EZETROL

Primaarne hüperkolesteroleemia
Ezetrol’i koosmanustamine HMG CoA reduktaasi inhibiitoriga (statiin) on näidustatud lisaks dieedile
primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientide
raviks, kui ainult statiini kasutamisega ei saavutata piisavat tulemust.

Ezetrol’i monoteraapia on näidustatud lisaks dieedile nendele primaarse (perekondliku ja
mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientidele, kellele ei sobi või kes ei talu
statiini.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH)
Ezetrol manustatuna koos statiiniga on näidustatud lisaks dieedile HoPHga patsientide raviks.
Patsiendid võivad saada ka muud täiendavat ravi (nt LDL afereesi).

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia)
Ezetrol on näidustatud lisaks dieedile homosügootse perekondliku sitosteroleemiaga patsientide
raviks.

Ezetrol'i positiivne toime kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole kindlaks tehtud.

Patsient peab olema sobival lipiide langetaval dieedil ning jätkama seda kogu Ezetrol'i ravi ajal.

Ravimit manustatakse suu kaudu. Soovitatav annus on üks Ezetrol’i 10 mg tablett ööpäevas. Ezetrol’i
võib manustada ükskõik millisel kellaajal koos toiduga või ilma.

Ezetrol’i lisamisel statiinile tuleb jätkata eelnevalt määratud ravi vastava statiini algannusega või juba
1/13
kindlaks määratud tõstetud annusega. Statiini annus tuleb sellise kombinatsiooni korral üle vaadata.

Manustamine koos sapphapete sekvestrantidega
Ezetrol’i peab manustama kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.

Kasutamine eakatel
Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Kasutamine lastel
Ravi peab alustama spetsialisti järelevalve all.

10-aastased ja vanemad lapsed ning noorukid (poistel puberteedi aste Tanneri skaala järgi II või üle
selle; tüdrukutel vähemalt üks aasta pärast menstruatsioonide algust): annust ei ole vaja kohandada (vt
lõik 5.2). Kliiniline kogemus ravimi kasutamisel lastel ja noorukitel (vanuses 10 kuni 17 aastat) on
siiski piiratud.

Kui Ezetrol’i manustatakse koos statiiniga, tuleb tutvuda statiini annustamisjuhistega lastele.

Üle 6-aastased kuni alla 10-aastased lapsed: selles vanuserühmas on ohutuse ja efektiivsuse kohta
andmeid piiratult (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Alla 6-aastased lapsed: Ezetrol’i kasutamise kohta selles vanuserühmas andmed puuduvad.

Kasutamine maksakahjustuse korral
Kerge maksapuudulikkuse korral (Child-Pugh' skaalal 5...6) ei ole vaja annust muuta. Ezetrol'i ei
soovitata kasutada mõõduka (Child-Pugh' skaalal 7...9) või raske (Child-Pugh' skaalal > 9)
maksapuudulikkuse korral (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kasutamine neerukahjustuse korral
Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ezetrol'i manustamisel koos statiiniga lugeda vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ezetrol'i kasutamine koos statiiniga on vastunäidustatud raseduse ja rinnaga toitmise ajal.

Ezetrol'i kasutamine koos statiiniga on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega ja ebaselgel põhjusel
püsivalt kõrgete seerumi transaminaaside väärtustega patsientidel.

Ezetrol'i manustamisel koos statiiniga lugeda vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Maksaensüümid
Kliinilistes uuringutes on Ezetrol’i ja statiini samaaegselt saanud patsientidel kirjeldatud
transaminaaside tõusu (≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri). Ezetrol’i manustamisel koos
statiiniga tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad ravi alustamisel ning ravi ajal vastavalt statiinravi
puhul ettenähtule (vt lõik 4.8).

Skeletilihased
Ezetrol’i turuletulekujärgselt on teatatud mõnedest müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik
patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid samaaegselt Ezetrol’iga statiini. Kuid rabdomüolüüsi on
väga harva teatatud Ezetrol’i monoteraapiaga ning väga harva, kui Ezetrol’i on lisatud ravile
toimeainetega, milliseid seostatakse suurenenud ohuga rabdomüolüüsi tekkeks. Kui kahtlustatakse
2/13
müopaatiat põhinedes lihaste haigustunnustele või seda kinnitab kreatiniini fosfokinaasi (CPK) tase,
mis on > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, siis tuleb otsekohe lõpetada Ezetrol’i, iga statiini ja
iga teise sellise toimeaine, mida samaaegselt võetakse, manustamine. Kõiki patsiente, kes alustavad
ravi Ezetrol’iga tuleb teavitada müopaatia tekke ohust ning käskida neil otsekohe teatada igast
seletamatust lihasvalust, -tundlikkusest või -nõrkusest (vt lõik 4.8).

