ATILEN 10MG

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või
kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb
tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide
tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi
muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele
ravimeetoditele (nt LDL aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine esimese kardiovaskulaarse tüsistuse suure tekkeriskiga
täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1), osana teiste riskifaktorite korrigeerimise kompleksis.

Enne ravi alustamist Atilen'iga tuleb patsient viia standardsele kolesteroolisisaldust alandavale
dieedile, mis peab jätkuma kogu raviperioodi vältel Atilen'iga.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi
ravivastusele.

Algannus on tavaliselt 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja järel.
Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia
Enamus patsiente reageerib tõhusalt Atilen’i annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb
2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub tavaliselt 4 nädala jooksul. Ravivastus
püsib pikaajalise ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ravi alustatakse Atilen’i annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib
kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust
maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord
ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Olemas on ainult piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini ööpäevane annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on
10…80 mg (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb nendel patsientidel kasutada lisaks muule
lipiididesisaldust langetavale ravile (nt LDL-aferees) või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine
Esmastes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Kehtivatele ravijuhistele vastava (LDL-)
kolesterooli taseme saavutamiseks võivad olla vajalikud suuremad annused.

Neerukahjustus
Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Atilen’i tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Atilen on
vastunäidustatud aktiivse maksahaigusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel
Efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on soovitatavate annuste kasutamisel samasugused
kui üldpopulatsioonis.

Kasutamine lastel

Hüperkolesteroleemia:
Ravimi kasutamine lastel peab toimuma laste hüperlipideemia ravile spetsialiseerunud arsti järelevalve
all; patsientidel tuleb regulaarselt hinnata ravi edukust.

Vähemalt 10-aastaste patsientide puhul on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas, mida
suurendatakse kuni 20 mg-ni ööpäevas. Annuse suurendamine peab toimuma vastavalt lapspatsientide
individuaalsele ravivastusele ja taluvusele. Ohutusalane informatsioon lapspatsientide ravimise kohta
suuremate annustega kui 20 mg, mis vastab ligikaudu annusele 0,5 mg/kg, on piiratud.

6...10-aastaste laste puhul on kogemus piiratud (vt lõik 5.1). Atorvastatiin ei ole näidustatud alla
10-aastaste laste raviks.

Selles populatsioonis kasutamiseks sobivad paremini teised ravimvormid ja -tugevused.

Atilen’i manustatakse suukaudselt. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga, seda võib
manustada ükskõik millal päeva jooksul, koos toiduga või ilma.

Atilen on vastunäidustatud:
- patsientidele, kellel on ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete
suhtes.
- patsientidele, kellel on äge maksahaigus või ebaselge põhjusega püsiv seerumi transaminaaside
aktiivsuse tõus, mis ületab normväärtused 3 või enam korda.
- raseduse ajal, rinnaga toitvatele naistele ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta sobivaid
rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Toimed maksale
Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid.
Maksakahjustusele viitavate sümptomite tekkimisel tuleb koheselt kontrollida maksafunktsiooni
näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse tõusu korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate analüüside
normaliseerumiseni. Transaminaaside aktiivsuse tõusu korral 3 või enam korda on soovitatav annuse
vähendamine või vajadusel Atilen’iga ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Atilen’i tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel
on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise abil (SPARCL - Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Insuldi alatüüpide hilisemas analüüsis ilma südame koronaarhaiguseta (CHD) patsientide põhjal, kellel
oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemiline atakk, oli hemorraagilise insuldi esinemissagedus
platseeborühmaga võrreldes suurem patsientidel, kes alustasid ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud
riski täheldati eeskätt patsientidel, kellel oli uuringusse lülitamisel anamneesis hemorraagiline insult
või lakunaarne infarkt. Eelnenud hemorraagilise insuldi või lakunaarse infarktiga patsientide puhul on
atorvastatiini 80 mg annuse kasu/riski suhe ebaselge ning enne ravi alustamist tuleb arvestada
võimaliku hemorraagilise insuldi riskiga (vt lõik 5.1).

Toimed skeletilihastele
Harva võib atorvastatiin (nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid) avaldada toimet
skeletilihastele, põhjustades müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks,
potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad kreatiniinkinaasi (KK) oluliselt
suurenenud sisaldus (> kümnekordse suurenemisega üle normaalväärtuse), müoglobineemia ja
müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni.

