ZIBOR

Ägeda (kopsuembooliaga või ilma) süvaveenitromboosi ravi.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

HOIATUS! Erinevad madalmolekulaarsed hepariinid ei ole ilmtingimata ekvivalentsed.
Seetõttu peavad nende ravimpreparaatide annustamine ja kasutamisviis olema kooskõlas.


Annustamine

Täiskasvanud

Süvaveeni tromboosi ravi
Zibor 25000 RÜ tuleb manustada subkutaanselt annuses 115 RÜ anti-Xa/kg kehakaalu kohta üks kord
päevas. Soovitatav ravi kestus on 7 ± 2 päeva. Üldiselt vastab päevane annus - sõltuvalt kehakaalust - järgmistele annustele ja mahtudele süstlis:
<50 kg, 0,2 ml (5000 RÜ anti Xa);
50 ... 70 kg, 0,3 ml (7500 RÜ anti Xa);
> 70 kg; 0,4 ml (10000 RÜ anti-Xa).
Patsientidele, kelle kehakaal ületab 100 kg, tuleb annus arvutada 115 RÜ anti-Xa/kg/päevas, anti-Xa
kontsentratsioon on 25000 RÜ/ml.

Igasuguste vastunäidustuste puudumisel soovitatakse suukaudset antikoagulantravi alustada 3…5
päeva pärast ZIBOR 25000 RÜ esmast manustamist ja annust tuleb kohandada vastavalt
Rahvusvahelisele Normaliseeritud Suhte (INR) väärtusele vahemikus 2…3 korda kontroll väärtusele.
Bemipariini manustamise võib lõpetada kohe kui nimetatud INR väärtus on saavutatud. Suukaudset
antikoagulantravi tuleb jätkata vähemalt 3 kuud.

Lapsed
Zibor’i ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud, kuna puuduvad andmed.

Eakad
Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neeru- ja maksakahjustus
Puuduvad piisavad andmed annuse kohandamise soovitamiseks selles patsientide grupis.

Manustamisviis

Subkutaanse süste tehnika:
Süstel on valmis koheseks kasutamiseks ja seal olevat õhumulli ei ole vaja eemaldada enne nahaaluse
süsti tegemist. Ravimi Zibor subkutaansel manustamisel tuleb ravim süstida kõhuseina antero- või
posterolateraalsesse piirkonda, vaheldumisi paremale ja vasakule poolele. Süstlanõel tuleb
kogupikkuses perpendikulaarselt (mitte tangentsiaalselt) torgata pöidla ja nimetissõrme vahele võetud
paksu nahavolti, mida tuleb hoida sõrmede vahel kogu süsteaja. Süstekohta mitte hõõruda.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ülitundlikkus hepariini või sigade organismist saadud ainete suhtes.

Teadaolev või kahtlustatav immunoloogiline hepariini indutseeritud trombotsütopeenia (HIT) (vt lõik
4.4).

Äge hemorraagia või suurenenud verejooksu risk hemostaasi häirete tõttu.

Raske maksa või pankrease funktsiooni kahjustus

Kesknärvisüsteemi, silmade ja kõrvade vigastused või operatsioonid kahe viimase kuu jooksul.

Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIK) hepariini indutseeritud trombotsütopeenia tõttu.

Äge bakteriaalne endokardiit ja alaäge endokardiit.

Verejooksu riskiga orgaaniline kahjustus (nt aktiivne peptiline haavand, hemorraagiline insult,
ajuaneurüsm või ajukasvajad).

Patsientidel, kes saavad hepariiniga ravi (mitte profülaktikat) on lokaal-regionaalanesteesia plaanitud
kirurgilistel protseduuridel vastunäidustatud.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mitte manustada intramuskulaarselt.

Hematoomi tekkeriski tõttu tuleb bemipariini manustamise ajal vältida teisi intramuskulaarselt
süstitavaid toimeaineid.

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on maksa- või neerupuudulikkus (raske neerukahjustusega
patsientidel tuleb anti faktor Xa taset regulaarselt jälgida), kontrollimata arteriaalne hüpertensioon,
anamneesis gastroduodenaalne haavand, trombotsütopeenia, nefrolitiaas ja/või ureterolitiaas, koroidea
ja reetina vaskulaarsed häired või teised veritsusele kalduvad orgaanilised kahjustused või
patsientidega, kellele tehakse spinaal- või epiduraalanesteesiat ja/või lumbaalpunktsiooni.