Maksapuudulikkus
Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkuse korral ei ole esetimiibi suurenenud mõju toimed teada,
siis Ezetrol’i nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Lapsed (vanuses 6 kuni 17 aastat)
Ezetrol’i efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku
hüperkolesteroleemiaga 6 kuni 10-aastastel patsientidel on hinnatud 12-nädalases platseebokontrolliga
kliinilises uuringus. Üle 12 nädala kestnud esetimiibravi ei ole selles vanuserühmas uuritud (vt lõigud
4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Ezetrol’i kasutamist ei ole uuritud alla 6 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.8.).

Koos simvastatiiniga manustatud Ezetrol’i efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga 10 kuni 17-aastastel patsientidel on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus,
kus osalesid teismelised poisid (puberteedi aste Tanneri skaalal II või üle selle) ja tüdrukutel, kellel oli
menstruatsioonide algusest möödunud vähemalt aasta.

Selles piiratud kontrollitud uuringus ei täheldatud üldjuhul mõju kasvule või sugulisele küpsemisele
teismelistel poistel või tüdrukutel ega menstruaaltsükli pikkusele tüdrukutel. Samas ei ole uuritud üle
33 nädala kestnud esetimiibravi toimet kasvule ja sugulisele küpsemisele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Koos simvastatiini 40 mg ületavate ööpäevaste annustega manustatud Ezetrol’i ohutust ja efektiivsust
ei ole uuritud lastel vanuses 10 kuni 17 aastat.

Koos simvastatiiniga manustatud Ezetrol’i ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel
(vt lõigud 4.2 ja 4.8.).

Ei ole uuritud Ezetrol-ravi pikaajalist efektiivsust patsientidel vanuses alla 17 aasta, et vähendada
haigestumust ja suremust täiskasvanueas.

Fibraadid
Ezetrol’i ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud.
Kui Ezetrol’i ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie
uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Tsüklosporiin
Ezetrol’i lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Ezetrol’i ja tsüklosporiini samaaegselt
saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid
Kui varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooni ravile lisatakse Ezetrol, siis
tuleb vastavalt jälgida INR’i (International Normalised Ratio) (vt lõik 4.5).

Abiaine
Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi
vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

3/13
Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimit
metaboliseerivaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud
esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad järgmised tsütokroomid P450 1A2,
2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

Koostoimete kliinilistes uuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni,
dekstrometorfaani, digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli),
glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud tsimetidiin
ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Antatsiidid: samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumist, kuid ei mõjutanud
esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi vähenenud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kolestüramiin: samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib +
esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55%. Ezetrol’i
lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu väikese tihedusega lipoproteiin kolesterooli
(LDL-C) langus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Fibraadid: fenofibraati ja Ezetrol’i kasutavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud
sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui Ezetrol’i ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie
uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8).

Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas vähesel määral esetimiibi
üldkontsentratsiooni (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda).

Ezetrol’i ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud.

Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe.
Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesterooli sisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide
puhul (vt lõik 5.3). Ezetrol’i terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke
võimalust.

Statiinid: kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel
atorvastatiiniga, simvastatiiniga, pravastatiiniga, lovastatiiniga, fluvastatiiniga või rosuvastatiiniga.

Tsüklosporiin: uuringus, milles osales 8 neerusiirdamise läbiteinud patsienti, kes said stabiilset
tsüklosporiiniannust ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas Ezetrol’i 10 mg üksikannus
kogu esetimiibi keskmist AUC 3,4 korda (2,3…7,9 korda), võrreldes terve kontrollgrupiga teisest
uuringust (n = 17), kus saadi ainult esetimiibi. Teises uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil,
kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, tõusis
esetimiibi üldkontsentratsioon võrreldes kontrollgrupiga, kus saadi ainult esetimiibi, 12 korda.
Kaheperioodilises ristkatses 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva
jooksul koos 100 mg tsüklosporiini ühekordse annusega suurenes 7. päeval keskmine tsüklosporiini
AUC 15% (vahemik: vähenemine 10%...suurenemine 51%) võrreldes ainult 100 mg tsüklosporiini
üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole tehtud kontrollitud kliinilisi uuringuid esetimiibi
mõju kohta tsüklosporiini kontsentratsioonile nende koosmanustamisel. Ezetrol’i lisamisel
tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Ezetrol’i ja tsüklosporiini samaaegselt saavatel patsientidel tuleb
jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid: uuringus 12 tervel täiskasvanud mehel ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord
ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid
turule toomise järgselt on teatatud suurenenud INRist patsientidel, kellel varfariini või fluindiooni
ravile lisati Ezetrol. Kui varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooni ravile
lisatakse Ezetrol, siis tuleb vastavalt jälgida INRi (vt lõik 4.4).