Enne ravi
Atorvastatiini tuleb ettevaatusega määrata rabdomüolüüsi eelsoodumusega patsientidele. Enne
statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta KK taset:
- neerukahjustus
- hüpotüreoidism
- isiklikus või perekondlikus anamneesis pärilik lihashaigus
- anamneesis toksiline toime lihastele eelneva statiin- või fibraatravi korral
- anamneesis maksahaigus ja/või rohke alkoholi tarvitamine
- eakad patsiendid (70-aastased ja vanemad). Vajadust sellisteks mõõtmisteks tuleb hinnata
vastavalt teistele rabdomüolüüsi soodustavatele teguritele
- olukorrad, mille puhul ravimi tase võib plasmas suureneda, nt ravimite koostoimed (vt lõik 4.5)
ja patsientide erirühmad, sh geneetilised alarühmad (vt lõik 5.2).

Nendel juhtudel tuleb alati kaaluda ravist saadava võimaliku kasu ja potentsiaalsete riskide vahekorda
ning soovitatav on põhjalik kliiniline jälgimine.
Kui KK väärtus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine
Kreatiinkinaasi (KK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi
korral, millega kaasneb KK plasmasisalduse tõenäoline suurenemine, sest see muudab tulemuse
interpreteerimise keeruliseks. Juhul kui KK plasmasisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle
normväärtuse), tuleb mõõtmist 5...7 päeva pärast korrata, et kinnitada saadud tulemusi.

Ravi ajal
- Patsientidele tuleb öelda, et nad koheselt teavitaksid lihasvalu, -krampide või -väsimuse
tekkimisest, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne ja palavik.
- Kui need sümptomid tekivad ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata KK plasmasisaldus. Kui
see on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), tuleb ravi katkestada.
- Kui lihassümptomid on rasked või häirivad igapäevaelu, tuleb kaaluda ravi katkestamise
otstarbekust, isegi kui KK plasmasisaldus ei ole >5 korda üle normväärtuse.
- Kui sümptomid taanduvad ja KK väärtused normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini või
mõne muu statiini taasmanustamist minimaalse annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
- KK väärtuste märkimisväärse suurenemise (>10 korda üle normväärtuse) korral või kui
diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi, tuleb ravi atorvastatiiniga lõpetada.

Samaaegne ravi teiste ravimitega
Rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb, kui atorvastatiini manustatakse samaaegselt teatud ravimitega, mis
võivad suurendada atorvastatiini kontsentratsiooni plasmas, nt tugevad CYP3A4 inhibiitorid või
transportvalgud (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool,
ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir,
lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili või
teiste fibriinhappe derivaatide, erütromütsiini, niatsiini ja esetimiibi samaaegsel kasutamisel.
Võimalusel tuleb nende ravimite asemel kaaluda alternatiivset ravi (mille puhul puuduvad
koostoimed).

Juhul kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on hädavajalik, tuleb hoolikalt kaaluda
samaaegse ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid saavad ravimeid, mis suurendavad atorvastatiini
kontsentratsiooni plasmas, on soovitatav kasutada väiksemat atorvastatiini maksimaalset annust.
Lisaks tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul kaaluda atorvastatiini väiksemat algannust ning
nende patsientide puhul on soovitatav asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei ole soovitatav kasutada koos fusidiinhappega, seetõttu võib fusidiinravi ajal kaaluda
atorvastatiini ajutist ärajätmist (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Mõnede statiinide kasutamise järgselt on teatatud üksikutest interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest,
eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Selle seisundiga kaasuvate sümptomite hulka võivad kuuluda
düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldise tervise halvenemine (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik).
Kui kahtlustatakse, et patsiendil on välja kujunenud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb statiinravi
katkestada.

Diabeet
Osa tõendeid viitab sellele, et statiinide klass tõstab vere glükoosisisaldust ning mõnedel patsientidel,
kellel on kõrge risk diabeedi tekkeks, võib põhjustada hüperglükeemiat, mille puhul on kohane
diabeedi ravi. Siiski, see risk ei kaalu üles vaskulaarse riski vähenemist statiinidega ja seetõttu ei
tohiks olla statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskipatsiente (tühja kõhu vere glükoositase 5,6...6,9
mmol/l, KMI>30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrgvererõhutõbi) tuleb jälgida nii
kliiniliselt kui biokeemiliselt vastavalt rahvuslikele ravijuhistele.

Kasutamine lastel
Ravimi ohutus arengu suhtes ei ole pediaatrilises populatsioonis tõestatud (vt lõik 4.8).

