ANAFRANIL SR

Depressioon. Sundseisundid. Foobiad ja paanikahäired. Narkolepsiaga seotud katapleksia.

Enne ravi alustamist Anafranil'iga tuleb hüpokaleemia esinemisel seda ravida (vt 4.4).

Ravimi annused tuleb määrata individuaalselt vastavalt patsiendi seisundile. Eesmärgiks peaks olema
optimaalse toime saavutamine võimalikult väikeste annustega. Annuseid suurendatakse ettevaatlikult.
Ravi ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida ravitoime ja taluvuse hindamiseks.

Pärast ravivastuse saavutamist tuleb haigushoo kordumise vältimiseks jätkata säilitusravi optimaalse
annusega. Patsiendid, kellel on anamneesis korduv depressioon, vajavad pikemat säilitusravi.
Säilitusravi kestus ja vajadus edasise ravi järele tuleb korrapäraselt läbi vaadata.

Ettevaatusabinõuna võimaliku QTc intervalli pikenemise või serotoniinergilise toksilisuse suhtes tuleks
kinni pidada soovitatud annustest ning annuse suurendamise vajadusel tuleks olla ettevaatlik
manustamisel koos mõne teise QTc intervalli pikenemist põhjustada võiva või serotoniinergilise
ravimiga (vt. 4.4 ja 4.5).

Anafranil’i kasutamise järsult lõpetamist tuleb võimalike ärajätunähtude tõttu vältida. Seetõttu tuleb
pärast pikaajalist korrapärast manustamist annust vähendada järk-järgult ja patsienti Anafranil’i
kasutamise lõpetamisel tähelepanelikult jälgida.

Toimeainet vahetult vabastavate ravimvormide (kaetud tabletid ja kapslid) ning toimeainet
prolongeeritult vabastavate tablettide ekvivalentseid annuseid võib kasutada vaheldumisi.

Depressioon, sundseisundid, foobia.
Ravi alguses 50...75 mg/ööpäevas (25 mg 2…3 korda ööpäevas või 75 mg, SR tablett, üks kord
ööpäevas, eelistatult õhtul). Ööpäevast annust võib suurendada järk-järgult sõltuvalt sellest, kuidas
patsient ravimit talub, nt 25 mg kaupa iga paari päeva tagant kuni 100...150 mg esimesel ravinädalal.
Rasketel juhtudel võib ööpäevast annust suurendada maksimaalselt 250 mg-ni. Patsiendi seisundi
paranemisel tuleb üle minna säilitusannusele, s.o 50...100 mg.

Paanikahäire, agorafoobia.
Algannus on 10 mg ööpäevas. Sõltuvalt ravimi talutavusest tuleb annust suurendada kuni soovitud
ravitulemuse saavutamiseni. Ravimi vajalik ööpäevane annus on väga individuaalne, olles
25…100 mg. Vajadusel võib ööpäevast annust suurendada 150 mg-ni. Ravi peaks kestma vähemalt 6
kuud, selle aja jooksul tuleb säilitusannust järk-järgult vähendada.

Narkolepsiaga seotud katapleksia korral on ööpäevane annus 25…75 mg.
Eakad patsiendid.
Eakatel patsientidel tekib üldjuhul Anafranil’ile tugevam ravivastus kui keskmises vanuserühmas,
mistõttu tuleb eakatel patsientidel Anafranil’i kasutada ja annuseid suurendada ettevaatlikult. Algannus
on 10 mg ööpäevas. Umbes 10 päeva jooksul tuleb annust järk-järgult suurendada 30…50 mg-ni
ööpäevas ja seda tuleb säilitada ravi lõpuni. SR tabletti võib poolitada, kuid ei tohi katki närida.

Lapsed ja noorukid
Noorukitel tekib üldjuhul Anafranil’ile tugevam ravivastus kui keskmise vanuserühma patsientidel,
mistõttu ravimit ei ole soovitatav kasutada, välja arvatud sundseisundite raviks, ning ka sellel
näidustusel tuleb noorukitel Anafranil'i kasutada ja annuseid suurendada ettevaatlikult. Algannus on
25 mg ööpäevas. Sõltuvalt ravimi talutavusest tuleb esimese kahe nädala jooksul annust järk-järgult
suurendada kuni 3 mg/kg maksimaalselt 100 mg-ni ööpäevas. Vajadusel võib järgnevate nädalate
jooksul annnust järk-järgult suurendada kuni 3 mg/kg maksimaalselt 200 mg-ni ööpäevas.
Alla 5-aastased lapsed: puuduvad kogemused Anafranil'i kasutamiseks alla 5-aastastel lastel (vt 4.4).

Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidele tuleb Anafranil'i manustada ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidele tuleb Anafranili manustada ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviisi valikul tuleb arvestada iga patsiendi seisundit. Toimeainet prolongeeritult vabastavad
tabletid tuleb tervelt alla neelata. Aaafranil SR (toimeainet prolongeeritult vabastavad poolitatavad
tabletid) tablette võib poolitada, mis võimaldab annust vastavalt patsiendi vajadustele kohandada, aga
neid ei tohi närida.
Anafranili võib manustada koos toiduga või ilma.

Teadaolev ülitundlikkus klomipramiini või dibensasepiinide gruppi kuuluvate tritsükliliste
antidepressantide suhtes. Samaaegne ravi MAO inhibiitoritega ning 14 päeva jooksul enne või pärast
ravi MAO inhibiitoritega (vt 4.5). Samaaegne ravi selektiivsete pöörduvalt A-tüüpi MAO-d
inhibeerivate antidepressantidega, nt moklobemiid. Hiljutine müokardiinfarkt. Kaasasündinud QT-
intervalli pikenemine.

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine
Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite)
suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda
esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise
ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda.

