikatkestuseta, kui puudusid toksilised toimed, mille tõttu olnuks vajalik
annuse vähendamine. Imatiniibravi vallandab esmakordse KML diagnoosiga lastel kiire ravivastuse,
pärast 8-nädalast ravi oli täieliku hematoloogilise ravivastuse määr 78% patsientidest. Täieliku
hematoloogilise ravivastusega kaasnes 65% juhtudest ka täielik tsütogeneetiline ravivastus, mis on
võrreldav täiskasvanutel saadud tulemusega. Lisaks sellele täheldati olulist tsütogeneetilist ravivastust
81% patsientidest, kellest 16% saavutasid osalise tsütogeneetilise ravivastuse. Enamusel täieliku
tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3 kuni 10 ravikuud,
keskmine oli Kaplan-Meier’i hinnangufunktsiooni põhjal 5,6 kuud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Imatinib Zentiva’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste
kõikide alarühmade kohta Philadelphia kromosoomi (BCR-ABL-translokatsiooni) suhtes positiivse
kroonilise müeloidleukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ph+ ALL-i kliinilised uuringud
Äsja diagnoositud Ph+ ALL: Kontrollitud uuringus (ADE10), kus imatiniibi võrreldi
induktsioonkemoteraapiaga 55-l äsja diagnoositud patsiendil vanuses 55 ja enam aastat, saavutati
imatiniibi monoteraapia korral oluliselt suurem täielik hematoloogiline ravivastus kui kemoteraapia
puhul (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Kui ravi imatiniibiga kasutati patsientidel, kes ei reageerinud
üldse või reageerisid kemoteraapiale vähesel määral, saavutasid 9 patsienti (81,8%) 11-st täieliku
hematoloogilise ravivastuse. See kliinilise efektiivsuse näitaja oli seotud BCR-ABL-i transkriptide
ulatuslikuma vähenemisega imatiniibiga ravitud patsientidel kui kemoteraapiarühmas pärast 2 nädalat
kestnud ravi (p = 0,02). Kõik patsiendid said imatiniibi ja pärast induktsiooni säilituskemoteraapiat (vt
tabel 4) ning 8. nädalal oli BCR-ABL-i transkriptide tase mõlemas rühmas ühesugune. Nagu võis
oodata uuringu ülesehituse põhjal, ei täheldatud erinevust remissiooni kestuse, haigusvaba elulemuse
ega üldise elulemuse osas, kuigi täieliku molekulaarse ravivastuse ja minimaalse residuaalhaigusega
patsiendid saavutasid parema lõpptulemuse nii remissiooni kestuse (p = 0,01) kui ka haigusvaba
elulemuse osas (p = 0,02).

Tulemused, mis saadi neljas mittekontrollitud kliinilises uuringus (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01)
osalenud 211-lt äsja diagnoositud Ph+ ALL-iga patsiendilt, olid kooskõlas ülalkirjeldatud tulemustega.
Imatiniib kombinatsioonis induktsioon-kemoteraapiaga (vt tabel 4) viis täieliku hematoloogilise
ravivastuse saavutamiseni 93% (147 patsienti 158 hinnatavast) patsientidest ning olulise
tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 90% (19 patsienti 21 hinnatavast) patsientidest. Täieliku
molekulaarse ravivastuse saavutas 48% (49 patsienti 102 hinnatavast). Haigusvaba elulemus ja üldine
elulemus ületasid konstantselt ühe aasta ja olid kõrgemad varasema kontrollrühma näitajatest
(haigusvaba elulemus p < 0,001; üldine elulemus p < 0,0001) kahes uuringus (AJP01 ja AUS01).

Tabel 4. Kemoteraapia raviskeem kasutamisel koos imatiniibiga

UuringADE10
Eelfaas
DEX 10 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 5. päeval; CP 200 mg/m2 i.v. 3., 4., 5.
päeval; MTX 12 mg intratekaalselt, 1. päeval.
Remissiooni induktsioon
DEX 10 mg/m2 suukaudselt 6. kuni 7. ja 13. kuni 16. päeval, VCR 1 mg i.v.,

7. ja 14. päeval; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h) 7., 8., 14. ja 15. päeval; CP 500
mg/m2 i.v. (1 h) 1. päeval; Ara-C 60 mg/m2 i.v. 22. kuni 25. ja 29. kuni 32.
päeval.
Konsolidatsioonravi
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h) 1. ja 15. päeval; 6-MP 25 mg/m2 suukaudselt 1.
I, III, V
kuni 20. päeval.
Konsolidatsioonravi
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h) 1. kuni 5. päeval; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h) 1.
II, IV
kuni 5. päeval
Uuring AAU02
Induktsioonravi
Daunorubitsiin 30 mg/m2 i.v., päevadel 1...3, 15...16; VCR koguannus 2 mg
(de novo Ph+ ALL)
i.v., päevadel 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., päevadel 1, 8; prednisoon 60
mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...7, 15...21; IDA 9 mg/m2 suukaudselt,
päevadel 1...28; MTX 15 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22; Ara-C 40
mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22; metüülprednisoloon 40 mg
intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22
Konsolidatsioon
Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v.(3 h) 1. kuni 4. päeval; mitoksantroon 10 mg/m2
(de novo Ph+ ALL)
i.v. 3. kuni 5. päeval, MTX 15 mg intratekaalselt 1. päeval,