Samaaegselt manustatavate ravimite toime atorvastatiinile
Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P4503A4 (CYP3A4) vahendusel ja on substraat proteiinide
transpordil (nt maksa tagasihaarde transporter OATP1B1). Samaaegne kasutamine tsütokroom
P4503A4 või transportvalke inhibeerivate ravimitega võib viia atorvastatiini kontsentratsiooni
suurenemiseni plasmas ja suurendada müopaatia riski. Riski võib suurendada ka atorvastatiini
manustamine koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada müopaatiat, nagu fibriinhappe derivaadid
ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhiiitorid
On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad oluliselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt
tabel 1 ja täpsem teave allpool). Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt tsüklosporiin, telitromütsiin,
klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja
HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jt) samaaegsest
manustamisest tuleb võimalusel hoiduda. Juhul kui nende ravimite manustamist koos atorvastatiiniga
ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemat alg- ja maksimaalset annust ning soovitatav on
patsiendi asjakohane kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad
suurendada atorvastatiini kontsentratsiooni plasmas (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel
kombineeritult statiinidega on täheldatud suurenenud riski müopaatia tekkeks. Amiodarooni ja
verapamiili toime kohta atorvastatiinile ei ole koostoime uuringuid läbi viidud. Teadaolevalt pärsivad
nii amiodaroon kui ka verapamiil CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib
põhjustada suurenenud ekspositsiooni atorvastatiinile. Seetõttu tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemat
maksimaalset annust ning soovitatav on patsiendi asjakohane kliiniline jälgimine, kui atorvastiini
kasutatakse koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega. Pärast ravi alustamist inhibeeriva ravimiga või
pärast annuse kohandamist on soovitatav asjakohane kliiniline jälgimine.

CYP3A4 indutseerijad
Atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsütokroom P4503A indutseerijatega (nt efavirens,
rifampiin, naistepunaürt) võib tulemuseks olla atorvastatiini kontsentratsiooni vähenemine plasmas
erineval määral. Rifampiini duaalse koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P4503A indutseerimine
ja maksarakkude tagasihaardetransporteri OA1TP1B1 inhibeerimine) on atorvastatiini soovitatav
manustada üheaegselt rifampiiniga, sest atorvastatiini hilisem manustamine pärast rifampiini toob
kaasa atorvastatiini kontsentratsiooni olulise vähenemise plasmas. Rifampiini toime atorvastatiini
kontsentratsioonile maksarakkudes on aga teadmata ja juhul kui samaaegset manustamist ei ole
võimalik vältida, tuleb patsiente hoolikalt jälgida ravitoime suhtes.

Transportvalkude inhibiitorid
Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad suurendada süsteemset ekspositsiooni
atorvastatiinile (vt tabel 1). Maksa tagasihaardetransporterite pärssimise mõju atorvastatiini
kontsentratsioonile maksarakkudes on teadmata. Kui samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida,
on soovitatav vähendada annust ja jälgida kliinilise toime suhtes (vt tabel 1).

Gemfibrosiil / fibriinhappe derivaadid
Fibraatide monoteraapia kasutamisega on mõnikord kaasnenud lihaste kõrvaltoimeid, sh
rabdomüolüüs. Nende tüsistuste risk võib suureneda fibriinhappe derivaatide kasutamisel koos
atorvastatiiniga. Kui samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida, tuleb ravieesmärgi
saavutamiseks kasutada väikseimat atorvastatiini annust ja patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt
lõik 4.4).

Esetimiib
Esetimiibi monoteraapiaga on kaasnenud lihaste kõrvaltoimeid, sh rabdomüolüüs. Nende tüsistuste
risk võib suureneda esetimiibi kasutamisel koos atorvastatiiniga. Neid patsiente on soovitatav vastavalt
jälgida.

Kolestipool
Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas oli madalam (ligikaudu 25%
võrra), kui koos atorvastatiiniga manustati kolestipooli. Toime lipiididele oli aga tugevam, kui
atorvastatiini ja kolestipooli manustati samaaegselt, võrreldes sellega, kui kumbagi ravimit manustati
üksi.

Fusidiinhape
Atorvastatiini ja fusidiinhappega ei ole koostoime uuringuid läbi viidud. Sarnaselt teistele statiinidele
on turuletulekujärgse kogemuse jooksul teatatud lihaste kõrvaltoimetest, sh rabdomüolüüsist, kui
atorvastatiini ja fusidiinhapet manustati samaaegselt. Selle koostoime mehhanism on teadmata.
Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja vajadusel katkestada ajutiselt atorvastatiinravi.

Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin
10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduvate annuste manustamine suurendas veidi digoksiini
kontsentratsioon tasakaaluseisundis. Digoksiini võtvaid patsiente tuleb vastavalt jälgida.

Suukaudsed kontratseptiivid
Atilen’i manustamine koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suurendab noretindrooni ja
etünüülöstradiooli kontsentratsiooni plasmas.