Suitsiididega seotud juhtude suurenenud risk võib olla seotud ka muude psüühikahäiretega, mille
raviks klomipramiini kasutatakse. Lisaks võivad need haigused esineda depressiooniga samaaegselt.
Seetõttu tuleb muude psüühikahäiretega patsientide ravimisel rakendada samu ettevaatusabinõusid
nagu depressiooniga patsientide ravimisel.

Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi
alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või -katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt
jälgida. Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud platseebo-
kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste
patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga.
Ravikuuriga peaks kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelvalve, seda
eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest
jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke),
suitsiidimõtete/suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel
juhtudel koheselt arsti poole.

Kasutamine lastel ja alla 18aastastel noorukitel
Klomipramiini (nagu teisigi tritsüklilisi antidepressante) ei tohi kasutada depressiooni raviks lastel ja
alla 18-aastastel noorukitel. Depressiooni uuringud selles vanusegrupis ei ole näidanud tritsükliliste
antidepressantide kasulikku toimet.
Kliinilistes uuringutes esines antidepressantidega ravitud lastel, noorukitel ja alla 25-aastastel
täiskasvanutel platseebogrupiga võrreldes rohkem suitsiidikäitumist (enesetapukatseid ja
suitsiidimõtteid) ja vaenulikkust (peamiselt agressiivsust, vastanduvat käitumist ja viha). Riski ei saa
välistada klomipramiini kasutamisel.
Lisaks on tritsüklilised antidepressandid seotud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete riskiga kõigis
vanusegruppides.
Puudub ohutusalane teave ravimi kasutamise pikaajalise mõju kohta laste ja noorukite kasvamisele,
küpsemisele ja kognitiivsele ning käitumuslikule arengule.

Hoiatused
Kuna tritsüklilised antidepressandid alandavad krambiläve, tuleb Anafranil’i kasutada väga
ettevaatlikult epilepsiat põdevatel patsientidel ja teiste suurenenud krambivalmidusega seisundite
korral, nt erineva etioloogiaga ajukahjustused, neuroleptikumide samaaegne kasutamine, alkoholist ja
narkootikumidest võõrutamine ravimitega, millel on krambivastane toime (nt bensodiasepiinid).
Krampide esinemissagedus sõltub annuse suurusest, seetõttu ei tohiks ületada soovitatud ööpäevast
annust.

Ettevaatust Anafranil’i manustamisel kardiovaskulaarsete häiretega patsientidele, eriti neile, kellel on
südamepuudulikkus, ülejuhtehäired (nt I kuni III astme atrioventrikulaarblokaad) või arütmiad.
Sellistel patsientidel tuleb jälgida kardiovaskulaarset funktsiooni ja EKG-d.

Klomipramiini puhul võib olla risk QTc pikenemiseks või Torsades de Pointes tekkeks, eriti supra-
terapeutilise annuse või -plasmakontsentratsiooni juures, mis võib esineda manustamisel koos
selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI) või selektiivsete serotoniini ja
noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI). Seega tuleks vältida nende ravimite kasutamist, mis
võivad põhjustada klomipramiini kumulatsiooni või QTc pikenemist (vt 4.5). Hüpokaleemia on QTc
pikenemise ja Torsades de Pointes riskifaktoriks. Seega tuleb enne Anafranil-ravi alustamist ravida
hüpokaleemiat ning Anafranil’i kasutamisel koos SSRI, SNRI või diureetikumidega tuleb olla
ettevaatlik (vt 4.5).

Antikoliinergilise toime tõttu tuleb Anafranil’i kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud
suurenenud silmasisene rõhk, kitsa nurga glaukoom või uriinipeetus (nt prostata haigused).

Võimaliku serotoniinergilise toksilisuse tõttu tuleks kinni pidada soovitatud annustest ning annuse
suurendamise vajadusel tuleks olla ettevaatlik manustamisel koos mõne teise serotoniinergilise
ravimiga. Serotoniini sündroom võib tekkida klomipramiini manustamisel koos serotoniinergiliste
ravimitega nagu näiteks SSRI, SNRI, tritsüklilised antidepressandid või liitiumiga ning selle
tunnusteks on hüperpüreksia, müokloonus, ärevus, krambid, deliirium ja kooma. Klomipramiini võib
kasutada kaks kuni kolm nädalat enne või pärast fluoksetiin-ravi.

Ettevaatust tritsükliliste antidepressantide manustamisel raske maksahaigusega ja neerupealise säsi
kasvajaga (nt feokromotsütoom, neuroblastoom) patsientidele hüpertensiivse kriisi tekke ohu tõttu.

Paljudel paanikahäirega patsientidel põhjustab Anafranil ravi algul ärevust. Selline paradoksaalne
esialgne ärevuse suurenemine on kõige enam väljendunud ravi esimestel päevadel ja kaob tavaliselt
kahe nädala jooksul.

Skisofreeniat põdevatel patsientidel on tritsüklilised antidepressandid mõnikord põhjustanud psühhoosi
ägenemist.

Bipolaarsete afektiivsete häiretega patsientidel on tritsüklilised antidepressandid põhjustanud
depressiivses faasis hüpomaaniat või maaniat. Sellistel juhtudel võib osutuda vajalikuks Anafranil’i
annuse vähendamine või ravi lõpetamine ja antipsühhootilise ravimi manustamine. Pärast selliste
episoodide möödumist võib vajadusel alustada uuesti ravi Anafranil’i väikeste annustega.

Ettevaatusabinõud
Enne Anafranil-ravi alustamist on soovitatav kontrollida vererõhku, kuna posturaalse hüpotensiooniga
või labiilse vereringega patsientidel võib ravi põhjustada vererõhu langust.

Ettevaatust Anafranil’i manustamisel hüpertüreoidismiga või samaaegselt kilpnäärmepreparaate
saavatele patsientidele kardiaalsete kõrvaltoimete tekke riski tõttu.

