PRAVAHEXAL 40 MG

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi
muutused ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine) ei
ole andnud soovitud tulemust.

Primaarne preventsioon
Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine täiendavalt dieedile patsientidel, kellel on
mõõdukas või raske hüperkolesteroleemia ja esimese kardiovaskulaarse sündmuse kõrge risk (vt lõik
5.1).

Sekundaarne preventsioon
Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine müokardiinfarkti või ebastabiilse
stenokardia anamneesiga patsientidel, kellel on kolesteroolisisaldus veres normaalne või suurenenud,
täiendavalt muude riskifaktorite korrigeerimisele (vt lõik 5.1).

Siirdamise järgselt
Siirdamisjärgse hüperlipideemia vähendamine patsientidel, kes saavad immunosupressiivset ravi
pärast organtransplantatsiooni (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.1).

Enne pravastatiinravi alustamist tuleb sekundaarse hüperkolesteroleemia põhjused likvideerida ning
patsient peab minema kolesteroolitaset vähendavale dieedile, mis peab kestma terve ravi vältel.

Pravastatiinnaatrium tuleb manustada suukaudselt üks kord ööpäevas, eelistatult õhtul, kas koos
toiduga või ilma.

Hüperkolesteroleemia: Annus on tavaliselt 10…40 mg üks kord ööpäevas, mis manustatakse enne
magamaminekut. Esmane ravivastus ilmneb ühe nädalal jooksul ja manustatud annuse maksimaalne
toime avaldub nelja nädala jooksul, mistõttu tuleb lipiididetaset perioodiliselt kontrollida ning annust
vastavalt kohandada. Maksimaalne soovituslik annus on 40 mg ööpäevas.

Kardiovaskulaarne preventsioon: Soovituslik annus 40 mg ööpäevas üksikannusena enne magama
heitmist.

Transplantatsioonijärgne: Pärast organtransplantatsiooni on immuunosupressante saavatel patsientidel
soovituslikuks algannuseks 20 mg ööpäevas. Olenevalt lipiidide tasemest, võib meditsiinilise jälgimise
tingimustes suurendada ööpäevast annust kuni 40 mg.

Eakad ja maksa- või neerupuudulikkusega patsiendid: Kliiniline kogemus on näidanud, et neil
patsientidel võib kasutada tavalisi annuseid. Sarnaselt teistele patsientidele tuleb ravi alustada
madalaima soovitusliku annusega.

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsedja noorukid: Lastele vanuses 8...13 aastat
on soovitatav annus 10...20 mg üks kord päevas, kuna suuremat annust kui 20 mg ei ole sellel
populatsioonil uuritud. Noorukitele vanuses 14...18 aastat on soovitatav annus 10...40 mg üks kord
päevas (lapsed ja tütarlapsed pärast menarhet, vt. 4.6, uuringu tulemused vt 5.1).
Hetkel puuduvad piisavad kliinilised andmed, et soovitada ravimit kasutada alla 8-aastastel lastel.

Muu kaasnev ravi: Pravastatiini toime tugevneb sapphappeid väljutavate ainete samaaegse kasutamise
korral. Sapphappeid väljutavate ainete (nt kolestüramiini, kolestipooli) samaaegsel kasutamisel tuleb
pravastatiini manustada üks tund enne või neli tundi pärast sapphappeid väljutavate ainete
manustamist.

Patsientidel, kes saavad tsüklosporiinravi koos teiste immunosupressantidega või monoteraapiana,
tuleb samaaegset pravastatiinravi alustada annusega 10 mg üks kord ööpäevas ning tiitrimist
kõrgemate annusteni tuleb teostada ettevaatusega.

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
- Äge maksahaigus, sealhulgas ebaselge etioloogiaga seerumi transaminaaside püsiv
kolmekordne tõus normi ülemisest piirist (vt lõik 4.4).
- Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

Pravastatiini ei ole uuritud harva esineva homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga
patsientidel. Ravi ei ole soovitatav juhul, kui hüperkolesteroleemia on tingitud kõrgenenud HDL-
kolesterooli tasemest.

Nii nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, ei soovitata ka pravastatiini kasutada
kombinatsioonis fibraatidega.

Eelpuberteediealistel lastel tuleb arstil enne ravi alustamist hinnata ravis oodatava kasu ja riski suhet.