Varfariin
Kliinilises uuringus patsientidel, kes said pikaajalist varfariinravi, põhjustas 80 mg atorvastatiini
samaaegne manustamine üks kord ööpäevas protrombiiniaja vähest lühenemist ligikaudu 1,7 sekundi
võrra esimese 4 annustamispäeva jooksul, mis normaliseerus 15-päevase atorvastatiinravi jooksul.
Ehkki vaid väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest koostoimetest antikoagulantidega,
tuleb patsientidel, kes võtavad kumariinantikoagulante, määrata protrombiini aega enne
atorvastatiinravi alustamist ja piisavalt sageli ravi alguses, et vältida protrombiini aja olulisi muutusi.
Kui on juba dokumenteeritud stabiilne protrombiini aeg, võib protrombiini aega jälgida selliste
intervallide järel, mida soovitatakse tavapäraselt kumariinantikoagulante kasutavatele patsientidele.
Sama protseduuri tuleb korrata kui muudetakse atorvastatiini annust või lõpetatakse ravi
atorvastatiiniga. Atorvastatiinravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega
nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Tabel 1: Samaaegselt manustatavate ravimite toime atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt manustatav ravim
Atorvastatiin
ja annustamisskeem
Annus (mg)
AUC
Kliinilised soovitused#
muutus&
Tipranaviir 500 mg kaks korda
40 mg päeval
↑ 9,4 korda
Juhul kui samaaegne
ööpäevas / ritonaviir 200 mg
1, 10 mg
manustamine koos
kaks korda ööpäevas, 8 päeva
päeval 20
atorvastatiiniga on hädavajalik,
(päevadel 14 kuni 21)
ei tohi ületada atorvastatiini
Tsüklosporiin 5,2 mg/kg
10 mg üks
↑ 8,7 korda
annust 10 mg ööpäevas.
ööpäevas, stabiilne annus
kord ööpäevas,
Soovitatav on nende patsientide
28 päeva
kliiniline jälgimine
Lopinaviir 400 mg kaks korda
20 mg üks
↑ 5,9 korda
Juhul kui samaaegne
ööpäevas / ritonaviir 100 mg
kord ööpäevas,
manustamine koos
kaks korda ööpäevas, 14 päeva
4 päeva
atorvastatiiniga on hädavajalik,
on soovitatav kasutada
Klaritromütsiin 500 mg kaks
80 mg üks
↑ 4,4 korda
atorvastatiini väksemaid
korda ööpäevas, 9 päeva
kord ööpäevas,
säilitusannuseid. Kui
8 päeva
atorvastatiini annus ületab
20 mg, on soovitatav nende
patsientide kliiniline jälgimine.
Sakvinaviir 400 mg kaks korda
40 mg üks
↑ 3,9 korda
Juhul kui samaaegne
ööpäevas / ritonaviir (300 mg
kord ööpäevas,
manustamine koos
kaks korda ööpäevas päevadel
4 päeva
atorvastatiiniga on hädavajalik,
5...7, suurendada kuni
on soovitatav kasutada
400 mg-ni kaks korda ööpäevas
atorvastatiini väksemaid
päeval 8), päevadel 5...18,
säilitusannuseid. Kui
30 min pärast atorvastatiini
atorvastatiini annus ületab
annustamist
40 mg, on soovitatav nende
patsientide kliiniline jälgimine.
Darunaviir 300 mg kaks korda
10 mg üks
↑ 3,3 korda
ööpäevas / ritonaviir 100 mg
kord ööpäevas,
kaks korda ööpäevas, 9 päeva
4 päeva
Itrakonasool 200 mg üks kord
40 mg
↑ 3,3 korda
ööpäevas, 4 päeva
üksikannus
Fosamprenaviir 700 mg kaks
10 mg üks
↑ 2,5 korda
korda ööpäevas / ritonaviir
kord ööpäevas,
100 mg kaks korda ööpäevas,
4 päeva
14 päeva
Fosamprenaviir 1400 mg kaks
10 mg üks
↑2,3 korda
korda ööpäevas, 14 päeva
kord ööpäevas,
4 päeva
Nelfinaviir 1250 mg kaks korda
10 mg üks
↑ 1,7 korda^ Erisoovitused puuduvad.
ööpäevas, 14 päeva
kord ööpäevas,
28 päeva
Greipfruudimahl, 240 ml üks
40 mg,
↑ 37%
Samaaegselt atorvastatiiniga ei
kord ööpäevas*
üksikannus
soovitata tarbida suurtes
kogustes greipfruudimahla.
Diltiaseem 240 mg üks kord
40 mg,
↑ 51%
Pärast diltiaseemravi alustamist
ööpäevas, 28 päeva
üksikannus
või annuse kohandamist on
soovitatav nende patsientide
asjakohane kliiniline jälgimine.
Erütromütsiin 500 mg neli korda 10 mg,
↑33%^
Soovitatav on vähendada
ööpäevas, 7 päeva
üksikannus
maksimaalset annust ja
rakendada nende patsientide
kliinilist jälgimist.
Amlodipiin 10 mg, üksikannus
80 mg,
↑18%
Erisoovitused puuduvad.
üksikannus
Tsimetidiin 300 mg neli korda
10 mg üks
↓ vähem kui
Erisoovitused puuduvad.
ööpäevas, 2 nädalat
kord ööpäevas, 1%^
4 nädalat
Magneesium- ja
10 mg üks
↓ 35%^
Erisoovitused puuduvad.
alumiiniumhüdroksiidi
kord ööpäevas,
antatsiidsuspensioon, 30 ml neli 4 nädalat
korda ööpäevas, 2 nädalat
Efavirens 600 mg üks kord
10 mg,
↓ 41%
Erisoovitused puuduvad.
ööpäevas, 14 päeva
3 päeva
Rifampiin 600 mg üks kord
40 mg
↑ 30%
Kui samaaegset manustamist ei
ööpäevas, 7 päeva (koos
üksikannus
saa vältida, on soovitatav
manustatud)
manustada atorvastatiin ja
Rifampiin 600 mg üks kord
40 mg
↓ 80%
rifampitsiin korraga,
ööpäevas, 5 päeva (annused
üksikannus
rakendades kliinilist jälgimist.
eraldi)
Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 40 mg
↑ 35%
Soovitatav on vähendada
ööpäevas, 7 päeva
üksikannus
algannust ja rakendada nende
patsientide kliinilist jälgimist.
Fenofibraat 160 mg üks kord
40 mg
↑ 3%
Soovitatav on vähendada
ööpäevas, 7 päeva
üksikannus
algannust ja rakendada nende
patsientide kliinilist jälgimist.