Maksa- ja neeruhaigusega patsientidel on soovitatav perioodiliselt kontrollida maksaensüümide taset ja
neerufunktsiooni.

Kuigi vaid üksikjuhtudel on teatatud leukotsüütide arvu vähenemisest Anafranil-ravi saavatel
patsientidel, on soovitatav ravi ajal regulaarselt jälgida verepilti, samuti palaviku ja kurguvalu
esinemist, seda eriti ravi esimeste kuude jooksul ja pikaajalise ravi korral.

Elekterkrampravi võib tritsüklilise antidepressantraviga samaaegselt teha ainult range järelvalve all.
Raske depressiooniga kaasneb enesetapu risk ja see võib väheneda alles märgataval paranemisel. Ravi
alguses on näidustatud samaaegne ravi bensodiasepiinidega või neuroleptikumidega (vt 4.4 ja 4.5).
Anafranil’iga seostatakse vähem surmaga lõppenud üleannustamisjuhtumeid kui teiste tritsükliliste
antidepressantidega.

Ettevaatust ravimi manustamisel kroonilise kõhukinnisusega patsientidele. Tritsüklilised
antidepressandid võivad põhjustada paralüütilist iileust, eriti eakatel ja lamavatel patsientidel.
Tritsüklilised antidepressandid võivad eriti öösiti eakatel esile kutsuda farmakogeneetilisi psühhoose
(deliiriumi). Nähud kaovad paari päeva jooksul peale ravi katkestamist.

Eakatel patsientidel tuleb jälgida südametalitlust ja EKG-d.

Enne üld- või lokaalanesteesiat tuleb anestesioloogi informeerida, et patsient saab Anafranil’i (vt 4.5).

Pikaajaline ravi tritsükliliste antidepressantidega suurendab hambakaariese teket. Seetõttu on
pikaajalise ravi korral soovitatav regulaarselt lasta hambaid kontrollida.

Tritsükliliste antidepressantide antikoliinergilise toime tõttu võib väheneda pisaravoolus ja tekkida
lima kogunemine, mis võib kahjustada sarvkesta epiteeli kontaktläätsi kandvatel patsientidel.

Võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleks hoiduda Anafranil-ravi järsust lõpetamisest (vt 4.8).

Anafranil kaetud tablett sisaldab laktoosmonohüdraati ja sahharoosi. Harvaesineva päriliku
fruktoositalumatuse, galaktoositalumatuse, galaktoseemia, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või
sahharaas-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Anafranil SR toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab makrogoolglütserool-
hüdroksüstearaati (polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli). Võib tekitada maoärritusnähte ja
kõhulahtisust.

Farmakodünaamilised
Adrenoblokaatorid
Kuna Anafranil võib vähendada või isegi kaotada klonidiini, guanetidiini, betanidiini, reserpiini ja
metüüldopa antihüpertensiivse toime, tuleb vererõhu alandamise vajadusel kasutada teistsuguse
toimemehhanismiga ravimeid (nt, vasodilataatoreid või beeta-adrenoblokaatoreid).

Antikoliinergilised ained
Tritsüklilised antidepressandid võivad suurendada antikoliinergiliste ainete (nt fenotiasiin,
parkinsonismi ravimid, antihistamiinikumid, atropiin, biperideen) toimet silma, kesknärvisüsteemi,
sooletrakti ja põiele.

Kesknärvisüsteemi pärssivad ained
Tritsüklilised antidepressandid võivad suurendada alkoholi ja teiste tsentraalse toimega ainete toimet,
nt barbituraadid, bensodiasepiinid, üldanesteetikumid.

Diureetikumid
Diureetikumid võivad põhjustada hüpokaleemiat, mis suurendab QTc pikenemise ja Torsades de
Pointes riski. Seega tuleks enne Anafranil-ravi alustamist hüpokaleemiat ravida (vt 4.2ning 4.4).

MAO inhibiitorid
Anafranil-ravi ei või alustada enne kahe nädala möödumist MAO inhibiitorite kasutamisest. Vastasel
juhul võivad ilmneda tõsised koostoimed (hüpertensiivne kriis, hüperpüreksia ning serotiniini
sündroomi sümptomid, nt müokloonus, krambid, deliirium, kooma). Sama kehtib ka MAO inhibiitorite
kasutamise kohta pärast Anafranil-ravi. Mõlemal juhul tuleb ravi kummagi preparaadiga alustada
ettevaatlikult ja annust tõsta järk-järgult kuni stabiilse seisundi saavutamiseni.

Mõningatel andmetel võib Anafranil’i võtta 24 tunni möödumisel pärast selektiivsete pöörduvalt A-
tüüpi MAO-d inhibeerivate antidepressantide, nt moklobemiidi kasutamist, kuid pärast Anafranil-ravi
võib MAO-A pöörduvaid inhibiitoreid kasutada kahe nädala möödumisel.

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI)
Anafranil’i kasutamine koos selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega võib suurendada
serotoniinergilist toimet (vt serotoniinergilised ained).

Serotoniinergilised ained
Serotoniini sündroom võib tekkida klomipramiini manustamisel koos serotoniinergiliste ainetega nagu
näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI), selektiivsed serotoniini ja
noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI), tritsüklilised antidepressandid või liitium.
Klomipramiini võib kasutada kaks kuni kolm nädalat enne või pärast fluoksetiin-ravi.

Adrenomimeetikumid
Anafranil võib potentseerida adrenomimeetikumide, nagu adrenaliin, noradrenaliin, isoprenaliin,
efedriin ja fenüülefedriin (nt lokaalanesteetikumid) kardiovaskulaarseid toimeid.