4/13

Raseduse ja imetamise ajal on Ezetrol'i kasutamine koos statiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3),
palun lugeda vastava statiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Rasedus
Ezetrol'i võib kasutada raseduse ajal ainult selge vajaduse korral. Ezetrol'i kasutamise kohta raseduse
ajal kliinilised andmed puuduvad. Esetimiibi kasutamisel monoteraapiana loomkatsetes ei ole
ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või
postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine
Ezetrol'i ei tohi imetamise ajal kasutada. Uuringud rottidel on näidanud, et esetimiib eritub emapiima.
Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimestel rinnapiima.

Fertiilsus
Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiibil puudus toime
isaste või emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Vaatamata sellele tuleb autot juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearingluse
esinemisest.

Kliinilised uuringud ja turuletulekujärgne kogemus
Kliinilised uuringud kestusega kuni 112 nädalat, kus Ezetrol'i 10 mg ööpäevas manustati
monoteraapiana 2396 patsiendile, koos statiiniga 11 308 patsiendile või koos fenofibraadiga
185 patsiendile, näitasid, et kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ning mööduvad. Üldine kõrvaltoimete
esinemissagedus oli Ezetrol'i ja platseebo kasutamisel sarnane. Samuti oli Ezetrol'i ja platseebo korral
võrreldav kõrvaltoimete tõttu ravimi kasutamise katkestamise määr.

Ezetrol monoteraapiana või koosmanustamisel statiiniga:

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati Ezetrol'iga ravitud patsientidel (N = 2396) suurema
esinemissagedusega kui platseebo puhul (N = 1159) või Ezetrol'i ja statiini koosmanustamisel
(N = 11 308) suurema esinemissagedusega kui ainult statiini kasutamisel (N = 9361). Andmed
turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta saadi teadetest, kus Ezetrol'i manustati üksi või koos
statiiniga.

Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt
(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa
hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ezetrol’i monoteraapia
Organsüsteemi klass
Kõrvaltoimed
Esinemissagedus
Uuringud
ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemine,
aeg-ajalt
kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse
suurenemine veres, gammaglutamüültransferaasi
aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded
maksafunktsiooni näitajates
Respiratoorsed, rindkere ja
köha
aeg-ajalt
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired
kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhupuhitus
sage
5/13
düspepsia, gastroösofageaalne reflukshaigus,
aeg-ajalt
iiveldus
Lihas-skeleti ja sidekoe
liigesvalu, lihasspasmid, kaelavalu
aeg-ajalt
kahjustused
Ainevahetus- ja toitumishäired söögiisu vähenemine
aeg-ajalt
Vaskulaarsed häired
kuumahood, hüpertensioon
aeg-ajalt
Üldised häired ja
väsimus
sage
manustamiskoha reaktsioonid
rindkerevalu, valu
aeg-ajalt
Täiendavad kõrvaltoimed Ezetrol’i koosmanustamisel statiiniga
Organsüsteemi klass
Kõrvaltoimed
Esinemissagedus
Uuringud
ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemine
sage
Närvisüsteemi häired
peavalu
sage
paresteesia
aeg-ajalt
Seedetrakti häired
suukuivus, gastriit
aeg-ajalt
Naha ja nahaaluskoe
sügelus, lööve, urtikaaria
aeg-ajalt
kahjustused
Lihas-skeleti ja sidekoe
lihasvalu
sage
kahjustused
seljavalu, lihasnõrkus, jäsemevalu
aeg-ajalt
Üldised häired ja
asteenia, perifeersed tursed
aeg-ajalt
manustamiskoha reaktsioonid
Turuletulekujärgne kogemus (manustamisel koos statiiniga või ilma)
Organsüsteemi klass
Kõrvaltoimed
Esinemissagedus
Vere ja lümfisüsteemi häired
trombotsütopeenia
teadmata
Närvisüsteemi häired
pearinglus, paresteesia
teadmata
Respiratoorsed, rindkere ja
düspnoe
teadmata
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired
pankreatiit, kõhukinnisus
teadmata
Naha ja nahaaluskoe
multiformne erüteem
teadmata
kahjustused
Lihas-skeleti ja sidekoe
müalgia, müopaatia/rabdomüolüüs (vt lõik 4.4)
teadmata
kahjustused
Üldised häired ja
asteenia
teadmata
manustamiskoha reaktsioonid
Immuunsüsteemi häired
ülitundlikkus, sh lööve, urtikaaria, anafülaksia ja
teadmata
angioödeem
Maksa ja sapiteede häired
hepatiit, kolelitiaas, koletsüstiit
teadmata
Psühhiaatrilised häired
depressioon
teadmata