& X-kordse muutusena esitatud andmed näitavad lihtsat suhet koosmanustamise ja ainult atorvastatiini
manustamise vahel (st, 1-kordne = muutuseta). %-väärtustena esitatud andmed näitavad
protsentuaalset erinevust võrreldes ainult atorvastatiiniga (st, 0% = muutusteta).
# Kliinilise tähenduse kohta vt lõigud 4.4 ja 4.5.
* Sisaldab ühte või rohkem koostisosa, mis inhibeerivad CYP3A4 ja võivad suurendada CYP3A4
vahendusel metaboliseeruvate ravimite kontsentratsiooni plasmas. Ka ühe 240 ml klaasitäie
greipfruudimahla manustamine põhjustas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC vähenemist
20,4%. Greipfruudimahla suured kogused (rohkem kui 1,2 l päevas 5 päeva jooksul) suurendasid
2,5 korda atorvastatiini AUC väärtust ja aktiivset (atorvastatiini ja metaboliitide) AUC väärtust.
^ Üldine atorvastatiini ekvivalentne aktiivsus
Suurenemist märgistab “↑”, vähenemist “↓”

Tabel 2: Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimitele

Atorvastatiin ja
Kaasnevalt manustatud ravim
annustamisskeem
Ravim/annus (mg)
AUC
Kliinilised soovitused
muutus&
80 mg üks kord
Digoksiin 0,25 mg üks kord
↑15%
Patsiente, kes võtavad
ööpäevas, 10 päeva
ööpäevas, 20 päeva
digoksiini, tuleb vastavalt
jälgida.
40 mg üks kord
Suukaudsed
↑28%
Erisoovitused puuduvad.
ööpäevas, 22 päeva
rasestumisvastased vahendid
↑19%
üks kord ööpäevas, 2 kuud
- noretindroon 1 mg
-etünüülöstradiool 35 µg
80 mg üks kord
* Fenasoon, 600 mg
↑3%
Erisoovitused puuduvad.
ööpäevas, 15 päeva
üksikannus
& %-väärtustena esitatud andmed näitavad protsentuaalset erinevust võrreldes ainult atorvastatiiniga
(st, 0% = muutusteta).
* Atorvastatiini ja fenasooni annuste korduv samaaegne manustamine ei põhjustanud
märkimisväärset toimet fenasooni kliirensile.
Suurenemist märgistab "↑", vähenemist "↓"

Lapsed
Ravimite koostoime uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus pediaatrilises
populatsioonis on teadmata. Ülalmainitud koostoimeid täiskasvanutel ja hoiatusi lõigus 4.4 tuleb
arvesse võtta ka pediaatrilises populatsioonis.

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama sobivat rasestumisvastast vahendit (vt lõik 4.3).

Rasedus
Atilen on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei ole
tõestatud. Rasedatel naistel ei ole atorvastatiiniga läbi viidud kontrollitud kliinilisi uuringuid. Harva on
teatatud kaasasündinud arenguriketest pärast intrauteriinset kokkupuudet HMG-CoA reduktaasi
inhibiitoritega. Loomkatsed ei ole näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Ema ravi atorvastatiiniga võib vähendada lootel mevalonaadi taset, mis on kolesterooli biosünteesi
prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ning tavaliselt on raseduse ajal lipiididesisaldust
langetava ravi katkestamise mõju pikaajalisele primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud riskile
vähene.