metüülprednisoloon 40 mg intratekaalselt 1. päeval.
Uuring ADE04
Eelfaas
DEX 10 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 5. päeval, CP 200 mg/m2 i.v. 3...5
päeval, MTX 15 mg intratekaalselt 1. päeval.
Induktsioonravi I
DEX 10 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 5. päeval, VCR 2 mg i.v. 6., 13. ja 20.
päeval, daunorubitsiin 45 mg/m2 i.v. 6. kuni 7. ja 13. kuni 14. päeval.
Induktsioonravi II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h) 26. ja 46. päeval, Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h) 28. kuni.31.,
35. kuni 38. ja 42. kuni 45. päeval, 6-MP 60 mg/m2 suukaudselt 26. kuni 46.
päeval.
Konsolidatsioonravi
DEX 10 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 5. päeval, vindesiin 3 mg/m2 i.v. 1.

päeval, MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h) 1. päeval, etoposiid 250 mg/m2 i.v. (1 h) 4.
kuni 5. päeval, Ara-C 2 × 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h) 5. päeval.
Uuring AJP01
Induktsioonravi
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h) 1. päeval; daunorubitsiin 60 mg/m2 i.v. (1 h) 1. kuni 3.
päeval, vinkristiin 1,3 mg/m2 i.v. 1., 8., 15. ja 21. päeval, prednisoloon 60
mg/m2 päevas suukaudselt.
Konsolidatsioonravi
Vahelduva skeemiga keemiaravi: kemoteraapia suurtes annustes koos MTX

1 g/m2 i.v. (24 h) 1. päeval ja Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h) 2. kuni 3. päeval,
kokku 4 tsüklit.
Säilitusravi
VCR 1,3 g/m2 i.v. 1. päeval, prednisoloon 60 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 5.
päeval.
Uuring AUS01
Induktsioon-
Hüper-CVAD raviskeem: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h) 1. kuni 3.
konsolidatsioonravi
päeval, vinkristiin 2 mg i.v. 4. ja 11. päeval, doksorubitsiin 50 mg/m2 i.v.

(24 h) 4. päeval, DEX 40 mg päevas 1. kuni 4. ja 11. kuni 14. päeval,
vaheldumisi MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) 1. päeval, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12
h) 2. kuni 3. päeval (kokku 8 tsüklit).
Säilitusravi
VCR 2 mg i.v. kord kuus 13 kuu jooksul, prednisoloon 200 mg
suukaudselt, 5 päeval kuus 13 kuu jooksul.
Kõik raviskeemid sisaldavad steroidide manustamist KNS-i profülaktikaks.
Ara-C: tsütosiinarabinosiid; CP: tsüklofosfamiid; DEX: deksametasoon; MTX: metotreksaat; 6-MP: 6-
merkaptopuriin VM26: teniposiid; VCR: vinkristiin; IDA: idarubitsiin; i.v.: intravenoosne

Retsidiveeruv/refraktaarne Ph+ ALL: Kui imatiniibi kasutati monoteraapiana
retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL-iga patsientidel, saavutasid 411 uuritust 53 patsienti
hematoloogilise ravivastuse 30% (9% täielik ravivastus) ja 23% olulise tsütogeneetilise ravivastuse.
(Tuleb märkida, et 411 patsiendist 353 said ravi laiendatud juurdepääsuprogrammi alusel ilma, et
oleks kogutud esmase ravivastuse andmeid). 411 retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL-iga patsiendi
seas jäi keskmine haiguse progresseerumiseni kulunud aeg vahemikku 2,6...3,1 kuud ja keskmine
üldine elulemus 401 uuritud patsiendi seas oli 4,9...9 kuud. Andmed olid samad täiendavas analüüsis,
mis hõlmas patsiente vanuses 55 aastat ja vanemad.

