VAGIFEM

Östrogeenide puudusest tingitud atroofilise vaginiidi ravi postmenopausis naistel.

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Vagifem on paikseks östogeenraviks ning seda manustatakse intravaginaalselt aplikaatori abil.

Algannus: 1 vaginaaltablett 1 kord päevas 2 nädala jooksul.
Säilitusannus: 1 vaginaaltablett 2 korda nädalas.

Ravi võib alustada suvalisel päeval.
Kui on unustatud ravimit manustada, tuleb seda teha niipea kui see meenub. Topeltannust tuleb
vältida.

Postmenopausist tingitud sümptomite ravi alustamiseks ja raviks tuleb kasutada madalaimat
efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Vagifem on paikseks vaginaalseks raviks ning intaktse emakaga naised ei vaja progestageenravi
(siiski vt lõik 4.4 Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom).

Vagifem'i võivad kasutada nii emakaga kui ka ilma emakata naised.

Vaginaalsed infektsioonid tuleb välja ravida enne Vagifem-ravi alustamist.

Manustamine
1. Avage blisterpakend nupupoolsest otsast.
2. Sisestage aplikaator tuppe kuni takistuseni (umbes 8…10 cm).
3. Vajutage tableti vabastamiseks aplikaatori otsas olevale nupule.

4. Eemaldage aplikaator ja visake ära.

- Rinnanäärmevähk või selle kahtlus; rinnanäärmevähi esinemine anamneesis.
- Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumi vähk) või nende kahtlus.
- Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.
- Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
- Esinev või varem esinenud venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuemboolia).
- Teadaolevad trombofiilsed häired (nt C-valgu, S-valgu või antitrombiini puudulikkus, vt lõik
4.4).
- Esinev või hiljuti esinenud arteriaalne trombembooliline haigus (nt stenokardia,
müokardiinfarkt).
- Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole
normaliseerunud
- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
- Porfüüria.

Menopausijärgsete sümptomite puhul tuleb hormoonasendusravi alustada vaid juhul, kui sümptomitel
on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda
ravist saadava kasu ja võimalike ohtude vahekorda ning hormoonasendusravi jätkata vaid senikaua,
kuni kasu ületab ohud.

Arstlik läbivaatus ja jälgimine.

Enne hormoonravi alustamist või muutmist tuleb võtta nii patsiendi kui ka tema perekonna põhjalik
anamnees. Arstlik läbivaatus (k.a vaagnaelundid ja rinnad) peab lähtuma anamneesist ja
vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus tuleb patsienti regulaarselt
kontrollida sõltuvalt individuaalsest vajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma
rindades nad peaksid arstile või õele teatama. Asjakohased uuringud ja protseduurid, nt
mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja vastavalt patsiendi
kliinilistele vajadustele.

Vagifem’i farmakokineetiline profiil näitab väga väikest östradiooli süsteemset imendumist ravi kestel
(vt lõik 5.2). Siiski on tegemist hormoonasendusraviga ning allpool toodut tuleb arvestada, eriti selle
ravimi pikaaegse või korduva kasutamise korral.

Jälgimist vajavad seisundid.

Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema
hormoonravi ajal ägenenud mõni järgnevalt nimetatud haigustest. Tuleb arvestada, et eelkõige need
haigused võivad östrogeenravi ajal korduda või ägeneda:

- leioüoom (emaka silelihaskasvaja) või endometrioos;
- trombemboolilisete haiguste riskifaktorite olemasolu (vt allpool);
- östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorite olemasolu. näiteks rinavähk esimese astme
sugulastel;
- hüpertensioon;
- maksahaigused (nt maksaadenoom);
- diabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma;
- sapikivitõbi;
- migreen või (tugev) peavalu;
- süsteemne erütematoosne luupus;

- endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool);
- epilepsia;
- astma;
- otoskleroos.

Vagifem’i farmakokineetiline profiil näitab väga väikest östradiooli imendumist ravi kestel (vt lõik
5.2). Seepärast on nimetatud seisundite kordumine või ägenemine vähem tõenäoline kui süsteemse
östrogeenravi korral.

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks:

Ravi tuleb viivitamatult lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:
- ikterus või maksafunktsiooni häired;
- märkimisväärne vererõhu tõus;
- migreenitaolise peavalu esmakordne teke;
- rasedus.

Vagifem on paikselt manustatav väikeseannuseline östradiooli preparaat ja seepärast on allpool
loetletud seisundid vähem tõenäolised kui süsteemse östrogeenravi korral.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom.