Sel põhjusel ei tohi Atilen'i kasutada naised, kes on rasedad, proovivad rasestuda või arvavad, et nad
võivad olla rasedad. Ravi Atilen'iga tuleb katkestada raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et
naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine
On teadmata, kas atorvastatiin või selle metaboliidid jõuavad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja
selle aktiivsete metaboliitide tase plasmas samasugune nagu piimas (vt lõik 5.3). Võimaluse tõttu
tõsiste kõrvaltoimete tekkeks ei tohi naised, kes võtavad Atilen'i, toita oma last rinnaga (vt lõik 4.3).
Atorvastatiin on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Loomkatsetes ei omanud atorvastatiin toimet isas- ja emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Atilenil ei ole märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Atorvastatiini platseebokontrolliga kliiniliste uuringute andmebaasi kuulub 16 066 patsienti (8755
atorvastatiini vs. 7311 platseebo rühmas), kes said ravi keskmiselt 53-nädalase perioodi jooksul.
Kõrvaltoimete tõttu lõpetas ravi 5,2% atorvastatiinrühma patsientidest ja 4,0% platseeborühmas.

Järgnevas tabelis on esitatud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil, mis põhineb kliiniliste uuringute ja
ulatusliku turuletulekujärgse kogemuse andmetel.

Kõrvaltoimete hinnanguline esinemissagedus on liigitatud järgmise kokkuleppe järgi: sage (≥1/100
kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired
Sage: allergilised reaktsioonid.
Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: hüperglükeemia.
Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu suurenemine, isutus.

Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: hirmu-unenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu.
Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia, amneesia.
Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: hägune nägemine.
Harv: nägemishäire.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt: tinnitus.
Väga harv: kuulmiskadu.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired
Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: oksendamine, valu üla- ja alakõhus, röhitsused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: hepatiit.
Harv: kolestaas.
Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: urtikaaria, nahalööve, kihelus, alopeetsia.
Harv: angioneurootiline turse, bulloosne dermatiit, sh multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni
sündroom ja toksiline epidermise nekrolüüs.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: müalgia, artralgia, valu jäsemetes, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu.
Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasnõrkus.
Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, tendopaatia, mis mõnikord tüsistub kõõluserebendiga.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, väsimus, püreksia.

Uuringud
Sage: kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides, kreatiinkinaasi sisalduse suurenemine veres.
Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele on teatatud atorvastatiini saavatel patsientidel
seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusust. Need muutused olid tavaliselt kerged, mööduvad ega
nõudnud ravi katkestamist. Kliiniliselt olulist seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist (üle 3
korra normväärtusest) esines 0,8% atorvastatiiniga ravitud patsientidest. Need suurenemised olid
annusest sõltuvad ja kõigil patsientidel pöörduvad.

2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliiniliste uuringute käigus, täheldati nii nagu
teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise puhul seerumi kreatiinkinaasi (KK) aktiivsuse
suurenemist (üle 3 korra suurem normväärtusest). KK väärtuste tõusu üle 10 korra esines 0,4%
atorvastatiini saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

Klassi efektid
Mõnede statiinide kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
- seksuaalfunktsiooni häire;
- depressioon;
- üksikud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);
- diabeet: esinemissagedus sõltub riskifaktorite (tühja kõhu vere glükoositase ≥ 5,6 mmol/l,
KMI>30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrgvererõhutõbi) olemasolust
või puudumisest.

Lapsed
10
Kliinilise ohutuse andmebaas sisaldab ohutusandmeid 249 pediaatrilise patsiendi kohta, kes said
atorvastatiini; neist 7 patsienti olid nooremad kui 6-aastased, 14 patsienti olid vanuses 6...9 aastat ja
228 patsiendi vanus jäi vahemikku 10...17 aastat.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu.

Seedetrakti häired
Sage: kõhuvalu.

Uuringud
Sage: alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, kreatiniinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres.

Olemasolevate andmete alusel on laste puhul eeldatavate kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja
raskus samasugused kui täiskasvanutel. Siiani on pediaatrilise populatsiooni pikaajalise ohutuse suhtes
kogemus vähene.

Spetsiaalset ravi Atilen'i üleannustamisel ei ole. Üleannustamisel tuleb patsienti ravida
sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada täiendavat ravi. Tuleb jälgida maksafunktsiooni näitajaid ja
KK taset seerumis. Kuna atorvastatiin seondub suures ulatuses plasmaproteiinidega, ei suurenda
hemodialüüs eeldatavalt märkimisväärselt atorvastatiini kliirensit.