MDS/MPD kliinilised uuringud
Imatiniibi kasutamise kogemused sellel näidustusel on väga vähesed ning põhinevad hematoloogilise
ja tsütogeneetilise ravivastuse määral. Kliinilist kasu või elulemuse suurenemist tõestavaid
kontrollitud uuringuid ei ole. Avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225)
hinnati imatiniibi kasutamist erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL-i, Kit või PDGFR-i valgu
türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales seitse MDS/MPD-ga patsienti,
keda raviti imatiniibi annusega 400 mg ööpäevas. Kolm patsienti saavutasid täieliku hematoloogilise
ravivastuse ning üks patsient osalise hematoloogilise ravivastuse. Neljast PDGFR-i geneetilise
rekombinatsiooniga patsiendist kolm saavutasid andmete analüüsi ajaks hematoloogilise ravivastuse (2
täieliku ja 1 osalise). Patsientide vanus oli 20…72 aastat. Lisaks sellele on 13 publikatsioonis teateid
veel 24 MDS/MPD-ga patsiendi kohta. Neist 21 patsienti said raviks 400 mg imatiniibi ööpäevas,
ülejäänud 3 patsienti väiksemaid annuseid. Üheteistkümnel patsiendil tuvastati PDGFR-i geneetiline
rekombinatsioon, neist 9 saavutasid täieliku ja 1 osalise hematoloogilise ravivastuse. Nende
patsientide vanus oli vahemikus 2…79 aastat. Hilisemates publikatsioonides on täiendavaid teateid, et
üheteistkümnest patsiendist 6 on jätkuvalt tsütogeneetilises remissioonis (vahemikus 32…38 kuud).
Samas publikatsioonis on täiendavad andmed 12 MDS/MPD PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga
patsiendi (5 patsienti uuringust B2225) pikaaegsest jälgimisest. Need patsiendid said imatiniibi
keskmiselt 47 kuud (vahemikus 24 päeva kuni 60 kuud). Nendest patsientidest kuuel ületab
jälgimisperiood 4 aastat. Üksteist patsienti saavutasid kiire täieliku hematoloogilise ravivastuse;
kümnel kadusid täielikult tsütogeneetilised kahjustused ja kadusid või vähenesid liittranskriptid
RTPCR-i mõõtmisel. Hematoloogiline ja tsütogeneetiline ravivastus püsis keskmiselt 49 kuud
(vahemikus 19…60) ja 47 kuud (vahemikus 16…59). Üleüldine elulemus oli 65 kuud alates
diagnoosimisest (vahemikus 25…234). Ilma geneetilise traslokatsioonita patsientidel ei andnud
imatiniibi kasutamine paranemisele viitavaid tulemusi.

MDS/MPD diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Neljas publikatsioonis
kirjeldati viit MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus
oli 3 kuud kuni 4 aastat ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 92,5…340 mg/m2
ööpäevas. Kõikidel patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või kliiniline
ravivastus.

HES/KEL-i kliinilised uuringud
Tehtud on üks avatud mitmekeskuseline II faasi kliiniline uuring (uuring B2225) hindamaks imatiniibi
patsientide mitmekesises populatsioonis, kellel esineb eluohtlik haigus, mis on seotud Abl, Kit või
PDGFR proteiini türosiinkinaasiga. Selles uuringus raviti 14 HES/KEL-iga patsienti imatiniibiga
annuses 100 mg kuni 1000 mg ööpäevas. Lisaks sellele on 35 publikatsioonis teateid 162 ES/KELiga
patsiendi andmetest, kes said imatiniibi annuses 75 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tsütogeneetilisi
muutusi täheldati 117 patsiendil 176-st. Nendest 117 patsiendist 61 patsienti olid FIP1L1-PDGFR_liit-
kinaas-positiivsed. Kolmes publikatsioonis olid andmed veel nelja FIP1L1-PDGFR_ positiivse HES-
iga patsiendi kohta. Kõigil 65-l FIP1L1-PDGFR_ liit-kinaas-positiivsel patsiendil saavutati täielik
hematoloogiline ravivastus, mis püsis kuid (vahemik teatamise ajal ulatus ühest kuust kuni rohkem kui
44 kuuni). Hiljutistes publikatsioonides on teateid, et nendest 65 patsiendist 21 saavutasid ka täieliku
molekulaarse remissiooni keskmiselt 28 kuuks (vahemik 13…67 kuud). Patsientide vanus oli
vahemikus 25…72 aastat. Peale selle kirjeldasid uurijad haigusjuhtude aruannetes sümptomaatika ja
teiste organite funktsioonihäirete paranemist. Paranemist kirjeldati südame, närvisüsteemi, naha- ja
nahaaluskoe, respiratoorsete, rindkere ja mediastiinumi, lihas-skeleti ja sidekoe, vaskulaarsete ja
seedetrakti häirete osas.

HES/KEL-iga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kolmes publikatsioonis
kirjeldati kolme HES ja KEL PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide
vanus oli 2 kuni 16 aastat ja imatiniibi manustati annuses 300 mg/m2 ööpäevas või annuses 200 kuni
400 mg ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, täielik tsütogeneetiline ja/või
täielik molekulaarne ravivastus.

Kliinilised mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST-i uuringud
Mitteopereeritava või metastaseerunud pahaloomuliste gastrointestinaalsete stromaaltuumoritega
(GIST) patsientidel on tehtud üks II faasi avatud randomiseeritud kontrollrühmata rahvusvaheline
uuring. Selles uuringus osales 147 patsienti, kes randomiseeriti rühmadesse ja said ravimit kas 400 mg
või 600 mg suu kaudu üks kord ööpäevas kuni 36 kuu jooksul. Patsiendid olid vanuses 18...83 aastat ja
neil oli patoloogiliselt diagnoositud Kit-positiivne pahaloomuline mitteopereeritav ja/või
metastaseerunud GIST. Immunohistokeemia tehti Kit antikehadega (A-4502, küüliku polüklonaalne
antiseerum, 1 : 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) vastavalt analüüsile avidiin-
biotiinperoksüdaaskompleksi meetodiga pärast antigeeni võtmist.