Intaktse emakaga ja teadmata põhjusel ebaregulaarsete verejooksudega naisi või varem ainult
östrogeenravi saanud intaktse emakaga naisi tuleks jälgida erilise tähelepanuga, et avastada
võimalikud endomeetriumi hüperstimulatsiooni/pahaloomuliste muutuste nähud enne Vagifem ravi
alustamist.

Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurenenud juhul, kui
pika aja jooksul manustatakse ainult östrogeene. Endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine ainult
süsteemse östrogeeni kasutajate seas on 2…12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega, sõltudes
ravi kestusest ja östrogeeni annusest. Ravi lõpetamise järgselt võib risk püsida enam kui 10 aastat.

Paikse vaginaalse östrogeeni pikaaegse (rohkem kui üks aasta) või korduva kasutamise
endometriaalne ohutus ei ole selge. Seepärast tuleb ravi kordumisel see vähemalt kord aastas üle
vaadata, pöörates erilist tähelepanu endomeetriumi hüperplaasia või kartsinoomi sümptomitele.

Üldreeglina ei tohi östrogeenasendusravi määrata korraga pikemaks ajaks kui üheks aastaks ilma
arstliku kontrolli, sh günekoloogilise läbivaatuseta.

Kui ravi ajal tekib vereeritus või määrimine, tuleb uurida selle põhjuseid. Uuringud võivad
endomeetriumi pahaloomulisuse välistamiseks sisaldada ka endomeetriumi biopsiat.

Juhul, kui Vagifem-ravi ajal esineb verejooksu või määrimist, tuleb soovitada patsiendil pöörduda
arsti poole.

Vastandamata östrogeeni stimulatsioon võib viia pahaloomulise-eelsetele või pahaloomulistele
muutustele endometrioosi residuaalsetes kolletes. Seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega
naistel, kellel on endometrioosi tõttu tehtud hüsterektoomia, eriti, kui neil on teadaolevalt residuaalne
endometrioos.

Rinnanäärmevähk.

Üldise tõendusmaterjali alusel võib arvata, et naistel, kes on saanud kombineeritud östrogeen-
progestageen-ravi ja võimalik ka, et ainult östrogeeni sisaldavat HARi, on rinnanäärmevähi
suurenenud risk sõltuvuses HARi kasutamise kestusest.


WHI-uuring ei näidanud rinnanäärmevähi riski suurenemist hüsterektomeeritud naistel, kes saavad
hormoonasendusraviks ainult östrogeene. Jälgimisuuringud on enamasti näidanud väikest
rinnanäärmevähi riski suurenemist, mis on oluliselt väiksem östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni
saanutel leitust.
Ülemäärane risk ilmneb pärast mõnda raviaastat, kuid väheneb mõne (kõige rohkem viie) aasta
jooksul pärast HARi lõppu algtasemele.
Rinnanäärmevähi ja väikeseannuselise vaginaalse östrogeenravi vaheline seos ei ole selge.
Hormoonasendusravi (eriti östrogeeni-progestageeni kombinatsioonid) suurendab mammogrammil
kudede tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk

Munasarjavähki esineb märksa harvem kui rinnanäärmevähki. Ainult östrogeeni sisaldavate HARi
preparaatide pikaajalist (vähemalt 5...10 aastat) kasutamist on seostatud munasarjavähi tekkeriski
vähese tõusuga. Mõnede uuringute, sh WHI-uuring, põhjal võib eeldada, et pikaajalisel kombineeritud
HARi kasutamisel võib risk olla sarnane või veidi väiksem (vt lõik 4.8).
Munasarjavähi ja väikeseannuselise vaginaalse östrogeenravi vaheline seos ei ole selge.

Venoosne trombemboolia.

Hormoonasendusravi on seotud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboosi või
kopsuemboolia riski 1,3…3-kordse suurenemisega. Sellise juhu ilmnemine on tõenäolisem pigem
esimese raviaasta jooksul kui hiljem.

VTE tekkerisk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ja HAR võib seda
riski suurendada. Seetõttu on HAR sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Üldiselt teadaolevad VTE riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, kõrgem iga, suur operatsioon,
pikaajaline liikumatus, rasvumine (KMI >30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne
erütematoosne luupus (SLE) ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes ühene
seisukoht puudub.
Venoosse trombemboolia ja väikeseannuselise vaginaalse östrogeenravi vaheline seos ei ole selge.
Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida
operatsioonijärgset VTEd. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust,
tuleks hormoonasendusravi võimaluse korral 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi
tohib alustada, kui liikuvus on täielikult taastunud.