Ezetrol koosmanustamisel fenofibraadiga
Seedetrakti häired: kõhuvalu (sage).

Mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus segatüüpi
hüperlipideemiaga patsientidel said 625 patsienti ravi kuni 12 nädala ja 576 patsienti kuni 1 aasta
jooksul. Selles uuringus raviti Ezetrol’i ja fenofibraadiga 172 patsienti 12 nädala jooksul ja
230 patsienti (sealhulgas 109 patsienti, kes said esimese 12 nädala jooksul ainult Ezetrol’i) 1 aasta
jooksul. Selle uuringu eesmärk ei olnud võrrelda harvade kõrvaltoimete esinemist ravigruppides.
Maksaensüümide aktiivsuse kliiniliselt olulise suurenemise (> 3 x kõrgem normivahemiku ülempiirist,
järjestikused mõõtmised) esinemissagedus (95% CI) oli 4,5% (1,9; 8,8) ja 2,7% (1,2; 5,4) vastavalt
fenofibraadi monoteraapia ning Ezetrol’i ja fenofibraadi koosmanustamise puhul (kohandatud ravi
kestuse järgi). Vastavad esinemissagedused koletsüstektoomia järgselt olid 0,6% (0,0; 3,1) ja 1,7%
(0,6; 4,0) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning Ezetrol’i ja fenofibraadi koosmanustamise puhul
(vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed (vanuses 6 kuni 17 aastat)
Uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga
lapsed (vanuses 6 kuni 10 aastat) (n = 138), täheldati ALATi ja/või ASATi aktiivsuse suurenemist
6/13
(≥ 3 x üle normivahemiku ülempiiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 1,1%-l (1 patsient) esetimiibi
saanud patsientidest ja 0%-l platseeborühmas. Kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemist
(≥ 10 x üle normivahemiku ülempiiri) ei täheldatud. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Eraldi uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelised
patsiendid (vanuses 10 kuni 17 aastat) (n = 248), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist
(≥ 3 x üle normivahemiku ülempiiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 3% (4 patsiendil)
esetimiibi/simvastatiini saanud patsientidest ja 2% (2 patsiendil) simvastatiini monoteraapia grupis;
vastavad väärtused kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemise kohta olid 2% (2 patsiendil) ja
0%. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Need uuringud ei sobinud harvaesinevate kõrvaltoimete võrdlemiseks.

Laboratoorsete analüüside väärtused
Monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT
väärtused ≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) kliiniliselt olulise tõusu esinemine Ezetrol’i
(0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus
Ezetrol’i ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%.
Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist
või ravi jätkamist normväärtus taastus (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes teatati CPKst, mis oli > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, neljal
patsiendil 1674st (0,2%), kes said ainult Ezetrol’i vs. ühe patsiendiga 786st (0,1%), kes said platseebot
ja ühe patsiendiga 917st (0,1%), kes said Ezetrol’i koos statiiniga vs. nelja patsiendiga 929st (0,4%),
kes said ainult statiini. Ezetrol’iga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist
võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseeboga või ainult statiiniga) (vt lõik 4.4.).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või
40 mg ööpäevas 18-le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, taluti esetimiibi
üldiselt hästi. Loomkatsetes ei täheldatud pärast esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg
rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel mingisugust toksilisust.

On teatatud vähestest Ezetrol’i üleannustamise juhtudest; enamust neist ei ole seostatud
kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised. Üleannustamise korral tuleb rakendada
sümptomaatilise ja toetava ravi võtteid.