Esmane tulemusnäitaja põhines objektiivsel ravivastusel. Kasvajad pidid olema mõõdetavad vähemalt
haiguse ühe paikme osas ning vastuse iseloomustus põhines Southwestern Oncology Groupi (SWOG)
kriteeriumitel. Tulemused on toodud tabelis 5.

Tabel 5.
Parim kasvaja ravivastus uuringus STIB2222 (GIST)

Parim ravivastus
Kõik annused (n = 147)
400 mg (n = 73)
600 mg (n = 74)
n (%)
Täielik ravivastus
1 (0,7)
Osaline ravivastus
98 (66,7)
Stabiilne haigus
23 (15,6)
Progresseeruv haigus
18 (12,2)
Ei ole hinnatav
5 (3,4)
Teadmata
2 (1,4)

Kahe annustamisrühma vahel puudusid erinevused. Oluline hulk patsiente, kellel vaheanalüüsi
tegemise ajal oli haigus stabiilne, saavutasid osalise ravivastuse pikema ravi jooksul (keskmine
jälgimisaeg 31 kuud). Keskmine aeg ravivastuse saavutamiseni oli 13 nädalat (95% CI 12…23).
Keskmine aeg ravi ebaõnnestumiseni nendel, kes saavutasid ravivastuse oli 122 nädalat (95% CI
106…147), uuringu üldpopulatsioonis oli see 84 nädalat (95% CI 71…109). Keskmist elulemuse taste
ei saavutatud. Pärast 36-kuulist jälgimist oli Kaplan-Meieri hinnangufunktsioon 68%.

Kahes kliinilises uuringus (uuring B2222 ja rühmadevaheline uuring S0033) suurendati imatiniibi
annust 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerus annuste 400 mg ja 600 mg kasutamisel.
Ööpäevast annust suurendati 800 mg-ni kokku 103 patsiendil. Nendest patsientidest saavutasid annuse
suurendamise järel 6 osalise ravivastuse ja 21 haiguse stabiliseerumise, üleüldine kliiniline kasu oli
26%. Olemasolevate ohutusandmete kohaselt ei mõjuta imatiniibi ohutusprofiili annuse suurendamine
400 mg-lt või 600 mg-lt 800 mg-ni haigetel, kellel haigus progresseerub väiksemate annuste
kasutamisel.

GIST-i adjuvantravi kliinilised uuringud
Adjuvantraviks kasutatuna uuriti imatiniibi mitmekeskuselises, topeltpimedas, pikaajalises,
platseebokontrollitud III faasi uuringus (Z9001), kus osales 773 patsienti. Patsientide vanus jäi
vahemikku 18...91 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli immunokeemilisel meetodil
kindlaks tehtud Kit-valgu ekspressiooniga primaarse GIST-i histoloogiline diagnoos ja tuumori suurus
B 3 cm (maksimaalne mõõde) ning kellele oli 14…70 päeva enne uuringusse registreerimist tehtud
primaarse GIST-i täielik resektsioon. Pärast primaarse GIST-i resektsiooni randomiseeriti patsiendid
ühte kahest rühmast: imatiniib annuses 400 mg ööpäevas või vastav platseebo ühe aasta jooksul.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega
randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Imatiniibi toimel pikenes oluliselt retsidiivivaba elulemus: imatiniibirühmas olid 75% patsientidest
retsidiivivabad 38. kuul võrreldes 20 kuuga platseeborühmas [95% usaldusvahemikud vastavalt (30 -mittehinnatav); (14 - mittehinnatav); riskimäär = 0,398 (0,259...0,610), p < 0,0001]. Ühe aasta
möödudes oli üldine RVE oluliselt parem imatiniibi (97,7%) kui platseebo puhul (82,3%), (p <
0,0001). Seega vähenes retsidiivi risk ligikaudu 89% võrreldes platseeboga [riskimäär = 0,113
(0,049...0,264)]).

Esmase GIST-i operatsiooni järgse retsidiivi riski hinnati retrospektiivselt järgmiste prognostiliste
tegurite alusel: tuumori suurus, mitootiline indeks, tuumori lokalisatsioon. Mitootilise indeksi andmed
olid saadud 556 patsiendi kohta 713-st ITT (intention-to-treat) populatsioonis. Tabelis 6 on toodud
alarühma analüüside tulemused NIH-i (United States National Institutes of Health, Ühendriikide
riiklik tervishoiuinstituut) ja AFIP-i (Armed Forces Institute of Pathology, Kaitsejõudude
patoloogiainstituut) riski klassifikatsiooni kohaselt. Kasu ei täheldatud ei väikese ega ka väga väikese
riski rühmas. Üleüldist kasu elulemusele ei ole täheldatud.