Bemipariin, nagu teised madalmolekulaarsed hepariinid, võib pärssida aldosterooni sünteesi
neerupealistes, mis põhjustab hüperkaleemiat, seda eriti patsientidel, kellel on diabeet, krooniline
neerupuudulikkus, eelnev metaboolne atsidoos, plasma suurenenud kaaliumisisaldus või kes võtavad
kaaliumisäästvaid ravimeid. Hüperkaleemia tekkerisk suureneb ravikestuse ajaga, kuid on tavaliselt
pöörduv (vt lõik 4.8). Riskigruppi kuuluvatel patsientidel tuleb mõõta seerumi elektrolüütide sisaldust
enne ravi alustamist bemipariiniga ja seejärel kontrollida seerumi elektrolüütide sisaldust regulaarselt,
eriti juhul, kui ravi kestab üle 7 päeva.

Aeg-ajalt on trombotsüütide ajutise aktiveerumise tõttu täheldatud kerget mööduvat
trombotsütopeeniat (HIT tüüp I) hepariiniravi alguses, mil trombotsüütide arv on vahemikus 100
000/mm3 ... 150 000/mm3 (vt lõik 4.8). Reeglina tüsistusi ei teki ja seega saab ravi jätkata.

Harvadel juhtudel on täheldatud antikehadest põhjustatud rasket trombotsütopeeniat (HIT tüüp II), mil
trombotsüütide arv on alla 100 000/mm3 (vt lõik 4.8). Enamasti tekib see 5....21. päeval pärast ravi
alustamist, kuid see võib ilmneda varem patsientidel, kellel on varem esinenud hepariini kasutamisest
tingitud trombotsütopeeniat.

Trombotsüütide arvu soovitatakse määrata enne bemipariiniravi alustamist, ravi esimesel päeval ja
seejärel regulaarselt 3 ... 4 päeva järel ning bemipariiniravi lõpus. Kui leitakse trombotsüütide arvu
märkimisväärne vähenemine (30 ... 50%), - seotud positiivse in vitro analüüsi tulemusega (või pole
tulemus teada) hüübimist takistavale antikehale bemipariini või teiste madalmolekulaarsete
hepariinide kasutamisel, tuleb ravi otsekohe katkestada ja alustada teist ravi.

Nagu teiste hepariinide korral, on ka bemipariini kasutamisel kirjeldatud naha nekroosi juhtumeid,
millele vahel eelneb punetus või valulikud erütematoossed sõlmed (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel tuleb
ravi otsekohe katkestada.

Patsientidel, kellele teostatakse spinaal- või epiduraalanesteesiat või lumbaalpunktsiooni, võib
hepariini profülaktilisel kasutamisel väga harva esineda pikaajalist või püsivat paralüüsi põhjustavaid
epiduraalseid või spinaalseid hematoome (vt lõik 4.8). Riski suurendab anesteesial epiduraal- või
spinaalkateetrite kasutamine, samaaegne hemostaasi mõjutavate ravimite kasutamine nagu
mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), trombotsüütide inhibiitorid või antikoagulandid
(vt lõik 4.5) ning traumaatiline või korduv punktsioon.

Otsuse tegemisel, milline on ajaintervall viimase hepariini profülaktilise doosi manustamise ja
epiduraal- või spinaalkateetri paigaldamise või eemaldamise vahel, tuleb võtta arvesse ravimi omadusi
ja patsiendi seisundit. Järgnevat bemipariini annust ei tohi manustada enne nelja tunni möödumist
kateetri eemaldamise ajast. Järgneva doosi manustamine tuleb lükata ajale, mil kirurgiline protseduur
on lõpetatud.

Kui raviarst otsustab antikoagulantravi manustada epiduraal- või spinaalanesteesia ajal, tuleb
kohaldada väga hoolikat ja sagedast jälgimist, et avastada neuroloogiliste häirete mistahes märke ja
sümptomeid, nagu seljavalu, sensoorsed ja motoorsed häired (alajäsemete tundetus ja nõrkus) ja
siseelundite või põie talitlushäired. Meditsiiniõed peavad saama väljaõppe selliste märkide ja
sümptomite avastamise kohta. Patsientidelt tuleb paluda meditsiiniõe või arsti otsekohest
informeerimist, kui neil esineb mis tahes nendest sümptomitest.

Kui on kahtlus, et tegemist on epiduraalse või spinaalse hematoomi märkide või sümptomitega, tuleb
alustada kiiret diagnoosimist ja ravi, mis sisaldab medullaarset dekompressiooni.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Bemipariini koostoimet teiste ravimitega pole uuritud ja käesolevas lõigus antud informatsioon on
saadud teisi madalmolekulaarseid hepariine puudutavatest andmetest.