Maksahäired
Nii nagu teiste lipiide vähendavate ravimitega, on ka pravastatiini puhul täheldatud
maksatransaminaaside taseme mõõdukat tõusu. Enamikul juhtudel on maksa tranasminaaside taseme
algväärtus taastunud ilma ravi katkestamiseta. Transaminaaside kõrgenenud tasemega patsientidele
tuleb erilist tähelepanu pöörata, ning kui alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja
aspartaataminotransferaasi (ASAT) tasemed püsivalt ületavad normi kolmekordselt, tuleb ravi
katkestada.
Maksahaiguse või alkoholi liigtarvitamise anamneesiga patsientidel tuleb pravastatiini ettevaatusega
kasutada.


Lihaste häired
Nii nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul (statiinidega), on ka pravastatiinravi seostatud
lihasvalu, müopaatia ja väga harva rabdomüolüüsiga. Müopaatia võimalust tuleb kaaluda kõikidel
patsientidel, kellel on tekkinud ebaselge põhjusega lihassümptomid - difuusne lihasvalu, lihaste
nõrkus või krambid. Sellisel juhul tuleb määrata kreatiinkinaasi (KK) sisaldus (vt allpool). Statiinravi
tuleb ajutiselt katkestada, kui KK tase ületab normi 5-kordselt või kui esinevad tõsised kliinilised
sümptomid. Väga harva (umbes 1 juht 100 000 patsiendiaasta kohta) esineb rabdomüolüüsi kas koos
sekundaarse neerupuudulikkusega või ilma. Rabdomüolüüs on äge, potentsiaalselt surmaga lõppev
vöötlihaste haigus, mis võib tekkida suvalisel ajal ravi kestel ning mida iseloomustab ulatuslik lihaste
kahjustus ja KK taseme oluline tõus (tavaliselt 30…40 korda üle normi), mis põhjustab
müoglobinuuriat.

Statiinidega kaasneva müopaatia oht on ekspositsioonist sõltuv ning võib seega erinevate ravimite
korral varieeruda (olenevalt lipofiilsusest ja farmakokineetilistest erinevustest), sõltuvalt nende
annusest ja ravimi koostoime potentsiaalist. Kuigi lihastepoolseid vastunäidustusi statiinide
määramiseks ei ole, võivad teatavad soodustavad tegurid suurendada lihastoksilisuse ohtu ja seetõttu
on õigustatud hoolikas kasu ja riski suhte hindamine ning spetsiaalne kliiniline jälgimine. Nendel
patsientidel on näidustatud KK määramine enne statiinravi algust (vt allpool).

Lihaskahjustuse risk ja tõsidus on suurenenud, kui samal ajal statiinidega kasutatakse nendega
interakteeruvaid ravimeid. Fibraatide kasutamist monoteraapiana on samuti on aeg-ajalt seostatud
müopaatiaga. Üldiselt tuleb statiinide ja fibraatide kombineeritud kasutamist vältida. Statiinide ja
nikotiinhappe samaaegsel kasutamiselt tuleb olla ettevaatlik. Müopaatia esinemissageduse tõusu on
täheldatud ka teiste statiinide ja tsütokroom P450 metabolismi inhibiitorite samaaegsel kasutamisel.
Seda võivad põhjustada farmakokineetilised koostoimed, mida pravastatiini puhul ei ole uuritud (vt
lõik 4.5). Statiinraviga kaasnevad lihassümptomid taanduvad tavaliselt pärast ravi lõpetamist.

Kreatiinkinaasi taseme mõõtmine ja tõlgendamine
Statiinravi saavatel sümptomivabadel patsientidel ei soovitata tavaliselt rutiinset kreatiinkinaasi (KK)
või teiste lihasensüümide taseme mõõtmist. Ometi soovitatakse KK taseme mõõtmist enne statiinravi
algust spetsiaalsete soodustavate faktoritega patsientide puhul ning neil, kel tekivad lihassümptomid
statiinravi käigus, nagu allpool kirjeldatud. Kui KK tase on enne ravi oluliselt kõrgem (üle 5 korra
normväärtusest), tuleb seda tulemuse kinnitamiseks 5...7 päeva pärast uuesti mõõta. KK taseme
mõõtmisel tuleb saadud näitu hinnata teiste potentsiaalsete ajutist lihaskahjustust põhjustavate
faktorite, nt füüsilise pingutuse või lihastrauma kontekstis.