Tabel 6
Z9001 uuringu retsidiivivaba elulemuse analüüsi kokkuvõte NIH-i ja AFIP-i riski
klassifikatsiooni põhjal

Riski
Riskitase
Patsientide Juhtude
Üldine
RVE määr (%)
kriteerium
%
arv/patsientide
riskisuhe
arv
(95%CI)*

Imatiniib vs
12 kuud
24 kuud
platseebo
Imatiniib
Imatiniib
vs.
vs.
platseebo
platseebo
NIH Väike

29,5 0/86
vs. 2/90
N.E.
100 vs.
100 vs.
98,7
95,5
Keskmine 25,7
4/75
vs. 6/78
0,59 (0,17;
100 vs.
97,8 vs.
2,10)
94,8
89,5
Suur 44,8 21/140
vs.
0,29 (0,18;
94,8 vs.
80,7 vs.
51/127
0,49)
64,0
46,6
AFIP Väga
väike
20,7 0/52
vs. 2/63
N.E.
100 vs.
100 vs.
98,1
93,0
Väike 25,0 2/70
vs. 0/69
N.E.
100 vs.
97,8 vs.
100
100
Mõõdukas 24,6
2/70
vs. 11/67
0,16 (0,03;
97,9 vs.
97,9 vs.
0,70)
90,8
73,3
Suur 29,7 16/84
vs. 39/81
0,27 (0,15;
98,7 vs.
79,9 vs.
0,48)
56,1
41,5
* Täielik järelkontrolli periood; NE - ei ole hinnatav.

Teises mitmekeskuselises, avatud III faasi uuringus (SSG XVIII/AIO) võrreldi imatiniibi 400 mg
ööpäevas 12-kuulist ravi ja 36-kuulist ravi patsientidel, kellel oli kirurgiliselt teostatud GIST-i osaline
lõikus ja üks järgnevaist: kasvaja läbimõõt > 5 cm ja mitootiline lugem > 5/50 tugeva suurenduse
vaateväljas (HPF); või kasvaja läbimõõt > 10 cm ja ükskõik milline mitootiline lugem või ükskõik
millise suurusega kasvaja koos mitootilise lugemiga > 10/50 HPF või kasvaja, mis on levinud
peritoneaalõõnde. Uuringus osalemiseks andsid nõusoleku ja randomiseeriti 397 patsienti (199
patsienti 12-kuulises rühmas ja 198 patsienti 36-kuulises rühmas), mediaanvanus oli 61 aastat
(vahemikus 22 kuni 84 aastat). Jälgimisaja mediaan oli 54 kuud (randomiseerimisest kuni uuringu
lõpuni), kogu jälgimise aeg oli 83 kuud esimese patsiendi randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega
randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Kolmkümmend kuus (36) kuud ravi imatiniibiga pikendas oluliselt RVE-d võrreldes 12-kuulise
imatiniibraviga (üldine riski määr (HR) = 0,46 (0,32, 0,65), p < 0,0001) (tabel 7, joonis 1].

Lisaks pikendas 36-kuuline imatiniibravi oluliselt üldist elulemust (OS) võrreldes 12-kuulise
imatiniibraviga [HR = 0,45 (0,22, 0,89), p = 0,0187) (tabel 7, joonis 2].

Pikem ravi kestus (> 36 kuud) võib hilisemate retsidiivide puhkemist edasi lükata; siiski ei ole selle
leiu mõju üldisele elulemusele selge.

Surmade koguarv 12-kuulise ravi rühmas oli 25 ja 36-kuulise ravi rühmas 12.

ITT analüüsis oli 36-kuuline ravi imatiniibiga tõhusam võrreldes 12-kuulise raviga, sealhulgas
arvestati kogu uuringu populatsiooni. Kavandatud uuringus, kus alarühmad olid jagatud mutatsiooni
tüübi järgi, oli 36-kuulise ravi puhul patsientidel, kellel esines mutatsioon 11 eksonis, RVE HR 0,35
[95% CI: 0,22, 0,56]. Teiste vähem levinud mutatsioonide kohta ei saa teha järeldusi, sest kirjeldatud
juhtumite arv on liiga väike.

Tabel 7.
12-kuuline ja 36-kuuline ravi imatiniibiga (uuring SSGXVIII/AIO)


12-kuulise ravi rühm
36-kuulise ravi rühm
RFS
%(CI)
%(CI)
12 kuud
93,7 (89,2...96,4)
95,9 (91,9...97,9)
24 kuud
75,4 (68,6...81,0)
90,7 (85,6...94,0)
36 kuud
60,1 (52,5...66,9)
86,6 (80,8...90,8)
48 kuud
52,3 (44,0...59,8)
78,3 (70,8...84,1)
60 kuud
47,9 (39,0...56,3)
65,6 (56,1...73,4)
Elulemus
36 kuud
94,0 (89,5...96,7)
96,3 (92,4...98,2)
48 kuud
87,9 (81,1...92,3)
95,6 (91,2...97,8)
60 kuud
81,7 (73,0...87,8)
92,0 (85,3...95,7)







c-Kit-positiivse GIST-iga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Seitsmes
publikatsioonis kirjeldati 17 GIST-iga (Kit ja PDGFR-i geneetilise mutatsiooniga või ilma) patsienti.
Nende patsientide vanus oli 8…18 aastat ja imatiniibi manustati nii adjuvant- kui ka metastaaside ravi
korral annuses 300…800 mg ööpäevas. Enamikul pediaatrilistest GIST-iga patsientidest puudusid c-Kit või PDGFR-i mutatsiooni kinnitavad andmed, mis võis viia kombineeritud kliinilise ravivastuse
esinemiseni.