Naistele, kellel anamneesis ei ole VTEd esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud
noores eas tromboos, võib pakkuda sõeluuringut pärast hoolikat nõustamist seoses piirangutega
(ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus).
Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust tromboosist eraldi või defekt on raskekujuline (nt
antitrombiini, S-valgu või C-valgu puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR
vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavate naiste puhul tuleb hormoonasendusravi kasu-riski suhet hoolikalt
kaaluda.

Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad olema
teadlikud trombemboolia võimalikest sümptomitest (jala valulik turse, äkki tekkiv valu rinnus,
hingeldus) ja nende tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Südame isheemiatõbi

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-progestageeni või ainult östogeeni
sisaldava HARi kasutamise kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel esineb või ei esine
südame isheemiatõbe.

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole näidanud südame isheemiatõve riski suurenemist ainult
östrogeenravi saanud hüsterektomeeritud naistel.

Ajuinsult.

Östrogeen-progestageeni kombinatsioon ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise
insuldi riski 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu seoses vanusega ega menopausist
möödunud ajaga. Kuna aga insuldi tekkerisk sõltub tugevalt vanusest, siis HARi kasutavate naiste
üldine risk insuldi tekkeks vanuse tõustes suureneb.
Ajuinsuldi ja väikeseannuselise vaginaalse östrogeenravi vaheline seos ei ole selge.

Muud seisundid.

Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või
neerufunktsiooni häiretega patsiente.

Eelneva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb hormoonasendusravi või östrogeenasendusravi ajal
pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis patsientidele östrogeenide
manustamisel olulist plasma triglütseriidide tõusu, mis põhjustas pankreatiidi teket.
Varasema hüpertriglütserideemia ja väikeseannuselise vaginaalse östrogeenravi vaheline seos ei ole
selge.
Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) hulka, mis viib kilpnäärmehormoonide
(mõõdetud valgule seotud joodina, PBI), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või
radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3
resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu.
Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (CBG) ja
suguhormoone siduva globuliini (SHBG) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja
suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide
kontsentratsioonid ei muutu. Tõusta võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat,
alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) sisaldus.

Östradiooli minimaalse süsteemse imendumise tõttu paikse vaginaalse ravi käigus (vt lõik 5.2
Farmakokineetilised omadused) on plasmavalkude sidumine tõenäoliselt vähem väljendunud kui
hormoonide süsteemsel manustamisel.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. WHI-uuringus leidis osalist tõestust arvatava dementsuse
riski suurenemine naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeene sisaldavat HARi
pärast 65. eluaastat.

Intravaginaalne aplikaator võib põhjustada kerget paikset vigastust, eriti raske atroofilise vaginiidiga
naistel.

Kliinilist tähtsust omavad koostoimed teiste ravimitega on ebatõenäolised, kuna Vagifem'is olev
östrogeen manustatakse vaginaalselt ja östradiooli vabaneb vähesel määral.

Östrogeenide metabolismi võivad kiirendada ravimite ainevahetuses osalevate ensüümide (täpsemalt
tsütokroom P450 ensüümide) aktiivsust indutseerivad ravimid, nt. antikonvulsandid (fenobarbitaal,
fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid (rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin,
efavirens).
Ritonaviiri ja nelfinaviiri (ehkki tuntud kui tugevad inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel
steroidhormoonidega ilmnevad vastupidiselt indutseerivad omadused. Naistepuna (Hypericum
perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide manustamine võib aktiveerida östrogeenide
metabolismi.

Rasedus ja imetamine

Rasedus
Vagifem ei ole raseduse ajal näidustatud. Kui rasestumine toimub ravi ajal, tuleb Vagifem-ravi kohe
lõpetada. Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni näidanud teratogeenset või
fetotoksilist toimet, kui östrogeene manustati teadmatu raseduse ajal.

Imetamine
Vagifem ei ole imetamise ajal näidustatud.

Toime ei ole teada.

Kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed
Kliiniliste uuringute käigus on Vagifem 25 mikrogrammi kasutatud enam kui 640 patsiendi raviks.
Neist rohkem kui 200 patsienti raviti 28…64 nädalat. Östrogeeniga seostatud üldtuntud kõrvaltoimed,
mis esinesid sagedamini ravitud rühmas kui platseebot saanute rühmas, on esitatud tabeliveerus „Sage
(>1/100; <1/10)“. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on vaginaalne voolus ja vaginaalsed
vaevused. Östrogeeniga seostatud kõrvaltoimed nagu rindade valulikkus, perifeersed tursed ja
menopausijärgsed veritsused, esinevad sagedamini Vagifem 25 mikrogrammi ravi alguses.