Farmakokineetilised koostoimed

Anafranil (klomipramiin) eritub organismist peamiselt metaboliitidena. Peamiseks metabolismiteeks
on demetüülimine, mille tulemusena tekib aktiivne metaboliit N-desmetüülklomipramiin. Sellele
järgneb hüdroksüülimine ja hilisem nii N-desmetüülklomipramiini kui ka klomipramiini
konjugeerimine. Demetüülimisel osalevad mitmed tsütokroom P450 ensüümid, peamiselt CYP3A4,
CYP2C19 ja CYP1A2. Mõlema aktiivse komponendi eliminatsioon toimub hüdroksüülimise teel, mida
katalüüsib CYP2D6.

Kasutamine koos CYP2D6 inhibiitoritega võib viia mõlema aktiivse komponendi kontsentratsiooni
suurenemiseni kuni kolm korda debrisokviini/sparteiini ekstensiivse metabolismi fenotüübiga
patsientidel, muutes nad fenotüübiliselt aeglasteks metaboliseerijateks. Kasutamine koos CYP1A2,
CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitoritega suurendab klomipramiini kontsentratsiooni ning vähendab N-
desmetüülklomipramiini oma, järelikult ei mõjuta see oluliselt üldist farmakoloogilist toimet.

- MAO inhibiitorite (moklobemiid) kasutamine koos klomipramiiniga on vastunäidustatud, kuna nad
inhibeerivad in vivo CYP2D6.
- Antiarütmikume (kinidiin, propafenoon) ei tohi kasutada koos tritsükliliste antidepressantidega
CYP2D6 inhibeerimise tõttu.
- SSRI-d, mis inhibeerivad CYP2D6 (nt fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin) ning CYP1A2 ja
CYP2C9 (nt fluvoksamiin), võivad suurendada klomipramiini kontsentratsiooni põhjustades
kõrvaltoimete teket. Fluvoksamiini kasutamisel võib klomipramiini püsikontsentratsioon suureneda 4
korda (N-desmetüülklomipramiini sisaldus väheneb 2 korda).
- Antipsühhootilise toimega ained (fenotiasiinid) võivad suurendada tritsükliliste antidepressantide
kontsentratsiooni plasmas. Nende ainete koosmanustamine võib alandada krambiläve ja põhjustada
krampe. Manustamine koos tioridasiiniga võib põhjustada tõsiseid südame arütmiaid.
- Suukaudne seenevastane ravim, terbinafiin on CYP2D6 tugev inhibiitor. Terbinafiini
manustamine samaaegselt klomipramiiniga võib suurendada klomipramiini ja selle N-demetüleeritud
metaboliidi kontsentratsiooni veres ja põhjustada selle kuhjumist organismis. Seetõttu võib olla vajalik
Anafranil’i annuste kohandamine, kui seda kasutatatkse koos terbinafiiniga.
- Kasutamisel koos H -retseptori antagonisti tsimetidiiniga (inhibeerib mitmeid P450 ensüüme,
2
kaasa arvatud CYP2D6 ja CYP3A4) võib tritsüklilise antidepressandi kontsentratsioon suureneda,
seega tuleb viimase annust vähendada.
- Oraalsete kontratseptiivide (15 või 30 µg etinüülöstradiooli päevas) ja Anafranil’i (25 mg päevas)
pikaaegsel kasutamisel ei ole koostoimetest teatatud. Teadaolevalt ei inhibeeri östrogeenid
klomipramiini kliirensi peamist ensüümi CYP2D6, ning seega pole koostoimeid tõenäolised. Siiski on
üksikjuhtudel suurtes annustes östrogeeni (50 µg päevas) ja tritsüklilise antidepressandi imipramiini
kooskasutamisel suurenenud kõrvaltoimete teke ning terapeutiline efekt, kuid pole teada, kas see kehtib
ka klomipramiini ja väiksemates annustes östrogeeni puhul. Suurtes annustes östrogeenide (50 µg
päevas) ning tritsükliliste antidepressantide kooskasutamisel tuleb jälgida tritsüklilise
antidepressantravi vastust ning vajadusel kohaldada annuseid.
- Metüülfenidaat (Ritalin) võib samuti suurendada tritsüklilise antidepressandi kontsentratsiooni
inhibeerides selle metabolismi, seega tuleb tritsüklilise antidepressandi annust vähendadaValproaadi
samaaegne kasutamine klomipramiiniga võib inhibeerida CYP2C ja/või UGT ensüümide toimet, mis
põhjustab klomipramiini ja desmetüülklomipramiini seerumitaseme suurenemist.
- Greip, greibi- või jõhvikamahl. Anafranili samaaegne manustamine greibi, greibi- või
jõhvikamahlaga võib suurendada klomipramiini plasmakontsentratsiooni.
- Mõned tritsüklilised antidepressandid võivad potentseerida kumariinitüüpi antikoagulantide (nt
varfariin) toimet tänu nende metabolismi inhibeerimisele (CYP2C9). Teadaolevalt ei inhibeeri
klomipramiin antikoagulantide metabolismi, kui siiski tuleks hoolikalt jälgida plasma protrombiini
aega kasutamisel koos sellist tüüpi ravimitega.

Kasutamine koos tsütokroom P450 indutseerijatega, eriti CYP3A4, CYP2C19 ja/või CYP1A2
indutseerijatega võib kiirendada Anafranil’i metabolismi ning vähendada efektiivsust.