Farmakoterapeutiline rühm: teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX09

Ezetrol on uude klassi kuuluv lipiidide sisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja
sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Ezetrol on suukaudsel manustamisel aktiivne ning
sellel on teistest kolesterooli sisaldust vähendavatest ravimitest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid
(resiinid), fibraadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli
tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse
kolesterool ja fütosteroolid.

7/13
Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena
väheneb soole kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja
nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus.
Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis Ezetrol soole
kolesterooli imendumist võrreldes platseeboga 54%.

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid
prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis 14C-ga märgistatud kolesterooli imendumist, mõjutamata
triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate
vitamiinide A ja D imendumist.

Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse haigestumus ja
suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja LDL-C tasemest ning pöördvõrdeliselt HDL-C (suure
tihedusega lipoproteiiniga kolesterooli) tasemest.
Ezetrol’i positiivne toime kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole veel kindlaks
tehtud.

KLIINILISED UURINGUD
Kontrollitud kliinilistes uuringutes langetas Ezetrol manustatuna kas monoteraapiana või koos
statiiniga hüperkolesteroleemiaga patsientidel tunduvalt üldkolesterooli (ÜK), väikese tihedusega
lipoproteiiniga kolestrooli (LDL-C), apolipoproteiin B (Apo B) ja triglütseriidide (TG) hulka veres
ning tõstis suure tihedusega lipoproteiiniga kolesterooli (HDL-C) hulka.

Primaarne hüperkolesteroleemia
Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, mis hõlmas 769 hüperkolesteroleemiaga
patsienti, kes juba said monoteraapiana statiini, kuid kelle LDL-C ei olnud saavutanud
rahvusvaheliselt aksepteeritud sihtväärtust (2,6...4,1 mmol/l ehk 100...160 mg/dl, sõltuvalt algtaseme
väärtusest) vastavalt programmile National Cholesterol Education Program (NCEP), randomiseeriti
saama Ezetrol’i 10 mg või platseebot lisaks juba käimasolevale statiinravile.

Statiinravi saanud patsientide hulgast, kes algselt ei olnud saavutanud LDL-C sihtväärtust (~82%),
saavutas uuringu lõpus sihtväärtuse oluliselt enam haigeid nende hulgast, kes randomiseeriti Ezetrol’i
gruppi, võrreldes platseebot saanutega, vastavalt 72% ja 19%. LDL-C langus oli märkimisväärselt
erinev (25% ja 4% vastavalt Ezetrol vs. platseebo). Lisaks sellele vähendas Ezetrol lisatuna
käimasolevale statiinravile võrreldes platseeboga tunduvalt ÜK, Apo B, TG ning tõstis HDL-C
väärtusi. Ezetrol või platseebo lisatuna statiinravile vähendas C-reaktiivse valgu väärtusi keskmiselt
algsest vastavalt 10% või 0%.

Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus 1719-l primaarse
hüperkolesteroleemiaga patsiendil vähendas Ezetrol annuses 10 mg võrreldes platseeboga
märkimisväärselt ÜK (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) ja TG (8%) ning tõstis HDL-C (3%)
väärtusi. Lisaks ei olnud Ezetrol’il toimet rasvlahustuvate vitamiinide A, D ja E
plasmakontsentratsioonidele ega protrombiiniajale ning sarnaselt teistele lipiidide sisaldust
vähendavatele ravimitele ei kahjustanud neerupealiste steroidhormoonide produktsiooni.

Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud kliinilises uuringus (ENHANCE) randomiseeriti
720 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti saama 2 aasta jooksul esetimiibi
annuses 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga (n = 357) või 80 mg simvastatiini (n = 363).
Uuringu esmane eesmärk oli hinnata esetimiibi/simvastatiini kombinatsioonravi toimet unearterite
intima-meedia paksusele (IMT) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga. Selle surrogaatmarkeri mõju
kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole veel tõestatud.

Esmane tulemusnäitaja, kahemõõtmelise ultraheli abil mõõdetud kõigi kuue unearteri segmendi
keskmise IMT muutus, ei erinenud oluliselt (p = 0,29) kahe ravigrupi vahel. 10 mg esetimiibi ja 80 mg
simvastatiini kombinatsiooni või ainult 80 mg simvastatiini kasutamisel suurenes intima-meedia
paksus uuringu 2-aastase kestuse jooksul vastavalt 0,0111 mm ja 0,0058 mm (uuringueelne keskmine
unearterite IMT oli vastavalt 0,68 mm ja 0,69 mm).
8/13

Esetimiib 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga langetas LDL-kolesterooli, üldkolesterooli,
Apo B ja triglütseriidide sisaldust oluliselt enam kui simvastatiin 80 mg. HDL-kolesterooli
protsentuaalne tõus oli sarnane kahe ravigrupi puhul. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini
kombineeritud kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga.