Enne ravi alustamist
Patsiendid, kellel on soodustavaid faktoreid, nagu neerupuudulikkus, hüpotüreoidism, anamneesis või
perekonnaanamneesis statiini või fibraadiga seotud lihastoksilisus, pärilik lihashaigus või alkoholi
kuritarvitamine, vajavad suuremat tähelepanu. Neil juhtudel tuleb enne ravi alustamist määrata KK
tase. Ka üle 70-aastastel inimestel, eriti teiste soodustavate faktorite olemasolul, tuleb enne ravi
alustamist arvestada KK taseme mõõtmise vajadusega. Kui KK tase on enne ravi oluliselt kõrgem (üle
5 korra normväärtusest), ei tohi ravi alustada ning 5…7 päeva pärast tuleb teostada uus mõõtmine.
Ravieelsest KK tasemest võib olla kasu ka võrdlusparameetrina statiinravi käigus hilisema võimaliku
taseme tõusu hindamiseks.

Ravi ajal
Patsientidel tuleb soovitada koheselt teatada põhjendamatust lihasvalulikkusest, -hellusest, -nõrkusest
või -krampidest. Neil juhtudel tuleb mõõta KK taset. Märkimisväärselt kõrgema (üle 5 korra
normväärtusest) KK taseme avastamisel tuleb statiinravi lõpetada. Ravi lõpetamise vajadust tuleb
kaaluda ka sellisel juhul, kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust, isegi
kui KK tase ei tõuse üle 5 korra normväärtusest. Kui sümptomid vaibuvad ja KK tase normaliseerub,
võib kaaluda statiinravi jätkamist madalaima annusega ja hoolika jälgimise tingimustes. Kui sellisel
patsiendil kahtlustatakse pärilikku lihashaigust, siis statiinravi taasalustamist ei soovitata.

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Mõnede statiinidega seoses on eelkõige pikaajalise ravi korral kirjeldatud üksikuid interstitsiaalse
kopsuhaiguse juhte (vt lõik 4.8). Haigusele võivad viidata düspnoe, mitteproduktiivne köha ning
üldseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui patsiendil kahtlustatakse
interstitsiaalset kopsuhaigust, tuleb statiinravi kohe lõpetada.

Suhkurtõbi
On andmeid, et statiinide klassi kuuluvad ained suurendavad vere glükoosisisaldust ja mõnedel
patsientidel, kellel on suur risk suhkurtõve tekkeks, võib nende ravimite kasutamine põhjustada
hüperglükeemilist taset, mille korral on vajalik alustada diabeedi ravi. Statiinraviga kaasnev
vaskulaarse riski vähenemine kaalub siiski selle riski üles, mistõttu see ei ole statiinravi lõpetamise
põhjuseks. Riskigruppi kuuluvaid patsiente (paastuglükoos 5,6…6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2,
triglütseriidide taseme tõus, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt vastavalt
riiklikele juhistele.

Fibraadid
Fibraatide monoteraapiaga kaasneb vahel müopaatia. Fibraatide samaaegsel kasutamisel statiinidega on täheldatud lihastega seotud kõrvaltoimete, sh rabdomüolüüsi suurenenud ohtu. Neid
kõrvaltoimeid ei saa ka pravastatiini puhul välistada, mistõttu tuleb tavaliselt vältida pravastatiini ja
fibraatide (nt gemfibrosiili, fenofibraadi) kombineerimist (vt lõik 4.4). Sellise kombinatsiooni
kasutamisel tuleb patsiendil teostada kliiniline läbivaatus ja KK taseme mõõtmine.

Kolestüramiin/kolestipool
Samaaegsel manustamisel vähenes pravastatiini biosaadavus ligikaudu 40...50%. Kliiniliselt olulist
biosaadavuse või ravitoime vähenemist ei täheldatud, kui pravastatiini manustati 1 tund enne või 4
tundi pärast kolestüramiini või 1 tund enne kolestipooli (vt lõik 4.2).

Tsüklosporiin
Tsüklosporiini manustamine samaaegselt pravastatiiniga põhjustab pravastatiini ekspositsiooni umbes
4-kordset suurenemist. Mõnel patsiendil võib pravastatiini ekspositsiooni tõus olla veelgi suurem.
Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel soovitatakse rakendada kliinilist ja biokeemilist jälgimist (vt
lõik 4.2).