- CYP3A ja CYP2C indutseerijad, nagu näiteks rifampitsiin või antikonvulsandid (nt barbituraadid,
karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) võivad vähendada klomipramiini kontsentratsiooni.
- CYP1A2 indutseerijad (nt nikotiin/sigaretisuitsu komponendid) vähendavad tritsükliliste ravimite
plasmakontsentratsiooni. Suitsetajatel vähenes klomipramiini püsikontsentratsioon kaks korda
võrreldes mittesuitsetajatega (N-desmetüülklomipramiini sisaldus ei muutunud).
- Kolestipool ja kolestüramiin. Ioonvahetusvaikude, nagu kolestüramiin ja kolestipool, samaaegne
manustamine võib alandada klomipramiini plasmataset. Klomipramiini ja vaike on soovitatav
manustada vaheldumisi nii, et ravimit manustatakse vähemalt kaks tundi enne või 4-6 tundi pärast
vaikude manustamist.
- Naistepunaürt. Anafranil’i samaaegne manustamine naistepunaürdiga võib vähendada
klomipramiini plasmakontsentratsiooni.

Klomipramiin on in vitro (K =2,2 µM) ja
i
in vivo CYP2D6 (sparteiini oksüdatsioon) inhibiitor ning
võib seega põhjustada ekstensiivsetel metaboliseerijatel nende ravimite kontsentratsiooni tõusu, mis
metaboliseeruvad CYP2D6 vahendusel.

Rasedus
Anafranil'i kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid, mis näitavad ravimi loodet kahjustavat või
kaasasündinud väärarendeid põhjustavat toimet. Anafranil’i võib raseduse ajal kasutada ainult juhul,
kui ravimi oodatav kasu on suurem kui võimalik risk lootele.

Vastsündinutel, kelle emad olid kasutanud tritsüklilisi antidepressante kuni sünnitamiseni, ilmnesid
esimestel elutundidel või -päevadel ravimi ärajäämanähud, nagu düspnoe, letargia, koolikud, ärrituvus,
hüpo- või hüpertensioon, treemor või spasmid/krambid. Selliste sümptomite vältimiseks tuleb
võimalusel Anafranil-ravi järk-järgult lõpetada vähemalt 7 nädalat enne arvestatud sünnitust.

Imetamine
Kuna toimeaine eritub rinnapiima, tuleb ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus
Rottidel ei täheldatud kuni 24 mg/kg suukaudsel manustamisel kõrvaltoimeid reproduktiivsusele,
sealhulgas ei isas- ega emasloomade fertiilsusele. Hiirtel, rottidel ega küülikutel ei täheldatud vastavalt
kuni 100, 50 ja 60 mg/kg manustamisel teratogeenseid toimeid. Suukaudsete kontratseptiivide (15 või
30 µg etinüülöstradiooli päevas) pikaajalise kasutamise ja Anafranil'i (25 mg päevas) koostoimetest ei
ole teatatud.

Patsiente tuleb informeerida sellest, et Anafranil võib põhjustada nägemisteravuse häireid, uimasust ja
teisi närvisüsteemi- ja psühhiaatrilisi häireid nagu unisus, tähelepanuhäired, segasusseisund,
desorientatsioon, depressiooni süvenemine, deliirium jt (vt 4.8) ning et alkoholi ja teiste ravimite
samaaegne kasutamine võib neid kõrvaltoimeid tugevdada (vt 4.5). Nende häirete tekkimisel ei või
juhtida autot, käsitseda masinaid või teha teisi tähelepanu nõudvaid tegevusi.

Kõrvaltoimed on tavaliselt kerged ja mööduvad ning kaovad ravi jätkamisel või annuse vähendamisel.
Alati ei ole nad otseses sõltuvuses ravimi kontsentratsioonist plasmas ega annusest. Sageli on ravimi
kõrvaltoimeid raske eristada depressiooni sümptomitest, nagu kurnatus, unehäired, agiteeritus, ärevus,
kõhukinnisus ja suukuivus.

Raskete neuroloogiliste või psüühiliste kõrvaltoimete tekkimisel tuleb Anafranil-ravi lõpetada.
Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedasemast ning kasutades
järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni
<1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata
olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on toodud kliiniliste uuringute kui ka
turuletulekujärgsete andmete alusel.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Üksikjuhtudel: leukopeenia, agranulotsütoos, trombotsütopeenia, eosinofiilia

Südame häired
Sage: siinustahhükardia, südamepekslemine, ortostaatiline hüpotensioon, kliiniliselt mitteolulised
muutused EKG-s normaalse südametegevusega patsientidel (T-saki ja ST-segmendi muutused).
Aeg-ajalt: südame rütmihäired, vererõhu tõus.
Väga harv: ülejuhtehäired (QRS-kompleksi laienemine, PQ-aja muutus, Hisi kimbu sääre blokaad.
Torsades de Pointes, eriti hüpokaleemiaga patsientidel).

Kõrva ja labürindi kahjustused
Sage: tinnitus

Endokriinsüsteemi häired
Väga sage: kehakaalu suurenemine, libiido ja potentsi häireid.
Sage: galaktorröa, rindade suurenemine.
Väga harv: antidiureetilise hormooni sekretsiooni häire sündroom.

Silma kahjustused
Väga sage: kohanemishäired, nägemise hägustumine
Sage: müdriaas
Väga harv: glaukoom

Seedetrakti häired
Väga sage: iiveldus, suukuivus, kõhukinnisus.
Sage: oksendamine, seedehäired, kõhulahtisus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage: väsimus
Väga sage: tursed (lokaalsed või üldised), alopeetsia, hüperpüreksia

Maksa ja sapiteede häired
Väga harv: hepatiit nii ikterusega kui ilma

Immuunsüsteemi häired
Väga harv: anafülaktilised ja/anafülaktoidsed reaktsioonid, sh hüpotensioon

Uuringud
Väga sage: kehakaalu tõus
Sage: transaminaaside taseme tõus
Väga harv: kõrvalekalded elektroentsefalogrammis

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage: suurenenud söögiisu
Sage: isutus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: lihasnõrkus

Närvisüsteemi häired
Väga sage: uimasus, treemor, peavalu, müokloonus, unisus
Sage: kõnehäired, paresteesia, lihaste hüpertoonia, düsgeusia, mäluhäired, tähelepanuhäired
Aeg-ajalt: krambid, ataksia.
Väga harv: maliigne neuroleptiline sündroom.