Kliinilised PDFS-i uuringud
Ühes avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) osales 12 PDFS-iga
(dermatofibrosarcoma protuberans) patsienti, kellele manustati 800 mg imatiniibi ööpäevas. PDFS iga
patsiendid olid vanuses 23…75 aastat ja uuringuga liitumise hetkel oli neil tegemist metastaatilise,
algse resektsiooni järel lokaalselt retsidiveeruva PDFS-iga, mida ei peetud edasisele operatiivsele
ravile alluvaks. Efektiivsuse põhinäitaja oli objektiivne ravivastus. Kaheteistkümnest uuringuga
liitunud patsiendist üheksal saavutati ravivastus, neist ühel täielik ja kaheksal osaline. Kolm osalise
ravivastusega patsienti muudeti seejärel operatsiooni abil haigusvabaks. Uuringus B2225 oli keskmine
ravi kestus 6,2 kuud, maksimaalne ravi kestus oli 24,3 kuud. Hiljem on viies avaldatud haigusjuhu
kirjelduses teatatud veel kuuest imatiniibiga ravitud PDFS-iga patsiendist vanuses 18 kuud kuni 49
aastat. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt said täiskasvanud patsiendid kas 400 mg (4 juhul) või
800 mg (1 juhul) imatiniibi ööpäevas. Viiel patsiendil saavutati ravivastus, neist kolmel täielik ja kahel
osaline. Avaldatud kirjanduse kohaselt oli ravi keskmine kestus vahemikus 4 nädalast kuni enam kui
20 kuuni. Translokatsioon t(17 : 22)[(q22 : q13)] või selle geeniprodukt esines peaaegu kõigil
imatiniibi ravivastuse saanutel.

PDFS-i diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kolmes publikatsioonis
kirjeldati viit PDFS-iga ja PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus
oli vastsündinust kuni 14 aastani ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses
400…520 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati osaline ja/või täielik ravivastus.

5.2. Farmakokineetilised omadused

Imatiniibi farmakokineetika
Imatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annuste vahemikus 25 kuni 1000 mg. Vereplasma
farmakokineetilisi profiile analüüsiti 1. päeval ja kas 7. päeval või 28. päeval, milleks oli plasmas
saavutatud tasakaalukontsentratsioon.

Imendumine
Imatiniibi keskmine absoluutne biosaadavus on 98%. Imatiniibi plasma AUC tasemetes esinesid
suukaudse annuse järgselt suured patsientidevahelised erinevused. Koos rasvarikka toiduga
manustatuna vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (Cmax vähenes 11% ja tmax pikenes 1,5
tundi) ja täheldati AUC vähest langust (7,4%) võrreldes manustamisel tühja kõhuga. Varasema
seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud.

Jaotumine
In vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seonduvus
plasmavalkudega ligikaudu 95%, enamasti albumiini ja happelise alfa glükoproteiiniga ning vähesel
määral lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon
Peamine ringlev metaboliit inimesel on N-demetüleeritud piperasiinderivaat, millel on in vitro
toimeainega sarnane aktiivsus. Selle metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC-ga
võrreldes. N-demetüleeritud metaboliidi seostumine plasmavalkudega on analoogne toimeaine
seostumisega.

Imatiniib ja N-demetüleeritud metaboliit koos andsid ligikaudu 65% tsirkuleerivast radioaktiivsusest
(AUC(0-48h)). Ülejäänud tsirkuleeriv radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest.

In vitro tulemused näitasid, et CYP3A4 on peamine inimese P450 ensüüm, mis katalüüsib imatiniibi
biotransformatsiooni. Võimalike samaaegselt manustatavate ravimite hulgas (atsetaminofeen,
atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea,
norfloksatsiin, penitsilliin V) pärssisid ainult erütromütsiin (IC50 50 mikromol) ja flukonasool (IC50 118
mikromol) imatiniibi metabolismi kliiniliselt olulisel määral.

Imatiniib oli in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. Ki
väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 mikromol/l. Imatiniibi
maksimaalne plasmakontsentratsioon patsientidel on 2...4 mikromol/l, seega on võimalik samaaegselt
manustatavate ravimite CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 vahendusel toimuva metabolismi pärssimine.
Imatiniib ei sekkunud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni, kuid pärssis paklitakseeli metabolismi
CYP2C8 (Ki = 34,7 mikromol) konkureeriva inhibeerimise kaudu. Leitud Ki väärtus on siiski palju
kõrgem kui imatiniibi eeldatav kontsentratsioon plasmas, mistõttu ei eeldata koostoimeid imatiniibi
samaaegsel manustamisel kas 5-fluorouratsiili või paklitakseeliga.