Kliinilised uuringud lastel (vanuses 6 kuni 17 aastat)
Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud uuringus randomiseeriti 138 heterosügootse
perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti (59 poissi ja 79 tüdrukut)
vanuses 6 kuni 10 aastat (keskmine vanus 8,3 aastat), kellel oli LDL-kolesterooli algväärtus
vahemikus 3,74...9,92 mmol/l, saama Ezetrol’i annuses 10 mg või platseebot 12 nädala jooksul.

12. nädalal olid Ezetrol’i toimel oluliselt vähenenud üldkolesterooli (‒21% vs. 0%), LDL-kolesterooli
(‒28% vs. ‒1%), Apo B (‒22% vs. ‒1%) ja mitte-HDL-kolesterooli väärtused (‒26% vs. 0%) võrreldes
platseeboga. Mõlemast ravirühmast saadud triglütseriidide ja HDL-kolesterooli tulemused olid
sarnased (vastavalt ‒6% vs. +8% ja +2% vs. +1%).

Mitmekeskuselises, topeltpimedas, kontrollitud uuringus randomiseeriti 142 heterosügootse
perekondliku hüperkolesteroleemiaga (HePH) poissi (puberteedi aste Tanneri skaalal II või enam) ja
106 tüdrukut (kellel olid menstruatsioonid alanud) vanuses 10 kuni 17 aastat (keskmine vanus
14,2 aastat), kellel oli LDL-kolesterooli algväärtus vahemikus 4,1...10,4 mmol/l, saama Ezetrol’i
annuses 10 mg koos simvastatiiniga (10, 20 või 40 mg) või simvastatiini monoteraapiat (10, 20 või
40 mg) 6 nädala vältel, Ezetrol’i ja 40 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 40 mg simvastatiini
järgneva 27 nädala vältel ning seejärel Ezetrol’i ja simvastatiini (10 mg, 20 mg või 40 mg) avatud
kombinatsiooni 20 nädala jooksul.

6. nädalal olid koosmanustatud Ezetrol’i ja simvastatiini (kõik annused) toimel oluliselt vähenenud
üldkolesterooli (38% vs. 26%), LDL-kolesterooli (49% vs. 34%), Apo B (39% vs. 27%) ja
mitteHDL-kolesterooli väärtused (47% vs. 33%) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (kõik
annused). Mõlemast ravirühmast saadud triglütseriidide ja HDL-kolesterooli tulemused olid sarnased
(vastavalt -17% vs. -12% ja +7% vs. +6%). 33. nädala tulemused ühtisid 6. nädala tulemustega ning
LDL-kolesterooli NCEP AAP ideaalse sihtväärtuse (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) saavutas oluliselt
rohkem Ezetrol’i ja 40 mg simvastatiini saanud patsiente (62%) 40 mg simvastatiini saanud
patsientidega (25%) võrreldes. 53. nädalal (avatud jätku-uuringu lõppedes) püsis toime
lipiidparameetritele.

Koos simvastatiini 40 mg ületavate ööpäevaste annustega manustatud Ezetrol’i ohutust ja efektiivsust
ei ole uuritud lastel vanuses 10 kuni 17 aastat. Koos simvastatiiniga manustatud Ezetrol’i ohutust ja
efektiivsust ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel. Ei ole uuritud Ezetrol-ravi pikaajalist efektiivsust
patsientidel vanuses alla 17 eluaasta, et vähendada haigestumust ja suremust täiskasvanueas.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH)
Topeltpimedasse, randomiseeritud 12 nädalat kestnud uuringusse kaasati 50 kliinilise ja/või geneetilise
HoPH diagnoosiga patsienti, kes said eelnevalt atorvastatiini või simvastatiini (40 mg) koos
samaaegse LDL afereesiga või ilma. Ezetrol manustatuna koos atorvastatiiniga (40 või 80 mg) või
simvastatiiniga (40 mg või 80 mg), vähendas oluliselt LDL-C taset (15%) võrreldes simvastatiini või
atorvastatiini monoteraapia annuse suurendamisega 40 mg-lt 80 mg-le.