Psühhiaatrilised häired
Väga sage: kurnatus
Sage: segasusseisund, desorienteeritus, hallutsinatsioonid (eriti eakatel ja Parkinsoni tõbe põdevatel
haigetel), ärevus, rahutus, unehäired, maania, hüpomaania, agressiivsus, depersonalisatsioon,
süvenenud depressioon, unetus, hirmuunenäod, deliirium
Aeg-ajalt: psühhootiliste sümptomite aktiveerumine.

Neerude ja kuseteede häired
Väga sage: mikturitsiooni häired
Väga harv: uriinipeetus

Reproduktiivse süstemi ja rinnanäärme häired
Väga sage: libiido häired, erektsiooniprobleemid
Sage: galaktoröa, rindade suurenemine

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: haigutamine
Väga harv. allergiline alveoliit (pneumoniit) nii eosinofiiliaga kui ilma

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: hüperhidroos
Sage: allergiline dermatiit (nahalööve, urtikaaria), valgustundlikkus, sügelus.
Väga harv: purpur

Vaskulaarsed häired
Sage: kuumahood

Teised kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes
Turuletulekujärgsete spontaansete teatiste põhjal on Anafranil’i suukaudsete ravimvormide
manustamisel täheldatud veel järgmisi kõrvaltoimeid. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatatakse
vabatahtlikult ja tegemist on määratlemata suurusega populatsiooniga, ei ole alati võimalik nende
kõrvaltoimete esinemissagedust usaldusväärselt kindlaks teha.

Närvisüsteemi häired
Serotoniini sündroom, ekstrapüramidaalsed sümptomid (sealhulgas akatiisia ja tardiivne düskineesia)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Rabdomüolüüs (maliigse neuroleptilise sündroomi tüsistusena)

Uuringud
Vere prolaktiini taseme tõus

Ravimi järsul katkestamisel tekkivad sümptomid
Ravi järsul katkestamisel või annuse vähendamisel võivad vahel tekkida iiveldus, oksendamine,
kõhuvalu, kõhulahtisus, unetus, peavalu, närvilisus ja ärevus.

Luumurrud
Epidemioloogilised uuringud, mis on peamiselt läbi viidud patsientide seas vanuses 50 aastat ja enam,
näitavad selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI) ja tritsüklilisi antidepressante
saavate patsientide seas suurenenud luumurdude tekkeriski. Selle riskini viiv mehhanism on teadmata.

Eakad
Eakad patsiendid on antikolinergiliste, neuroloogiliste, psühhiaatriliste ja kardiovaskulaarsete toimete
suhtes eriti tundlikud. Neil võib ravimite metaboliseerimine ja elimineerimine olla aeglasem, mis võib
põhjustada ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemist terapeutiliste annuste korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Anafranil'i üleannustamise sümptomid on sarnased teistele tritsüklilistele antidepressantidele.
Sagedasemad on kardiaalsed ja neuroloogilised häired. Kuna lapsed on tritsükliliste antidepressantide
üleannustamise suhtes palju tundlikumad kui täiskasvanud, võib nende poolt juhuslikult allaneelatud
väikseimgi annus põhjustada tõsiseid, isegi letaalselt lõppevaid tagajärgi.

Prolongeeritud toimeajaga Anafranil’i üledoosiga seonduvalt on teatatud erineva raskusastmega,
sealhulgas surmaga lõppenud, farmakobesoaari harvaesinevatest juhtudest. Farmakobesoaar võib olla
radioopaakne, mis võimaldab diagnoosi radioloogilist (röntgen- või kompuutertomograafiauuring)
kinnitamist, kuid sellega ei saa välistada diagnoosi. Farmakobesoaari teke võib põhjustada aeglast kuid
pidevat klomipramiini vabanemist ja imendumist, mille tulemusel võivad tunde pärast ravimi
sissevõtmist ning maoloputuse ja aktiivsöega tehtud esialgset ravi tekkida üleannustamisest tingitud
tüsistused, sealhulgas surm. Mõningatel patsientidel tuleb kaaluda farmakobesoaari füüsilist
eemaldamist endoskoopiaga või kirurgiliselt, sest maoloputus võib olla ebaefektiivne ning ravimi
plasmakontsentratsioon võib jätkuvalt tõusta. Kuna farmakobesoaari teket esineb harva, puuduvad
piisavad kliinilised andmed optimaalse ravi kohta, mis arvestaks farmakobesoaari suurust ja asukohta,
patsiendi sümptomeid ja seisundit ning ravimi kontsentratsiooni.

Sümptomid
Üleannustamise sümptomid ilmnevad 4 tunni jooksul pärast ravimi allaneelamist ja saavutavad
maksimumi 24 tunni jooksul. Pika imendumisaja (antikoliinergiline toime), pika poolväärtusaja ja
ravimi enterohepaatilise tsirkulatsiooni tõttu on patsiendi tervis ohustatud 4…6 päeva jooksul.

Võivad ilmneda järgmised sümptomid:

Kesknärvisüsteem: uimasus, stuupor, kooma, ataksia, rahutus, agiteeritus, ülielavad refleksid,
lihasjäikus, koreaatilised või atetootilised liigutused, krambid. Lisaks sellele võivad ilmneda
serotoniini sündroomile iseloomulikud sümptomid (hüperpüreksia, müokloonus, deliirium, kooma).

Kardiovaskulaarsüsteem: hüpotoonia, tahhükardia, QTc pikenemine ja südamearütmiad, kaasa arvatud
Torsades de Pointes, ülejuhtehäired, šokk, südamepuudulikkus, väga harva südameseiskus.