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid,
ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on selektiivne konkureeriv HMG-CoA reduktaasi inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib
3-hüdroksü-3- metüül-glutarüül-koensüüm A steroolide (sh kolesterooli) eelühendiks mevalonaadiks
muutumise kiirust. Maksas liidetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega
lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse verre, et viia need perifeersetesse kudedesse. Madala
tihedusega lipoproteiin (LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse peamiselt kõrge afiinsusega LDL-
retseptorite poolt.

Atorvastatiin alandab plasma kolesterooli ja lipoproteiinide taset HMG-CoA reduktaasi inhibeerimise
ja kolesterooli sünteesi vähendamise teel maksas. Atorvastatiin suurendab ka maksas hepatotsüütide
pinnal olevate LDL retseptorite arvu, millega suurendatakse LDL-i sidumist ja katabolismi.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel
suureneb märgatavalt ja kestvalt LDL retseptorite aktiivsus, millele lisandub soodne toime
tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin langetab märkimisväärselt LDL-kolesterooli
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, ehkki see patsientide grupp ei ole
tavaliselt allunud vere lipiiditaset vähendavale ravile.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL-
kolesterooli (41%...61%), apolipoproteiini B (34%...50%) ja triglütseriidide taset (14%...33%), kuid
suurendab samal ajal erinevalt HDL-kolesterooli ja apolipoproteiini A1 kontsentratsiooni. Need
tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka
hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sh
insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

11
On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja apolipoproteiini B kontsentratsiooni langus
vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste riski ja kardiovaskulaarset suremust.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
8-nädalases avatud mitmekeskuselises ravimi tasuta kasutamise uuringus valikuliselt pikendatud faasis
kaasati 335 patsienti, kellest 89-l oli diagnoositud homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia.
Nendel 89-l patsiendil oli LDL-C üldine vähenemine ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses
80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos
Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame
isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise (80 mg atorvastatiiniga) ja lipiidide
standardse langetamise (40 mg pravastatiiniga) toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal
intravaskulaarse ultraheliuuringuga (IVUS). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises
kontrollitud kliinilises uuringus teostati IVUS uuringu alguses ja 18 kuu pärast 502 patsiendil.
Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes esialgsega kogu ateroomi mahus (uuringu kriteerium) oli
-0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249). Võrreldes
pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse
langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (nt revaskulariseerimise vajadus,
mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest
väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise
väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)
(p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%,
p<0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p <0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset
39,1% (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra
(pravastatiin: +5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiinirühmas esines keskmine CRP 36,4%-line
vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p<0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele
annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Selles uuringus ei vaadeldud lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele
tulemusnäitajatele. Seetõttu ei ole teada nende kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete
kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisega.

Äge koronaarsündroom
MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki
müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548).
Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga
annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase tulemusnäitaja saabumiseni, mida
defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud
südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk
vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt tingitud 26%-lisest taashospitaliseerimise
vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed
tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine
Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud
topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
12
Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud
varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud
kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame
isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC:HDL-C > 6, perifeersete veresoonte
haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne tüsistus, spetsiifilised
kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei
omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja
kas atorvastatiini 10 mg päevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Tüsistus Suhtelise
riski
Tüsistuste arv
Absoluutse riski p-väärtus
vähenemine
(atorvastatiin
vähenemine 1
(%)
vs platseebo)
(%)
Fataalne CHD pluss mittefataalne 36% 100
vs 154
1,1%
0,0005
MI
Üldised kardiovaskulaarsed
20% 389
vs 483
1,9%
0,0008
tüsistused ja
revaskularisatsiooniprotseduurid
Üldised koronaarsed tüsistused
29%
178 vs 247 1,4%
0,0006
1Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevusel.
CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs 212 juhtu,
p=0,17 ja 74 vs 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised)
täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud tüsistuste
väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt
suurem naispatsientidel (38 vs 30 ja 17 vs 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines
märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane
tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga
ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32…0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga
(HR 0,83 (0,59…1,17 ), p=0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka
randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei
olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C oli ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning
TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt
määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia,
mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.
Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg päevas (n=1428) või platseeboga (n=1410)
keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Tüsistus
Suhtelise riski
Tüsistuste arv
Absoluutse riski
p-väärtus
vähenemine
(atorvastatiin vs vähenemine1 (%)
(%)
platseebo)
Raske kardiovaskulaarne tüsistus
37%
83 vs 127
3,2%
0,0010
(fataalne ja mittefataalne AMI,
sümptomiteta MI, äge CHD surm,
ebastabiilne stenokardia, CABG,
PTCA, revaskularisatsioon, insult)
MI (fataalne ja mittefataalne AMI,
42%
38 vs 64
1,9%
0,0070
13
sümptomiteta MI)
Insuldid (fataalne ja mittefataalne)
48%
21 vs 39
1,3%
0,0163
1Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevusel.
AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi;
MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet
täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs 61 surmajuhtumit
atorvastatiinirühmas; p=0,0592).