Bemipariini ei soovitata samaaegselt manustada koos järgnevate ravimitega:
vitamiin K antagonistid ja teised antikoagulandid, atsetüülsalitsüülhape ja teised salitsülaadid ning
MSPVA-d, tiklopidiin, klopidogreel ja teised trombotsüütide inhibiitorid, süsteemse toimega
glükokortikoidid ja dekstraan.
Kõik need ravimid suurendavad bemipariini farmakoloogilist toimet koostoime tõttu koagulatsioonile
ja/või trombotsüütide talitlusele ja suurendavad veritsuse riski.

Kui ravimite kombinatsiooni pole võimalik vältida, tuleb neid kasutada hoolika kliinilise ja
laboratoorse jälgimise all.

Ravimeid, mis tõstavad seerumi kaaliumisisaldust, tohib võtta samaaegselt vaid eriti hoolika
meditsiinilise järelvalve all.

Hepariini koostoimet intravenoosselt manustatava nitroglütseriiniga (mis võib põhjustada efektiivsuse
langust) pole võimalik bemipariini manustamisel välistada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus
Loomkatsetes ei ole bemipariini kasutamisel ilmnenud teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Puuduvad
kliinilised andmed bemipariini kasutamise kohta rasedatel. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik ravimi
määramisel rasedatele naistele.
Puuduvad andmed bemipariini platsentabarjääri läbimise kohta.

Imetamine
Andmed bemipariini imendumise kohta rinnapiima on piiratud. Seega, kui Zibor’i kasutamine
imetavatele naistele on hädavajalik, tuleb soovitada imetamine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Zibor’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on süstekohale tekkiv hematoom ja/või ekhümoos, mis
ilmneb ligikaudu 15% Zibor’it tarvitavatest patsientidest.

Osteoporoosi on seostatud pikaajalise hepariiniraviga.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa vastavalt sagedusele: väga sage (≥ 1/10),
sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga
harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Bemipariini kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimete sagedus on sama nagu teiste madalmolekulaarsete
hepariinide korral ja on järgmine:

Organsüsteemi klass ja sagedus
Kõrvaltoime
Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage
Veritsemine (nahk, limaskestad, haavad, seedetrakt,

urogenitaaltrakt).


Aeg-ajalt
Kerge ja mööduv I tüüpi trombotsütopeenia (vt lõik 4.4).


Harv
Raske II tüüpi trombotsütopeenia (vt lõik 4.4).
Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt
Naha allergilised reaktsioonid (urtikaaria, pruritus).


Harv
Anafülaktilised reaktsioonid (iiveldus, oksendamine, palavik,
düspnoe, bronhospasm, kõriturse, hüpotensioon, urtikaaria,
pruritus).
Ainevahetus- ja toitumishäired

Teadmata (ei saa hinnata
Hüperkaleemia (vt lõik 4.4).
olemasolevate andmete alusel)
Maksa ja sapiteede häired

Sage
Transaminaaside (ASAT, ALAT) ja gamma-GT aktiivsuse
kerge ja mööduv tõus.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv
Naha nekroos süstekohal (vt lõik 4.4).
Üldised häired ja manustamiskoha
reaktsioonid

Väga sage
Ekhümoos süstekohal.

Hematoom ja valu süstekohal.


Harv
Epiduraal- või spinaalanesteesiale ja lumbaalpunktsioonile
järgnev epiduraalne ja spinaalne hematoom. Need hematoomid
on põhjustanud erineva raskusastmega neuroloogilisi häireid,
kaasa arvatud pikaajalist või püsivat paralüüsi (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise peamine sümptom on veritsemine. Veritsuse tekkides tuleb bemipariini manustamine
katkestada sõltuvalt hemorraagia ja tromboosiohu tõsidusest.

Väiksemad hemorraagiad vajavad harva eriravi. Ulatuslike hemorraagiate korral võib olla vajalik
protamiinsulfaadi manustamine.

Bemipariini neutraliseerimist protamiinsulfaadiga on uuritud in vitro ja in vivo katsetes eesmärgiga
jälgida anti-Xa aktiivsuse vähenemist ja toimet APTT-le (aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg).
Protamiinsulfaat avaldab anti-Xa aktiivsusele osalist alandavat toimet 2 tunni vältel pärast
intravenoosset manustamist annuse korral 1,4 mg protamiinsulfaati iga manustatud 100 RÜ anti-Xa
kohta.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, hepariini rühm.
ATC kood: B01AB12

Naatriumbemipariin on madalmolekulaarne hepariin (LMWH), mis saadakse hepariinnaatriumi
depolümerisatsioonil sea soole limaskestast. Selle keskmine molekulmass (MW) on ligikaudu 3600
daltonit. Alla 2000 daltonilise molekulmassiga ahelate protsent on väiksem kui 35%. Molekulmassiga
2000 ... 6000 daltonit ahelate protsent on vahemikus 50...75%. Molekulmassiga üle 6000 daltoni
ahelate protsent on väiksem kui 15%.