Eritumine
Pärast imatiniibi 14C-märgistatud suukaudset annust leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81% annusest,
sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatult eritus 25%
imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu metaboliitidena.

Farmakokineetika plasmas
Tervetel vabatahtlikel oli suukaudse manustamise järgselt t½ ligikaudu 18 tundi, mis viitab sellele, et
annustamisskeem üks kord ööpäevas on piisav. Suureneva annusega suurenes keskmine AUC
lineaarselt ja proportsionaalselt annusega imatiniibi suukaudsel manustamisel vahemikus 25...1000
mg. Korduval annustamisel ei muutunud imatiniibi kineetika ja kumuleerumine
tasakaalukontsentratsiooni puhul annustamisega üks kord ööpäevas oli 1,5...2,5-kordne.

Farmakokineetika GIST patsientidel
GIST patsientidel oli ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni korral 1,5 korda kõrgem kui KML
patsientidel sama annuse kasutamisel (400 mg ööpäevas). GIST patsientide esialgse
populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal leiti, et kolm tunnust (albumiin, leukotsüütide arv ja
bilirubiin) on statistiliselt olulisel määral seotud imatiniibi farmakokineetikaga. Albumiini väärtuste
langus põhjustas kliirensi (CL/f) vähenemise ja leukotsüütide arvu suuremad väärtused põhjustasid
CL/f vähenemise. Siiski ei olnud need seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse
korrigeerimist. Selles patsientide rühmas võib maksametastaaside esinemine põhjustada
maksapuudulikkust ja metabolismi vähenemist.

Populatsioonifarmakokineetika
KML patsientidel tehtud populatsioonifarmakokineetika analüüsis avaldas vanus vähest mõju
jaotusruumalale (suurenemine 12% üle 65 aastastel patsientidel). Seda muutust ei peetud kliiniliselt
oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile on selline, et 50 kg kaaluva patsiendi keskmine
kliirens on eeldatavalt 8,5 l/h, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil suureneb kliirens kuni 11,8 l/h.
Neid muutusi ei peeta piisavaks, et õigustada annuse korrigeerimist kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta
imatiniibi kineetikat.

Farmakokineetika lastel
Nagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise
järgselt kiiresti ka pediaatrilistel patsientidel. Lastel andsid annused 260 ja 340 mg/m2/ööpäevas
sama ekspositsiooni nagu vastavalt 400 mg ja 600 mg täiskasvanutel. AUC(0-24) võrdlus 8. ja 1. päeval
annusega 340 mg/m2/ööpäevas näitas 1,7-kordset ravimi kumuleerumist, kui ööpäevast annust
manustati korduvalt.

Organpuudulikkus
Imatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka
neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat ekspositsiooni plasmas kui
normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on ligikaudu 1,5...2-kordne ning vastav
happelise alfa-glükoproteiini (millega imatiniib tugevalt seondub) sisalduse 1,5-kordsele
suurenemisele plasmas. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on arvatavasti sarnane neerukahjustusega
ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuna imatiniib eritub neerude kaudu vaid vähesel määral
(vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kuigi farmakokineetilistes uuringutes ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei suurene
imatiniibi ekspositsioon erineva raskusastmega maksakahjustusega patsientidel võrrelduna normaalse
maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutuse profiili hinnati rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Mitme annusega toksilisuse uuringutes ilmnesid rottidel, koertel ja ahvidel kerged kuni mõõdukad
muutused veres, rottidel ja koertel kaasnesid sellega ka muutused luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtelundiks maks. Mõlemal liigil täheldati kerget kuni mõõdukat
transaminaaside aktiivsuse tõusu ja kolesterooli, triglütseriidide, üldvalgu ning albumiini taseme
kerget langust. Rottide maksas ei täheldatud patohistoloogilisi muutusi. Koertel, keda raviti kaks
nädalat, ilmnes raske toksiline toime maksale, mis väljendus maksaensüümide aktiivsuse tõusu,
hepatotsellulaarse nekroosi, sapiteede nekroosi ja sapiteede hüperplaasiana.

Kaks nädalat ravi saanud ahvidel täheldati kahjulikku toimet neerudele, mis väljendus koldelise
mineralisatsiooni ning neerutuubulite laienemise ja tubulaarse nekroosina. Mitmetel loomadel
nimetatutest täheldati vere uurea (BUN) ja kreatiniini tõusu. Rottidel täheldati 13-nädalases uuringus
annustega >6 mg/kg neerusäsi ja kusepõie üleminekuepiteeli hüperplaasiat, millega ei kaasnenud
muutusi seerumi või uriini näitajates. Pikaajalise imatiniibravi korral täheldati oportunistlike
infektsioonide suuremat esinemissagedust.

39-nädalases ahvidega tehtud uuringus ei tuvastatud täheldatavate kõrvaltoimeteta taset (no observed
adverse effect level
, NOAEL) madalaima annusega 15 mg/kg, mis on ligikaudu üks kolmandik
maksimaalsest soovitatavast 800 mg annusest inimeste jaoks, arvestades kehapindala. Ravi tagajärjel
süvenesid loomadel tavaliselt supressioonis olnud malaariainfektsioonid.