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia)
Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus randomiseeriti 37 homosügootse
sitosteroleemiaga patsienti saama Ezetrol’i 10 mg (n = 30) või platseebot (n = 7). Mõned patsiendid
said lisaks teisi ravimeid (nt statiine, resiine). Ezetrol vähendas märkimisväärselt kahe peamise taimse
sterooli, sitosterooli ja kampesterooli, taset vastavalt 21% ja 24% algtasemest. Sitosterooli taseme
vähenemise mõju haigestumusele ja suremusele selles populatsioonis ei ole teada.

9/13
Aordistenoos
Uuring SEAS (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) oli
mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrollitud uuring, mis kestis keskmiselt 4,4 aastat ja kus
osales 1873 patsienti asümptomaatilise aordistenoosiga (AS), mida dokumenteeriti kui Doppleriga
mõõdetud maksimaalset verevoolu kiirust aordis vahemikus 2,5...4,0 m/s. Uuringusse kaasati ainult
patsiendid, kes ei vajanud alterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse riski vähendamise eesmärgil
statiinravi. Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 saama platseebot või samaaegselt manustatud 10 mg
esetimiibi ja 40 mg simvastatiini ööpäevas.

Esmane kombineeritud tulemusnäitaja hõlmas olulisi kardiovaskulaarseid tüsistusi, milleks olid
kardiovaskulaarne surm, aordiklapi asendamise operatsioon, kongestiivne südamepuudulikkus
aordistenoosi süvenemise tulemusena, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaararteri šunteerimine,
perkutaanne koronaarangioplastika, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu ja
mittehemorraagiline insult. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid esmase tulemusnäitaja kategooriate
alamgruppide kombineeritud näitajad.

Platseeboga võrreldes esetimiib/simvastatiin 10/40 mg ei vähendanud märkimisväärselt oluliste
kardiovaskulaarsete tüsistuste riski. Esmane tulemusnäitaja ilmnes 333 patsiendil (35,3%)
esetimiibi/simvastatiini grupis ja 355 patsiendil (38,2%) platseebogrupis (riskisuhe
esetimiibi/simvastatiini grupis 0,96; 95% usaldusvahemik 0,83...1,12; p = 0,59). Aordiklapi
asendamine tehti 267 patsiendile (28,3%) esetimiibi/simvastatiini grupis ja 278 patsiendile (29,9%)
platseebogrupis (riskisuhe 1,00; 95% CI 0,84...1,18; p = 0,97). Esetimiibi/simvastatiini grupis
(n = 148) esinesid isheemilised kardiovaskulaarsed tüsistused väiksemal arvul patsientidest kui
platseebogrupis (n = 187) (riskisuhe 0,78; 95% CI 0,63...0,97; p = 0,02), põhiliselt väiksema arvu
patsientide tõttu, kellele tehti koronaararteri šunteerimine.

Vähk tekkis sagedamini esetimiibi/simvastatiini grupis (105 vs. 70, p = 0,01). Selle leiu kliiniline
tähtsus ei ole kindel. Metaanalüüs, mis hõlmas vahetulemusi kahest suurest pikaajalisest
käimasolevast esetimiibi/simvastatiini uuringust (n = 10 319 aktiivse ravi grupis,
10 298 kontrollgrupis; patsiendiaastaid = 18 246 aktiivse ravi, 18 255 kontrollgrupi puhul), ei
näidanud vähi suuremat esinemissagedust (313 aktiivse ravi grupis, 326 kontrollgrupis; riskisuhe 0,96;
95% usaldusvahemik 0,82...1,12; p = 0,61).

Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse farmakoloogiliselt aktiivseks
fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C
)
max
saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul.
Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna aine ei ole lahustatav süstelahustele sobivas
vesikeskkonnas.

Ravimi suukaudne manustamine samaaegselt toiduga (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjuta
esetimiibi biosaadavust manustatuna Ezetrol 10 mg tablettidena. Ezetrol’i võib manustada nii toiduga
kui ilma.

Jaotumine
Esetimiib ja esetimiibglükuroniid seotakse inimese plasmavalkudega vastavalt 99,7% ja 88...92%.