Anti-Xa toime on vahemikus 80...120 anti-Xa RÜ ühe mg kohta ja anti-IIa toime on vahemikus 5...20
anti-IIa RÜ ühe mg kohta, arvutatuna kuivaines. Anti-Xa/anti-IIa suhtarv on ligikaudu 8.

Loomkatsetes on bemipariin näidanud antitrombootilist aktiivsust ja mõõdukat hemorraagilist toimet.

Inimestel on bemipariini kasutamine kinnitanud antitrombootilist aktiivsust ja soovitatud annuste
korral ei pikenda see märkimisväärselt üldisi hüübivusanalüüse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bemipariini farmakokineetilised omadused on määratud plasma anti-Xa aktiivsuse mõõtmisel
kasutades amidolüütilist meetodit, mis põhineb WHO (Maailma Terviseorganisatsioon) esimesel
rahvusvahelisel standardil madalmolekulaarsetele hepariinidele (NIBSC-National Institute for
Biological Standards and Control).

Imendumise ja eritumise protsessid järgivad 1. järjekorra lineaarset kineetikat.

Imendumine
Naatriumbemipariin imendub kiiresti pärast subkutaanset süstet ja biosaadavus on hinnanguliselt 96%.
Maksimaalne plasma anti-Xa toime profülaktiliste annuste 2500 RÜ ja 3500 RÜ korral, ilmneb 2...3
tundi pärast bemipariini subkutaanset süstimist, saavutades tippaktiivsuse vastavalt 0,34 + (0,08) ja
0,45 + (0,07) RÜ anti-Xa/ml. Nende annuste puhul anti-IIa aktiivsust ei täheldatud. Maksimaalne
plasma anti-Xa toime terapeutiliste annuste 5000 RÜ, 7500 RÜ, 10000 RÜ ja 12500 RÜ korral,
ilmneb 3...4 tundi pärast bemipariini subkutaanset süstimist, saavutades tippaktiivsuse vastavalt 0,54 +
(0,06), 1,22 + (0,27), 1,42 + (0,19) ja 2,03 + (0,25) RÜ anti-Xa/ml. 0,01 RÜ/ml anti-IIa aktiivsust
täheldati annuste 7500 RÜ, 10000 RÜ ja 12500 RÜ korral.

Eritumine
Annusevahemikus 2500 RÜ ... 12500 RÜ manustatud bemipariini keskmine poolväärtusaeg on 5...6
tundi, mistõttu seda tuleb manustada üks kord päevas.

Käesoleval hetkel puuduvad andmed bemipariini plasmavalguga seostumise, biotransformatsiooni ja
ekskretsiooni kohta inimestel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse
mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ühekordse ja korduvannuse toksilisuse uuringud loomadel bemipariini subkutaansel manustamisel
näitavad muutusi, milleks on põhiliselt pöörduvad, doosist sõltuvad hemorraagilised kahjustused
süstekohal. Nende põhjuseks loeti liialdatud farmakoloogilist aktiivsust.

Tiinetel rottidel ja küülikutel tiinuse 6....18. päeval bemipariiniga läbi viidud
reproduktsioonitoksilisuse uuringutel ei kirjeldatud bemipariiniravi saavate emaste loomade suremust.
Peamisteks kirjeldatud kliinilisteks märkideks olid nahaalused hematoomid tingituna katseaine
farmakoloogilisest toimest. Looteuuringutel ei kirjeldatud raviga seotud embrüotoksilist toimet ega ka
luustiku ja/või siseelundkonna muutusi.


6.
FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.
Pärast esmakordset avamist tuleb Zibor kasutada koheselt.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25º C. Mitte hoida sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,2ml; 0,3ml; 0,4ml süstelahust süstlis (klaas tüüp I), millel on kolvivarras (polüpropüleen), kummist
kolvistopper (klorobutüül) ja süstlanõel (roostevaba teras). Pakendis on 2, 10, 30 või 100 süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Üheannuseline süstel. Kogu kasutamata sisu tuleb hävitada. Mitte kasutada, kui kaitsepakend on
avatud või kahjustatud. Kasutada tohib vaid selget ja värvitut või helekollast, nähtavate osakesteta
lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.


7.
MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A.


1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxembourg
Luksemburg


8.
MÜÜGILOA NUMBER

535607


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.02.2007
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18.04.2008


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2015