Organsüsteem
Sage
Aeg-ajalt
Harv
≥1/100; <1/10
≥ 1/1000;
≥1/10 000;
<1/100
<1/1000
Infektsioonid ja
Genitaalkandidoosid


infestatsioonid
või vaginiidid, vt ka
“Reproduktiivse-süsteemi ja
rinnanäärme häired”
Närvisüsteemi häired Peavalu



Seedetrakti häired
Iiveldus


Kõhuvalu,
kõhupuhitus
või
ebamugavustunne
Düspepsia
Oksendamine
Meteorism
Reproduktiivse
Vaginaalne
hemorraagia,

süsteemi
ja vaginaalne voolus või vaginaalne
rinnanäärme häired
diskomfort

Rindade turse, suurenemine,
valulikkus või tundlikkus
Üldised häired ja Perifeersed tursed


manustamiskoha
reaktsioonid



Turuletulekujärgne kogemus:

Lisaks ülalmainitud kõrvaltoimetele on allpool loetletud kõrvaltoimetest teatatud turuletulekujärgselt
ning nende seos Vagifem 25µg raviga on võimalik.

Spontaanselt on Vagifem 25µg kõrvaltoimetest teatatud väga harva (< 1 juhtum 10 000 patsiendiaasta
kohta).
- Hea-ja pahaloomulised kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): rinnanäärmevähk, endomeetriumivähk
- Immuunsüsteemi häired: generaliseerunud ülitundlikkuse reaktsioonid (sh anafülaktiline
reaktsioon/šokk)
- Ainevahetus- ja toitumishäired: vedelikupeetus.
- Psühhiaatrilised häired: unetus, depressioon.
- Närvisüsteemi häired: migreen.
- Vaskulaarsed häired: süvaveenide tromboos.
- Seedetrakti häired: diarröa.
- Naha- ja naha aluskoe kahjustused: nõgestõbi, erütematoosne lööve, sügelev lööve, genitaalne
pruuritus.
- Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: endomeetriumi hüperplaasia, tupe ärritus, valu
tupes, vaginism, tupe haavandid.
- Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: ravimi toime puudumine.
- Uuringud: kehakaalu suurenemine, vere östrogeenidesisalduse suurenemine.


Östrogeenraviga seoses on kirjeldatud veel teisi kõrvaltoimeid. Riski on arvestatud süsteemse
kasutamise järgi ning ei ole teada, kuivõrd see on kohaldatav paiksele ravile.
- Müokardiinfarkt, südame paispuudulikkus.
- Ajuinsult.
- Sapipõiehaigus.
- Naha- ja nahaaluskoe kahjustused: kloasmid, multiformne erüteem, nodoosne erüteem,
trombotsütopeeniline purpur, pruuritus.
- Fibroidide suurenemine.
- Epilepsia.
- Libiido muutused
- Astma ägenemine.
- Võimalik dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4).


Rinnanäärmevähi tekkerisk
Risk on arvestatud süsteemse kasutamise järgi ning ei ole teada, kuivõrd see on kohaldatav paiksele
ravile.
- Kuni kahekordne riski suurenemine on leitud rohkem kui 5 aastat kombineeritud östrogeen-
progestageenravi saanud naistel.
- Ainult östrogeenravi kasutajatel on igasugune risk oluliselt madalam, kui östrogeen-
progestageeni kombinatsiooni kasutajatel.
- Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).
- Suurima randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu (WHI-Study) ja suurima
epidemioloogilise uuringu (MWS) tulemused on esitatud allpool.

Million Women Study - eeldatav rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast kasutamist

Vanusevahemik
Esinemissagedus 1000
Riski suhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja kohta
(aastad)
HARi mittekasutaja kohta
95% CI#
5 aasta jooksul (95% CI)
5 aasta jooksul*

Ainult östrogeeni sisaldav HAR
50...65
9...12
1,2
1...2 (0...3)

Östrogeen-progestageeni kombinatsioon
50...65
9...12
1,7
6 (5...7)
* Lähteväärtuse esinemissagedus arenenud riikides
# Üldine riski suhe. Riski suhe ei ole püsiväärtus, vaid suureneb kasutamise kestusega.