Varfariin ja teised suukaudsed antikoagulandid
Pärast varfariini manustamist ei muutunud pravastatiini biosaadavuse näitajad
tasakaalukontsentratsioonidel. Nende kahe preparaadi korduv manustamine ei tekitanud muutust
varfariini hüübimisvastases toimes.

Tsütokroom P450 vahendusel metaboliseeruvad ravimid
Pravastatiin ei metaboliseeru kliiniliselt olulisel määral tsütokroom P450 abil. Seepärast võib
tsütokroom P450 ensüümsüsteemi abil metaboliseeruvaid või seda süsteemi pärssivaid ravimeid
kasutada koos pravastatiiniga, ilma et sellega kaasneks pravastatiini taseme oluline muutus plasmas,
nagu on tuvastatud teiste statiinide korral. Olulise farmakokineetilise koostoime puudumist
pravastatiiniga on spetsiaalselt tõestatud mitme aine, eriti CYP3A4 substraatide/inhibiitorite, nt
diltiaseemi, verapamiili, itrakonasooli, ketokonasooli, proteaasi inhibiitorite, greibimahla ja CYP2C9
inhibiitorite (nt flukonasooli) puhul.
Kahest pravastatiini ja erütromütsiini koostoime uuringust ühes täheldati statistiliselt olulist
pravastatiini AUC ja Cmax suurenemist, vastavalt 70% ja 121%. Samasuguses uuringus
klaritromütsiiniga täheldati statistiliselt olulist suurenemist AUC (110%) ja Cmax (127%) osas. Ehkki
need muutused olid väikesed, tuleb pravastatiini kombineerimisel erütromütsiini või klaritromütsiiniga
olla ettevaatlik.

Muud ravimid
Koostoime uuringutes ei täheldatud statistiliselt olulisi pravastatiini biosaadavuse muutusi, kui
samaaegselt manustati atsetüülsalitsüülhapet, antatsiide (üks tund enne pravastatiini), nikotiinhapet või
probukooli.

Rasedus
Pravastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud ja fertiilses eas naistele võib seda manustada vaid siis,
kui võimalus viljastumiseks on ebatõenäoline ja patsienti on informeeritud võimalikest ohtudest.
Eriline ettevaatus on vajalik noorte fertiilses eas naiste puhul, et tagada pravastatiini rasedusaegse
kasutamisega seotud ohtudest arusaamine. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb sellest
koheselt informeerida arsti ja võimaliku loodet kahjustava toime tõttu lõpetada ravi pravastatiiniga.

Imetamine
Väike kogus pravastatiini eritub rinnapiima, seetõttu tuleb ravi ajal pravastatiiniga rinnaga toitmine
lõpetada (vt lõik 4.3).

Pravastatiin ei mõjuta võimet juhtida autot või käsitseda masinaid, või mõjutab seda mitteolulisel
määral. Siiski peab masinate juhtimisel ja käsitsemisel arvestama võimaliku raviaegse pearingluse ja
nägemishäirega.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on liigitatud järgnevalt: väga sage (> 1/10); sage (> 1/100, < 1/10);
aeg-ajalt (> 1/1000, < 1/100); harv (> 1/10 000, < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas
esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kliinilised uuringud
Pravastatiini 40 mg annuseid on uuritud seitsmes randomiseeritud topeltpimedas, platseebo-kontrolliga
uuringus, mis hõlmasid üle 21 000 patsiendi, keda raviti pravastatiini (N =10 764) või platseeboga
(N = 10 719), mis vastab pravastatiinravi rohkem kui 47 000 patsiendiaastale. Rohkem kui 19 000
patsienti jälgiti keskmiselt 4,8...5,9 aasta jooksul. Täheldati järgnevaid ravimite kõrvaltoimeid; ükski
neist ei esinenud pravastatiini rühmas rohkem kui 0,3 % sagedamini kui platseebo rühmas.

Närvisüsteemi häired
Aeg-ajalt: pearinglus, peavalu, unehäired, unetus.

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: nägemishäired (sh ähmane nägemine, diploopia).