Võivad tekkida hingamise pärssimine, tsüanoos, oksendamine, palavik, müdriaas, higistamine,
oliguuria või anuuria.

Ravi
Spetsiifiline antidoot puudub, ravi on peamiselt sümptomaatiline ja toetav.

Anafranil’i üleannustamise kahtluse korral, eriti kui tegemist on lapsega, tuleb patsient kohe
hospitaliseerida ja hoida hoolika järelvalve all vähemalt 72 tundi.

Kui patsient on teadvusel, teha maoloputus või esile kutsuda oksendamine. Teadvusetu patsiendi
hingamisteed tuleb enne maoloputust vabastada endotrahheaalse toruga; oksendamist ei või esile
kutsuda. Üleannustamisel toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega võib maoloputus olla
ebaefektiivne võimaliku farmakobesoaari moodustumise tõttu (vt eespool) ja tuleb kaaluda
farmakobesoaari füüsilist eemaldamist endoskoopiaga või kirurgiliselt.
Need abinõud on näidustatud kuni 12 tunni jooksul pärast ravimi allaneelamist ja isegi hiljem, kuna
ravimi antikoliinergilise toime tõttu on mao tühjenemine aeglustunud. Aktiveeritud söe manustamine
võib vähendada ravimi imendumist.

Kuna on andmeid, et füsiostigmiin võib põhjustada rasket bradükardiat, asüstooliat ja krampe, ei ole
selle kasutamine Anafranil’i üleannustamise korral soovitatav. Hemo- ja peritoneaaldialüüs ei aita,
kuna klomipramiini kontsentratsioon plasmas on madal.

Farmakoterapeutiline rühm: tritsükliline antidepressant, mitteselektiivne monoamiini tagasihaarde
inhibiitor, ATC kood: N06AA04

Toimemehhanism
Tema toime seisneb noradrenaliini ja serotoniini (5-HT) tagasihaarde inhibeerimises. Lisaks sellele
avaldab klomipramiin alfa-1-adrenoblokeerivat, antikoliinergilist, antihistamiinset ja
antiserotoniinergilist (5-HT-retseptoreid blokeerivat) toimet.

Farmakodünaamilised Anafranil mõjutab kogu depressiooni sündroomi, eriti aga psühhomotoorset pidurdust, alanenud
meeleolu ja ärevust. Ravimi kliiniline toime saabub pärast 2...3-nädalast ravi.

Lisaks depressioonivastasele toimele on Anafranil efektiivne ka obsessiiv-kompulsiivse häire korral.

Kroonilise valu korral somaatilise põhjusega või ilma parandab Anafranil tõenäoliselt serotoniini ja
noradrenaliini ülekannet.

Imendumine
Klomipramiin imendub seedetraktist täielikult. Muutumatu klomipramiini süsteemne biosaadavus
väheneb umbes 50% esmase maksapassaaži käigus tänu N-desmetüülklomipramiinile. 25 mg kaetud
tableti ühekordsel manustamisel oli klomipramiini keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon
(Cmax) 63,37 ± 12,71 ng/ml (Tmax 4,83 ± 0,39 tundi) ja 75 mg prolongeeritult toimeainet vabastava
tableti ühekordsel manustamisel oli vastav näitaja 32,55 ± 8,10 ng/ml (Tmax 9,00 ± 1,81 tundi).75 mg
manustamisel ööpäevas (25 mg-ne tablett 3 korda või üks SR tablett 1 kord) võib see olla
20…175 ng/ml.

Sama kehtib ka aktiivse metaboliidi N-desmetüülklomipramiini kohta, mille korral on metaboliitide
tase 75 mg-se ööpäevase annuse korral siiski 40…85% suurem.

Jaotumine
Klomipramiin seondub plasmavalkudega 97,6% ulatuses. Klomipramiin jaotub ulatuslikult üle kogu
organismi, kusjuures jaotusruumala on umbes 12…17 l/kg kehakaalu kohta. Liikvoris on toimeaine
kontsentratsioon 2% plasma kontsentratsioonist. Klomipramiini kontsentratsioon rinnapiimas on
võrdne kontsentratsiooniga plasmas ja läbib platsenta.

Biotransformatsioon
Klomipramiin metaboliseerub peamiselt demetüülimise teel aktiivseks metaboliidiks N-
desmetüülklomipramiiniks. N-desmetüülklomipramiin moodustub mitmete P450 ensüümide
vahendusel, peamiselt CYP3A4, CYP2C19 ja CYP1A2. Klomipramiin ja desmetüülklomipramiin
hüdroksüüluvad edasi 8-hüdroksüklomipramiiniks ja 8-hüdroksüdesmetüülklomipramiiniks.
Klomipramiin hüdroksüülitakse asendis 2 ja N-desmetüülklomipramiin võib hiljem demetüülimise teel
transformeeruda didesmetüülklomipramiiniks. 2- ja 8-hüdroksü metaboliidid erituvad peamiselt
glükuroniididena uriiniga. Aktiivsete metaboliitide, klomipramiini ja N-desmetüülklomipramiini
eritumist 2- ja 8-hüdroksü klomipramiinina katalüüsib CYP2D6.

Eritumine
Klomipramiini verest eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg on 21 tundi (12…36 t) ja
desmetüülklomipramiinil 36 t.

Umbes kaks kolmandikku klomipramiini ühekordsest annusest eritub vesilahustuvate konjugaatidena
uriiniga ja umbes üks kolmandik roojaga. Muutumatu klomipramiini ja desmetüülklomipramiini hulk
uriinis on vastavalt umbes 2% ja 0,5% manustatud annusest.

Toidu mõju
Toit ei mõjuta oluliselt klomipramiini farmakokineetikat. Anafranil’i manustamisel koos toiduga võib
esineda mõningane viivitus ravimi imendumises.