Märkus: Kuna rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, muutub rinnanäärmevähi
lisajuhtude arv samuti proportsionaalselt.

US WHI uuringud - rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast kasutamist

Vanusevahemik
Esinemissagedus 1000
Riski suhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise kohta
95% CI#
kohta 5 aasta jooksul (95% CI)
platseeborühmas 5 aasta
jooksul

CEE ainult östrogeen
50...79
21
0,8 (0,7...1,0) -4 (-6...0)*

CEE+MPA östrogeen-progestageen**
50...79
17
1,2 (1,0...1,5) 4 (0...9)
* WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi tekkerisk ei suurenenud.
# Ravi esimese 5 aasta jooksul tekkeriski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HAR’i
kasutanud. Pärast 5 aastat oli tekkerisk suurem kui mittekasutajatel.

Munasarjavähi tekkerisk
Risk on arvestatud süsteemse kasutamise järgi ning ei ole teada, kuivõrd see on kohaldatav paiksele
ravile.
Pikaaegset ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni HAR kasutamist on
seostatud munasarjavähi tekkeriski vähese suurenemisega. 5 aastat kestnud Million Women Study
uuringus esines HAR’i kasutamisel 1 lisajuht 2500 kasutaja kohta.

Venoosse trombemboolia tekkerisk
Risk on arvestatud süsteemse kasutamise järgi ning ei ole teada, kuivõrd see on kohaldatav paiksele
ravile.
HARi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh
süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HAR’i
kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.

WHI uuringud - VTE lisarisk pärast 5-aastast kasutamist

Vanusevahemik
Esinemissagedus
1000 Riski suhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise
kohta
platseebo- 95% CI
kohta
rühmas 5 aasta jooksul
Suukaudne ainult östrogeen*
50...59
1,2 (0,6...2,4) 1 (-3...10)
Suukaudne kombineeritud östrogeen-progestageen
50...59
2,3 (1,2...4,3) 5 (1...13)
* Uuring emakata naistel

Südame isheemiatõve tekkerisk
Risk on arvestatud süsteemse kasutamise järgi ning ei ole teada, kuivõrd see on kohaldatav paiksele
ravile.
Südame isheemiatõve tekkerisk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen-progestageen
HARi kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi tekkerisk
Risk on arvestatud süsteemse kasutamise järgi ning ei ole teada, kuivõrd see on kohaldatav paiksele
ravile.
Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-progestageenravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi
suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. Hemorraagilise insuldi tekkerisk ei ole suurenenud HARi
kasutamise ajal.
Suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutamise kestusest, kuid riski lähteväärtus on selgelt vanusest
sõltuv. HARi kasutavatel naistel suureneb üldine insuldi tekkerisk vanuse suurenedes (vt lõik 4.4).


WHI kombineeritud uuringud - isheemilise insuldi* lisarisk 5-aastase kasutamise jooksul

Vanusevahemik
Esinemissagedus
1000 Riski suhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise
kohta
platseebo- 95% CI
kohta 5 aasta jooksul (95% CI)
rühmas 5 aasta jooksul
50...59
1,3 (1,1...1,6) 3 (1...5)
* Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Vagifem on ettenähtud vaginaalseks kasutamiseks ja östradiooli annus on väga madal.
Üleannustamine on seega ebatõenäoline, aga kui see juhtub, on ravi sümptomaatiline.

Farmakoterapeutiline grupp: Looduslikud ja poolsünteetilised östrogeenid. ATC-kood G03CA03

Toimeaine, sünteetiline 17β-östradiool, on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense
östradiooliga.

Endogeenne 17β-östradiool kutsub esile ja säilitab naise primaarseid ja sekundaarseid sootunnuseid.
17β-östradiooli bioloogiline toime realiseerub mitmete spetsiifiliste östrogeeniretseptorite kaudu.
Steroidiretseptorkompleks seotakse raku DNA-ga ja see kutsub esile spetsiifiliste valkude sünteesi.

Tupeepiteeli valmimine sõltub östrogeenist. Östrogeen suurendab pindmiste ja intermediaalsete
rakkude arvu ning vähendab basaalrakkude arvu tupe kaapes

Östrogeen hoiab tupesisese pH-taseme madala (umbes 4,5) ning see soodustab normaalse bakteriaalse
floora arengut.

Imendumine
Östrogeenid imenduvad hästi läbi naha, limaskestade ja seedetraktist. Vaginaalse manustamisega
välditakse esmast metabolismi.