Korduv insult
Uuringus Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) hinnati 80 mg
ööpäevas atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud
insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust
(CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus
63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine
LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja
129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka
mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95%
usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast
kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja
platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Hilisem analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi
esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi
esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

- Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud
enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe
4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates
uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade
suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).

- Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist
esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs 4/701 platseebo puhul;
riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel
patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs 102/701 platseebo
puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi
üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja
kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli
atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis,
kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus
10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat
8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse
hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne
perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥ 4 mmol/l. Kokku osales uuringus
39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri
staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥2.

14
Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina
kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks
seatud LDL-C-d < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel.
Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat
pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane
mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende
esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt
ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat
Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti
187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi
ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini
(n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul.
Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati
20 milligrammini, kui LDL-C tase oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C,
triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.
Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (vahemikus 1,81…6,26 mmol/l)
atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (vahemikus 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas
26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses
10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05)
võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse
hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, mille annust
kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini päevas). Uuring kestis 3 aastat:
LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei
ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel
vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja
esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet
kasutamise kohta lastel).

Imendumine
Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti; maksimaalne plasmakontsentratsioon
(Cmax) saabub 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini
annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega
tablettidest 95...99%, võrreldes atorvastatiini suukaudsete lahustega. Absoluutne biosaadavus on
ligikaudu 12% ja aktiivse HMG-CoA reduktaasi inhibiitori süsteemne biosaadavus on ligikaudu 30%.
Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või
metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine
Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 liitrit. ≥98% atorvastatiinist seondub
plasmavalkudega.

Biotransformatsioon
15
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroomi P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud
derivaatideks ja mitmesugusteks beetaoksüdatsiooni produktideks. Need ühendid metaboliseeritakse
edasi glükuronisatsiooni teel. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud
metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi
inhibeerivast toimest omistatakse aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine
Atorvastatiin elimineerub pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga.
Tõenäoliselt atorvastatiin siiski märkimisväärses koguses enterohepaatilisse ringesse ei satu.
Atorvastatiini keskmine plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi.
Aktiivsete metaboliitide tõttu ulatub HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg
ligikaudu 20...30 tunnini.

Patsientide erigrupid

Eakad: Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel
suuremad kui noorematel isikutel, kuid toime verelipiididele on mõlemas vanuserühmas sarnane.

Lapsed: Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja
esialgse LDL-C-ga ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri
staadiumiga ≥ 2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg
õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja
atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane
täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC
vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu: Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid naistel on erinevad
meeste omast (Cmax on ligikaudu 20% kõrgem ja AUC on ligikaudu 10% madalam). Need erinevused
ei oma kliinilist tähendust ja erinevus atorvastatiini toimes verelipiididele meestel ja naistel ei ole
märkimisväärne.

Neerukahjustus: Neeruhaigused ei mõjuta atorvastatiini ega selle metaboliitide plasmataset ega nende
toimet verelipiididele.

Maksakahjustus: Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ B) on
atorvastatiini ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt suurenenud (Cmax on ligikaudu
16 korda ja AUC 11 korda suurem).

SLOC1B1 polümorfism: Kõik HMG-CoA hepaatilise tagasihaarde reduktaasi inhibiitorid, kaasa
arvatud atorvastatiin, hõlmavad OATP1B1 transporterit. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on
risk atorvastatiini ekspositsiooni suurenemiseks, mis võib viia rabdomüolüüsi riski suurenemiseni (vt
lõik 4.4). OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) geeni lahtikodeerimise polümorfismiga kaasneb 2,4 korda
suurem ekspositsioon atorvastatiinile (AUC) kui indiviididel, kellel see genotüübi variant puudub
(c.521TT). Nende patsientide puhul on võimalik ka hepaatilise atorvastatiini tagasihaarde
kahjustumine geneetilise eripära tõttu. Toime võimalikud tagajärjed on teadmata.

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset või klastogeenset
potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suured annused (annus ületas

Tableti sisu:
Mannitool (E 421)
Mikrokristalliline tselluloos
Kaltsiumkarbonaat (E 170)
Povidoon (tüüp K-30)
Kroskarmelloosnaatrium
Naatriumlaurüülsulfaat
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Hüpromelloos 6 cP (E 464)
Titaandioksiid (E 171)
Makrogool 6000

Ei kohaldata.

2 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Blistrid (OPA-alumiinium-PVC/alumiinium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200
(10 x 20), 500 kõikidele tugevustele.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.