Biotransformatsioon
Esetimiib metaboliseeritakse primaarselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel
(II faasi reaktsioon) ning järgnevalt eritub ta sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi
reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised
plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu
ravimist plasmas. Mõlemad, nii esetimiib kui ka esetimiibglükuroniid, erituvad plasmast aeglaselt
tõendatult olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi
poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.
10/13

Eritumine
Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib vastas
ligikaudu 93%-le plasma totaalsest radioaktiivsusest. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud
radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt väljaheidetes ja uriinis.
48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Patsientide erirühmad

Lapsed
Esetimiibi farmakokineetika on lastel vanuses alates 6. eluaastast täiskasvanutega sarnane.
Farmakokineetilisi andmeid alla 6-aastaste laste kohta ei ole. Kliiniline kogemus laste ja noorukitega
on saadud HoPH või HePH või sitosteroleemia haigetega.

Eakad
Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on vanematel (65-aastastel ja vanematel) 2 korda suurem kui
noorematel täiskasvanutel (18- kuni 45-aastastel). Ezetrol’iga ravitud vanemate ja nooremate
patsientide LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil on sarnane. Seetõttu ei ole eakatel vaja annust muuta.

Maksapuudulikkus
Võrreldes tervete inimestega tõusis kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ skaalal 5...6)
patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine
kontsentratsioonikõvera alune pindala 1,7 korda. Kahenädalasel mitme annusega (10 mg päevas)
uuringus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh’ skaalal 7...9) suurenes kogu
esetimiibi keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval
ligikaudu 4 korda. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna
mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidele (Child-Pugh’ skaalal > 9) mõjuva esetimiibi
kõrge kontsentratsiooni toime ei ole teada, ei ole Ezetrol’i kasutamine nendel patsientidel soovitatav
(vt lõik 4.4).

Neerupuudulikkus
Võrreldes tervetega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini
kliirens ≤ 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine
kontsentratsioonikõvera alune pindala ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks.
Neerukahjustusega patsiendid ravimiannuse kohandamist ei vaja.

Ühel selle uuringu patsiendil (neerusiirdamisejärgne, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas
tsüklosporiiniga) oli ekspositsioon esetimiibile 12 korda suurem.

Sugu
Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi kõrgem (ligikaudu 20%) kui meestel. LDL-C
vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on Ezetrol'iga ravitud meestel ja naistel võrreldavad. Seetõttu ei
ole soost tulenevalt ravimi annuse kohandamine vajalik.

Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel,
keda raviti 4 nädala jooksul esetimiibiga (> 0,03 mg/kg/päevas) suurenes kolesterooli sisaldus sapis
faktorilt 2,5 3,5-ni. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega üle
300 mg/kg päevas sagedasemat sapikivitõve või mõne teise maksa ja sapiteede häire esinemist. Nende
andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Ezetrol’i terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada
sapikivide tekke võimalust.

Statiinide ja esetimiibi koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi
toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle
põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi
koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiad esinesid rottidel
11/13
üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad
(statiinide kontsentratsioonikõvera alune ala ligikaudu 20 korda suurem ja aktiivsete metaboliitide
kontsentratsioonikõvera alune ala 500…2000 korda suurem).

Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutel monoteraapiana või koos statiinidega genotoksilist toimet ei
täheldatud. Esetimiibi kantserogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ja emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet
rottidele ja küülikutele, samuti ei esinenud mõju pre- ja postnataalsele arengule. Korduvas annuses
1000 mg/kg päevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja
statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel esines mõnel juhul
skeleti deformatsioone (torakaal- ja sabalülide kahjustus, sabalülide vähenenud arv). Esetimiibi ja
lovastatiini koos manustamisel esines embrüo surma.

Naatriumkroskarmelloos
Laktoosmonohüdraat
Magneesiumstearaat
Mikrokristalne tselluloos
Povidoon (K29-32)
Naatriumlaurüülsulfaat

Ei kohaldata.

3 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.
Blistrid: hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
Pudelid: hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Läbipaistvast polüklorotrifloroetüleen/PVC-st üheannuselised perforeeritud blisterpakendid, mis on
liimitud vinüülkattega alumiiniumile ning kaetud paberi ja polüestriga. Pakendid sisaldavad 7, 10, 14,
20, 28, 30, 50, 98, 100 või 300 tabletti.

Vinüülkattega alumiiniumile liimitud läbipaistvast polüklorotrifloroetüleen/PVC-st läbivajutatavad
blisterpakendid, mis sisaldavad 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 või 300 tabletti.

Läbipaistva polüklorotrifloroetüleen/PVC-kattega alumiiniumist läbivajutatavad üheannuselised
blisterpakendid, mis sisaldavad 50, 100, või 300 tabletti.

Polüpropüleenist korgiga HDPE pudelid, mis sisaldavad 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

12/13

Erinõuded puuduvad.