Imatiniibi ei osutunud in vitro bakteri raku testi (Amesi test), in vitro imetaja raku testi (hiire lümfoom)
ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid in vitro
imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon)
metaboolse aktivatsiooni tingimustes. Kaks tootmisprotsessi vaheprodukti, mida leidub ka lõpptootes,
osutusid Amesi testis mutageenseteks. Üks nimetatud vaheproduktidest andis positiivse tulemuse ka
hiire lümfoomi testis.

Fertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille
tulemusena nende testiste ja epididüümise kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse 60
mg/kg kasutamisel, mis on keha pindala aluseks võttes umbkaudu võrdne maksimaalse kliinilise
annusega 800 mg ööpäevas. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤20 mg/kg kasutamsel. Kerge kuni
mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste ≥30 mg/kg
kasutamisel. Emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni 6.
gestatsioonipäevani, toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule ei ilmnenud. Annuse 60 mg/kg
kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu
vähenemine. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤20 mg/kg kasutamisel.

Rottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust kas 14.
või 15. gestatsioonipäeval rühmas, mis sai ravimit 45 mg/kg/ööpäevas. Sama annuse kasutamisel
suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv. F1
järglastel vähenes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning
nende pesakondade arv, kes jõudsid prepuutsiumi eraldumise kriteeriumideni, vähenes. F1 fertiilsus ei
olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg/ööpäevas kasutamisel täheldati resorptsioonide
sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. Ilma täheldatava toimeta tase (no observed effect
level
, NOEL) nii emasloomade kui F1 põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg/ööpäevas (veerand maksimaalsest
inimesel kasutatavast annusest 800 mg).

Imatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥100 mg/kg,
mis on kehapinda aluseks võttes ligikaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg ööpäevas.
Teratogeensete efektide hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude
puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Nimetatud toimed ei ilmnenud annuste ≤30
mg/kg kasutamisel.

Imatiniibi annustega 15, 30 ja 60 mg/kg/ööpäevas rottidel läbiviidud 2-aastase kestusega
kartsinogeensusuuringus täheldati statistiliselt olulist eluea vähenemist isasloomadel annuse 60
mg/kg/ööpäevas ja emasloomadel ≥30 mg/kg/ööpäevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti
peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist
progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid
olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganiteks olid
neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnääre, neerupealised ja
mao mitteglandulaarne osa.

Preputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati annuste 30 mg/kg/ööpäevas ja
suuremad manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5 või 0,3 kordsele ekspositsioonle (AUC põhjal)
inimesel vastavalt annuse 400 mg ööpäevas või 800 mg ööpäevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4
kordsele ööpäevasele ekspositsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m2/päevas korral. Ilma
täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 15 mg/kg/ööpäevas. Neeru adenoom/kartsinoom, kusepõie ja
ureetra papilloom, peensoole adenokartsinoom, kõrvalkilpnäärme adenoom, neerupealise beniigsed ja
maliigsed medullaartuumorid ja mao mitteglandulaarse osa papilloomid/kartsinoomid olid
täheldatavad annuse 60 mg/kg/ööpäevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7 või 1 kordsele
ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel annuse 400 mg ööpäevas või 800 mg ööpäevas ja 1,2 kordsele
ekspositsioonile lastel (AUC põhjal) 340 mg/m2/ööpäevas kasutamisel. Ilma täheldatava toimeta tase
(NOEL) oli 30 mg/kg/ööpäevas.

Selle rottidel läbiviidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi
kasutamisel inimestel ei ole veel selge.

Varasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mitte-neoplastilised muutused esinesid
kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinsetes organites ja hammastes. Kõige olulisemateks
neist leidudest olid kardiaalne hüpertroofia ja dilatatsioon, mis põhjustasid osadel katseloomadel
südamepuudulikkust.

6. Farmatseutilised andmed

6.1. Abiainete loetelu

Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463)
Povidoon (E1201)
Krospovidoon (tüüp A) (E1201)
Veevaba kolloidne ränidioksiid
Magneesiumstearaat E572)

Tableti kate:
Hüpromelloos (E464)
Makrogool 400
Talk (E553b)
Punane raudoksiid (E172)
Kollane raudoksiid (E172)

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata

6.3. Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

PVC/PE/PVDC/alumiinium blister

Pakendi suurused: 10; 20; 30; 60; 90; 120; 180 tabletti.

6.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Erinõuded puuduvad.

7. Müügiloa hoidja

ZENTIVA, k.s.,
U kabelovny 130,
102 37 Prague 10 Dolní Měcholupy
TÅ¡ehhi Vabariik

8. Müügiloa number

804412

9. Esmase müügiloa väljastamise/müügiloa uuendamise kuupäev

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.12.2012

10. Teksti läbivaatamise kuupäev

Ravimiametis kinnitatud juulis 2013