Seedetrakti häired
Aeg-ajalt: düspepsia/kõrvetised, kõhuvalu, iiveldus/oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus,
meteorism.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: sügelus, lööve, urtikaaria, peanaha/juuste häired (sh alopeetsia).

Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: urineerimishäired (sh düsuuria, sage urineerimine, öine urineerimine).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt: seksuaalse funktsiooni häire.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: väsimus.


Kliinilise tähtsusega juhud
Vöötlihased: kliinilistes uuringutes on registreeritud toimeid vöötlihastele, nt vöötlihaste valu, sh
liigesevalu, lihasekrampe, lihasevalu, lihasenõrkust ja KK taseme tõusu. Müalgia (1,4%
pravastatiiniga vs. 1,4% platseeboga), lihasenõrkuse (0,1% pravastatiiniga vs. < 0,1% platseeboga) ja
KK taseme tõusu esinemissagedus üle 3 korra normist ja üle 10 korra normist CARE, WOSCOP ja
LIPID uuringutes oli samasugune nagu platseebo korral (vastavalt 1,6% pravastatiiniga vs. 1,6%
platseeboga ja 1,0% pravastatiiniga vs. 1,0% platseeboga) (vt lõik 4.4).

Toimed maksale: teatatud on transaminaaside aktiivsuse tõusust seerumis. Kolmes pikaajalises,
platseebokontrolliga kliinilises uuringus - CARE, WOSCOP ja LIPID - esinesid mõlemas ravirühmas
ALT ja AST märkimisväärsed kõrvalekalded (>3 x normväärtusest) ühesuguse sagedusega (≤1,2%).

Turustamisjärgselt
Lisaks ülalnimetatutele on seoses pravastatiiniga turustamisjärgselt registreeritud järgmisi
kõrvaltoimeid:

Närvisüsteemi häired
Väga harv: perifeerne polüneuropaatia, pikaajalisel kasutamisel paresteesiad.

Immuunsüsteemi häired
Väga harv: ülitundlikkusreaktsioonid, nt anafülaksia, angioödeem, erütematoosluupuse-taoline
sündroom.

Seedetrakti häired
Väga harv: pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Väga harv: ikterus, hepatiit, fulminantne maksanekroos.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga harv: rabdomüolüüs, millega võib kaasneda müoglobinuuriast tingitud äge neerupuudulikkus,
müopaatia (vt lõik 4.4), müosiit, polümüosiit.

Üksikjuhtudel kõõlusekahjustused, mille tüsistusena võib vahel tekkida ruptuur.

Mõnede statiinidega seoses on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
- õudusunenäod
- mälu kaotus
- depressioon
- erandlikud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4)
- suhkurtõbi: esinemissagedus sõltub riskitegurite (veresuhkur tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI >
30kg/m2 tõusnud triglütseriidide tase, hüpertensiooni esinemine) olemasolust või puudumisest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Pravastatiini üleannustamisega on vähe kogemusi. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub.
Üleannustamise korral on ravi sümptomaatiline ja vastavalt vajadusele kasutatakse toetavaid
meetmeid.

Farmakoterapeutiline rühm: vere lipiididesisaldust vähendavad ained; kolesterooli ja triglütseriidide
sisaldust vähendavad ained; HMG CoA reduktaasi inhibiitorid.
ATC-kood: C10AA03.

Toimemehhanism
Pravastatiin inhibeerib konkureerivalt 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm-A (HMG CoA)
reduktaasi, mis on kolesterooli biosünteesi varajast ja kiirust limiteerivat staadiumi katalüüsiv ensüüm,
ning avaldab lipiidide taset alandavat toimet kahel viisil. Esiteks, seoses HMG-CoA reduktaasi
pöörduva ja spetsiifiliselt konkureeriva inhibeerimisega vähendab see tagasihoidlikul määral
rakusisese kolesterooli sünteesi. Selle tulemuseks on LDL-retseptorite arvu suurenemine rakupindadel
ja veres ringleva LDL-kolesterooli katabolismi ja kliirensi kiirenemine retseptorite abil.
Teiseks inhibeerib pravastatiin LDL produktsiooni seeläbi, et pärsib LDL-kolesterooli prekursori
VLDL-kolesterooli sünteesi maksas.
Nii tervetel kui hüperkolesteroleemiaga patsientidel vähendab pravastatiinnaatrium järgmiste lipiidide
väärtusi: üldkolesterool, LDL-kolesterool, apolipoproteiin B, VLDL-kolesterool ja triglütseriidid;
samas HDL-kolesterooli ja apolipoproteiin A sisaldus tõuseb.