Et hinnata östradiooli süsteemse imendumise ulatust Vagifem 25 mikrogrammistest tablettidest,
korraldati ühes meditsiinikeskuses paralleelrühmade 12-nädalane randomiseeritud avatud
mitmeannuseline uuring. Uuringus osalejad randomiseeriti 1:1 saamaks 25 mikrogrammi östradiooli
(Vagifem) või 10 mikrogrammi östradiooli. Östradiooli (E2), östrooni (E1) ja östroonsulfaadi (E1S)
tase määrati -1. päeval (annuse-eelsel päeval), 1. päeval (pärast esimest annust), 14. päeval (pärast 14
päeva kestnud manustamist üks kord päevas), 82. päeval (annuse-eelselt pärast 10 nädalat kestnud ravi
manustamisega kaks korda nädalas) ja 83. päeval (annusejärgselt pärast 10 nädalat kestnud ravi
manustamisega kaks korda nädalas). Kliinilise uuringu esmane biosaadavuse lõpp-punkt oli plasma
E2 sisalduse AUC
(vt tabel 1): see parameeter näitas algtasemega võrreldes kõrgemaid süsteemse
(0-24)
östradiooli tasemeid ravi 1., 14. ja 83. päeval. 82. päeva andmed näitavad, et säilitusannuse
manustamine pikema aja vältel kaks korda nädalas ei põhjusta östradiooli süsteemset akumuleerumist
(vt tabel 1).


Tabel 1 Farmakokineetiliste parameetrite väärtused plasma östradiooli (E2)
kontsentratsioonist: uuring VAG-1850


Vagifem 25 mikrogrammi

AUC(0-24)
Cave(0-24)
Pg.h/ml
pg/ml
(geom. keskmine)
(geom. keskmine)
Päev -1
96,66
4,03
Päev 1
476,14
19,84
Päev 14
438,87
18,29
Päev 82
48,13
2,01
Päev 83
225,94
9,41

Vagifem 25 mikrogrammi manustamise 12 nädala jooksul ei osutanud östroonitase östrooni
akumulatsioonile.
Östrogeeni metaboliidid eritatakse esmaselt uriini glükuroniidide ja sulfaatidena.

Jaotumine
Eksogeensete östrogeenide jaotumine on sarnane endogeensetele östrogeenidele. Östrogeenid on
jaotunud organismis laialdaselt ning üldiselt on nende kontsentratsioon kõrgem suguhormoonide
sihtorganites. Östrogeenid ringlevad veres suurel määral seotuna suguhormooni siduva globuliini
(SHBG) ja albumiiniga.

Biotransformatsioon
Eksogeensed östrogeenid metaboliseeritakse sarnaselt endogeensetele östrogeenidele. Metaboolne
transformatsioon toimub peamiselt maksas. Östradiool konverteeritakse tagasi östrooniks ning
mõlemad võivad konverteeruda östriooliks, mis on peamine uriiniga väljutatav metaboliit.
Postmenopausis naistel ringlevad östrogeenid organismis peamiselt sulfaatidena, eriti
östroonsulfaadina, mis moodustab ringleva reservuaari enam aktiivsete östrogeenide tekkeks.

Eritumine
Östradiool, östroon ja östriool eritatakse esmaselt uriini glükuroniidide ja sulfaatidena.

Eripopulatsioonid
Vagifem 25 mikrogrammi ravi käigus toimuva östradiooli süsteemse imendumise ulatust on uuritud
ainult postmenopausis 60…70-aastastel naistel (keskmine vanus 65,4).

17β-östradiool on hästituntud aine. Mittekliinilised uuringud ei ole andnud kliinilise ohutuse kohta
lisainformatsiooni, mida ei ole selles ravimi omaduste kokkuvõttes juba mainitud.

Tableti tuum:
hüpromelloos
laktoosmonohüdraat
maisitärklis
10

magneesiumstearaat

Tableti polümeerkate:
hüpromelloos
makrogool 6000

Ei ole kohaldatav.

3 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte hoida külmkapis.

Iga Vagifem'i tablett asub eraldi ühekordse kasutusega polüetüleen-/polüpropüleenaplikaatoris. Iga
aplikaator koos selles paikneva tabletiga on eraldi pakitud alumiiniumfooliumist ja
polüvinüülkloriidfooliumist pakendisse.
15 aplikaatorit sisaldav pakk koosneb 3 blisterpakendist, igas 5 aplikaatorit koos tabletiga.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.