Annuse proportsionaalsus
Ravimi farmakokineetika on annuse suurusega proportsionaalne annuste vahemikus 25-150 mg.

Vanuse mõju
Eakatel patsientidel on klomipramiini kliirens suhteliselt aeglane, võrreldes nooremate täiskasvanud
patsientidega. On andmeid, et eakatel saavutatakse ravimi terapeutiline püsikontsentratsioon
madalamate annuste juures kui keskealistel patsientidel. Klomipramiini tuleb eakatel patsientidel
kasutada ettevaatlikult.

Neerukahjustus
Puuduvad andmed, mis kirjeldaks ravimi farmakokineetikat neerukahjustusega patsientidel. Vaatamata
sellele, et ravim eritub inaktiivse metaboliidina uriini ja väljaheitega, võib inaktiivse metaboliidi
kogunemine põhjustada ka lähteravimi ja selle aktiivse metaboliidi kogunemist. Mõõduka ja tõsise
neerukahjustuse korral on soovitatav patsienti ravi ajal jälgida.

Maksakahjustus
Klomipramiin metaboliseerub ulatuslikult maksas CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 ja CYP1A2
ensüümide toimel, mistõttu võib maksakahjustus mõjutada ravimi farmakokineetikat.
Maksakahjustusega patsientidele tuleb klomipramiini manustada ettevaatlikult.

Etniline tundlikkus
Vaatamata sellele, et etnilise tundlikkuse ja rassi mõju klomipramiini farmakokineetikale ei ole
põhjalikult uuritud, reguleerivad klomipramiini ja selle aktiivse metaboliidi metabolismi geneetilised
tegurid, mis võib põhjustada ravimi ja selle metaboliidi vähest või ulatuslikku metabolismi.
Klomipramiini metabolismi valge rassi esindajatel ei saa ekstrapoleerida asiaatidele, eriti jaapanlastele
ja hiinlastele, kuna nendes kahes etnilises rühmas on klomipramiini metabolismi erinevused suured.

Toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm
Klomipramiini aeglane vabanemine Anafranil’i toimeainet prolongeeritult vabastavast ravimvormist
tagab sujuvama farmakokineetilise profiili, säilitades terapeutilist plasmakontsentratsiooni üle 24 tunni.
Maksimaalne keskmine plasmakontsentratsioon saavutatakse umbes 9 tunni jooksul pärast annuse
manustamist. Pärast 75 mg klomipramiini toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi
manustamist on mõõdetud Cmax poole väiksem maksimaalsest kontsentratsioonist, mis saavutatakse
pärast 25 mg tablettide kolm korda päevas manustamisega. Sellele vaatamata jääb üldine
plasmakontsentratsioon samaks. Pärast toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi mitmekordset
manustamist jäävad püsikontsentratsiooni Cmin ja Cmax terapeutilisse vahemikku. Toimeainet
prolongeeritult vabastavad tabletid on kaetud tablettide ja kapslitega bioekvivalentsed.

Krooniline toksilisus
Klomipramiinvesinikkloriidi manustamisel annustes, mis on vähemalt kümme korda suuremad inimese
maksimaalsest soovituslikust ööpäevasest annusest, on täheldatud fosfolipidoosi ja muutusi
munandites, mis sageli kaasnevad tritsükliliste ühendite manustamisega.

Reproduktiivtoksilisus
Rottidel ei täheldatud kuni 24 mg/kg suukaudsel manustamisel kõrvaltoimeid reproduktiivsusele,
sealhulgas ei isas- ega emasloomade fertiilsusele.
Hiirtel, rottidel ega küülikutel ei täheldatud vastavalt kuni 100, 50 ja 60 mg/kg manustamisel
teratogeenseid toimeid.

Mutageensus
Mitmete in vitro ja in vivo teostatud mutageensustestidega ei tuvastatud klomipramiinvesinikkloriidi
mutageenset toimet.

Kartsinogeensus
Hiirtel ja rottidel ei tuvastatud pärast 104 nädalat kestnud klomipramiinvesinikkloriidi manustamist
tõendeid kartsinogeensuse kohta.

10 mg ja 25 mg kaetud tabletid: glütseriin, laktoosmonohüdraat, maisitärklis, hüpromelloos
(hüdroksüpropüülmetüültselluloos), ), magneesiumstearaat, kolloidne veevaba ränidioksiid, talk,
kopovidoon (vinüülpürrolidooni ja vinüülatsetaadi kopolümeer), titaandioksiid (E171), sahharoos,
povidoon (polüvinüülpürrolidoon), kollane raudoksiid (E172), makrogool 8000 (polüetüleenglükool
8000), mikrokristalliline tselluloos.
25 mg kaetud tabletid sisaldavad lisaks stearhapet ja glütserooli (85%).

75 mg pika toimega, poolitusjoonega SR tabletid: kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat, 30% polüakrülaadi
dispersioon, kaltsiumstearaat, kolloidne veevaba ränidioksiid, hüpromelloos
(hüdroksüpropüülmetüültselluloos), talk, titaandioksiid (E171), makrogoolglütserool hüdroksüstearaat
(polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli), punane raudoksiid (E172).

Ei kohaldata.

5 aastat

10 mg kaetud tabletid: ei vaja säilitamise eritingimusi.
25 mg kaetud tabletid: säilitada originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: ei vaja säilitamise eritingimusi.
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

PVC/PE/PVDC/Alumiinium blisterpakend.

10 mg ja 25 mg kaetud tabletid, 30 tabletti pakendis.
75 mg SR tabletid, 20 tabletti pakendis.

Toimeainet prolongeeritult vabastavaid poolitusjoonega tablette võib annuse individuaalse
kohaldamise eesmärgil poolitada, kuid mitte katki närida.