Kliiniline toime
Primaarne preventsioon
"West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" oli randomiseeritud, topelt-pime,
platseebokontrolliga uuring, mis hõlmas 6595 45- kuni 64-aastast meespatsienti, kellel esines
mõõdukas või raske hüperkolesteroleemia (LDL-C: 155-232 mg/dl [4,0…6,0 mmol/l]) ja kelle
anamneesis ei olnud müokardiinfarkti. Uuringu käigus said patsiendid keskmiselt 4,8 aasta jooksul
lisaks dieedile kas 40 mg pravastatiini ööpäevas või platseebot. Pravastatiiniga ravitud patsientidega
saadi järgmised tulemused:
- kardiaalse suremuse ja mitteletaalse müokardiinfarkti riski vähenemine (suhtelise riski
vähenemine RRR oli 31%; p = 0,0001, kusjuures platseebo rühmas oli absoluutne risk 7,9% ja
pravastatiini puhul 5,5%); kumulatiivselt ilmnesid toimed kardovaskulaarsetele sündmustele juba 6
kuud pärast ravi algust;
- kardiovaskulaarsest atakist tingitud surmade üldarvu vähenemine (RRR 32%; p = 0,03);
- võttes arvesse riskifaktoreid, täheldati pravastatiiniga ravitud patsientidel ka 24%-list (p = 0,039)
RRRi üldsuremuse osas;
- müokardi revaskularisatsiooni (pärgararteri šunteerimine või koronaarangioplastika) ja
koronaarangiograafia teostamise vajaduse suhtelise riski vähenemine vastavalt 37% (p = 0,009) ja
31% (p = 0,007) võrra.

Ravist saadav kasu ülal esitatud kriteeriumidele ei ole teada üle 65-aastastel patsientidel, kuna nad ei
olnud kaasatud uuringusse.
Kuna uuring ei sisalda andmeid selliste patsientide kohta, kel esines hüperkolesteroleemia seoses
triglütseriidide tasemega üle 6 mmol/l (5,3 g/l) pärast 8-nädalast dieeti, siis seda tüüpi patsientidel ei
ole pravastatiinravist saadavat kasu tõestatud.

Sekundaarne preventsioon
"Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)” oli multitsentriline,
randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, milles võrreldi pravastatiini (40 mg
ööpäevas suukaudselt) toimeid platseeboga. Uuring hõlmas 9014 patsienti vanuses 31 kuni 75 aastat
ning kestis keskmiselt 5,6 aastat. Patsientidel esinesid normaalsed või kõrgemad kolesterooli tasemed
seerumis (üldkolesterool enne ravi = 155…271 mg/dl [4,0…7,0 mmol/l], keskmine üldkolesterool =
219 mg/dl [5,66 mmol/l]) ja erinevad triglütseriidide tasemed kuni 443 mg/dl [5,0 mmol/l] ning
anamneesis oli müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia eelneva 3-36 kuu kestel. Pravastatiinravi
vähendas märkimisväärse 24% võrra kardiaalse surma suhtelist riski (p = 0,0004, absoluutne risk
platseebo rühmas oli 6,4% ja pravastatiini korral 5,3%), koronaarsündmuste (kas kardiaalne surm või
mitteletaalne MI) suhtelist riski 24% võrra (p < 0,0001) ja letaalse või mitteletaalse müokardiinfarkti
suhtelist riski 29% võrra (p <0,0001). Pravastatiinravi saanud patsientidega saadi järgmised
tulemused:
- üldsuremuse ja kardiovaskulaarse suremuse suhtelise riski vähenemine vastavalt 23% (p <0,0001)
ja 25% (p <0,0001) võrra;
- müokardi revaskulariseerimisprotseduuride (koronaararteri šunteerimine või perkutaanne
transluminaalne koronaarangioplastika) vajaduse suhtelise riski vähenemine 20% võrra (p < 0,0001);
- ajuinfarkti suhtelise riski vähenemine 19% võrra (p = 0,048).

"Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" uuring oli randomiseeritud, topelt-pime,
platseebokontrolliga uuring, milles võrreldi pravastatiini (40 mg suukaudselt) toimeid kardiaalsele
surmale ja mitteletaalsele müokardiinfarktile keskmiselt 4,9 aasta jooksul 4159 patsiendil vanuses
21…75 aastat, kelle üldkolesterooli tase oli normaalne (keskmine üldkolesterooli tase enne ravi
<240 mg/dl) ning kes olid eelneva 3…20 kuu jooksul läbi põdenud müokardiinfarkti. Pravastatiinravi
vähendas tunduvalt:
- südameataki retsidiveerumist (kas südame isheemiatõvest tingitud surma või mitteletaalset MI)
24% võrra (p = 0,003, platseebo - 13,3%, pravastatiin - 10,4%);
- revaskularisatsiooni (pärgarteri šunteerimise või perkutaanse transluminaalse
koronaarangioplastika) vajaduse suhtelist riski 27% võrra (p < 0,001).

Ajuinfarkti suhteline risk vähenes 32% (p = 0,032) ja ajuinfarkti või transitoorse ajuisheemia (TIA)
suhteline risk kokku vähenes 27% võrra (p = 0,02).

Ravist saadav kasu ülalnimetatud kriteeriumidele ei ole teada üle 75-aastaste patsientide osas, kes ei
olnud kaasatud CARE ega LIPID uuringutesse.

Kuna need uuringud ei sisalda andmeid selliste patsientide kohta, kel esines hüperkolesteroleemia
seoses triglütseriidide tasemega üle 4 mmol/l (3,5 g/l) või üle 5 mmol/l (4,45 g/l) pärast 4- või 8-nädalast dieeti - vastavalt CARE ja LIPID uuringus -, siis seda tüüpi patsientidel ei ole
pravastatiinravist saadavat kasu tõestatud.

CARE ja LIPID uuringus sisaldas umbes 80%-l patsientide raviskeem atsetüülsalitsüülhapet.

Südame ja neeru transplantatsioon
Pravastatiini efektiivsus immuunsupressante saavatel patsientidel
- Prospektiivses, randomiseeritud, kontrollitud uuringus (n = 97) uuriti südametransplantaati.
Patsiendid said samaaegselt standardset immuunsupressiivset ravi tsüklosporiini, prednisolooni ja
asatiopriiniga, millele kas lisati või ei lisatud pravastatiini (20…40 mg).
Angiograafia ja lahanguandmed (p = 0,049) näitasid, et pravastatiinravi vähendas tunduvalt
transplantaadi äratõukereaktsioonide arvu ühe aasta jooksul, kusjuures paranes hemodünaamika, ja
suurendas üheaastast elulemust (p = 0,025) ning vähendas transplantaadi pärgarterite vaskulopaatia
riski.

- Prospektiivses, kontrollita, randomiseerimata, 4-kuulises uuringus (n = 48) uuriti
neerutransplantaati. Patsiendid said samaaegselt immuunsupressiivset standard ravi tsüklosporiini ja
prednisolooniga, millele kas lisati või ei lisatud pravastatiini (20 mg).
Neeru transplantatsiooni läbiteinud patsientidel vähendas pravastatiin tunduvalt nii kroonilise äratõuke
episoode kui biopsia abil tõestatud ägedate äratõukereaktsioonide arvu ning nii prednisolooni kui
Muromonab-CD3 pulss-injektsioonide kasutamise vajadust.

Imendumine
Pravastatiini manustatakse suukaudselt, aktiivse vormina. Aine imendub kiiresti ning maksimaalne
tase seerumis saabub 1...1,5 tundi pärast manustamist. Keskmiselt 34% suu kaudu manustatud
annusest imendub ning absoluutne biosaadavus on 17%.

Toidu olemasolu seedetraktis vähendab biosaadavust, kuid pravastatiini kolesterooli taset alandav
toime on ühesugune koos toiduga ja ilma toiduta manustamisel.

Imendunud pravastatiinist 66% ekstraheerub esmasel passaažil maksas, mis on selle peamine
toimekoht ning kolesterooli sünteesi ja LDL-kolesterooli kliirensi peamine koht. In vitro uuringud on
näidanud, et pravastatiin transporditakse hepatotsüütidesse ning see haaratakse oluliselt väiksemal
määral teistesse rakkudesse.

Arvestades nii olulist esmase maksapassaaži toimet, omab paravastatiini kontsentratsioon plasmas
ainult piiratud tähendust lipiidide taset langetavale toimele.

Kontsentratsioon plasmas oleneb manustatud annuse kogusest.

Jaotumine
Umbes 50% ringlevast pravastatiinist seondub plasmavalkudega.
Jaotusruumala on umbes 0,5 l/kg.
Vähene kogus pravastatiini imendub rinnapiima.

Metabolism ja eliminatsioon
Pravastatiin ei metaboliseeru oluliselt tsütokroom P450 abil, arvatavasti ei ole see P-glükoproteiini
substraat ega inhibiitor, vaid on teiste transportvalkude substraat.

Pärast suukaudset manustamist elimineerub 20% esimesest annusest uriiniga ja 70% väljaheitega.
Suukaudse pravastatiini plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 1,5-2 tundi.

Pärast veenisisest manustamist elimineerub 47% annusest neerude kaudu ja 53% sapiga pärast
biotransformatsiooni. Pravastatiini peamine lagunemisprodukt on 3-α-hüdroksü-isomeerne metaboliit.
See metaboliit omab üht kümnendikku kuni üht neljakümnendikku esialgse ravimi HMG-CoA
reduktaasi inhibeerivast aktiivsusest.

Pravastatiini süsteemne kliirens on 0,81 l/h/kg ja renaalne kliirens on 0,38 l/h/kg, mis näitab
tubulaarset sekretsiooni.

Riskipopulatsioonid
Maksapuudulikkus: alkohoolse maksatsirroosiga patsientidel on pravastatiini ja selle metaboliitide
süsteemne ekspositsioon umbes 50% võrra suurenenud, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga
patsientidega.

Neerukahjustus: kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole olulisi muutusi täheldatud. Siiski raske ja
mõõdukas neerupuudulikkus võib põhjustada pravastatiini ja tema metaboliitide süsteemse
ekspositsiooni kahekordistumist.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse ja reproduktiivse toksilisuse tavapärastele
uuringutele toetudes võib väita, et patsientidele kaasnevad ohud on seotud ainult farmakoloogilise
toimemehhanismiga.

Korduvannuse uuringud on näidanud, et pravastatiin võib esile kutsuda hepatotoksilisuse ja müopaatia
mitmesuguseid raskusastmeid; üldiselt on väljendunud toimeid sellistele kudedele täheldatud ainult
selliste annuste korral, mis ületavad vähemalt 50-kordselt inimese maksimaalse mg/kg annuse.

In vitro ja in vivo geneetilise toksikoloogia uuringud ei ole näidanud mutageenset toimet.

Hiirtega läbiviidud 2-aastane paravastatiini kartsinogeensusuuring näitas, et annuste 250 ja 500 mg/kg
ööpäevas (> 310-kordne inimese maksimaalne mg/kg annus) kasutamisega kaasnes nii isas- kui
emasloomadel hepatotsellulaarsete kartsinoomide ja ainult emasloomadel kopsuadenoomide
statistiliselt märkimisväärne esinemissageduse tõus. 2 aastane rottidega läbiviidud
kartsinogeensusuuring näitas, et annusega 100 mg/kg ööpäevas (125-kordne inimese maksimaalne
mg/kg annus) kaasnes statistiliselt oluline hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissageduse tõus
ainult isasloomadel.

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat
Naatriumglükollaattärklis (tüüp A)
Mikrokristalne tselluloos
Trometamool
Dinaatriumfosfaatdihüdraat
Povidoon K30
Magneesiumstearaat
Kollane raudoksiid (E172)

Ei ole kohaldatav.

Al/PVC/COC/PVdC blister 1 aasta.
Al/OPA/Al/PVC blister 2 aastat.
Tabletipurk 2 aastat.

Blisterpakend:
Al/OPA/Al/PVC
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoida originaalpakendis.

Al/PVC/COC/PVC
Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Hoida originaalpakendis

Tabletipurk:
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoidke purk tihedalt suletuna.

Blister (Al/PVC/COC/PVC)
Blister (Al/OPA/Al/PVC)
Pakendi suurused: 30 tabletti.

Polüetüleenist tabletipurk ja polüpropüleenist kaas niiskustimava kotikesega (desiccant insert).
Pakendi suurused: 30 tabletti.

Kõiki pakendi suurusi ja tüüpe ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.