DONEPEZIL ORION

Alzheimeri tõvest tingitud kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

Täiskasvanud/eakad
Ravi alustatakse 5 mg ööpäevas (ühekordse annusena). Donepezil Orion’i manustatakse suu kaudu
õhtul enne magama minekut. Annuse 5 mg ööpäevas manustamist tuleb jätkata vähemalt ühe kuu
jooksul, et oleks võimalik hinnata esmast kliinilist vastust ning määrata seisundi tasakaalustamiseks
sobivaim donepesiilvesinikkloriidi annus. Pärast ravitulemuse hindamist ühe kuu möödumisel ravimi
kasutamise algusest annusega 5 mg ööpäevas, võib Donepezil Orion'i annust suurendada 10 mg-ni
ööpäevas (annustamine üks kord ööpäevas). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 10 mg.
Suuremaid annuseid kui 10 mg ööpäevas ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.

Ravi peab määrama ja jälgima arst, kellel on kogemus Alzheimeri tõve diagnoosimise ja ravi suhtes.
Diagnoos tuleb panna vastavalt üldtunnustatud juhistele (nt DSM IV, RHK 10). Ravi donepesiiliga
võib alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja, kes jälgib regulaarselt ravimi manustamist
patsiendile. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni terapeutiline toime patsiendi jaoks on olemas.
Donepesiilist saadavat kliinilist kasu tuleb regulaarselt uuesti hinnata. Ravi lõpetamist tuleks kaaluda
siis, kui terapeutilist efekti enam märgata ei ole. Individuaalset reaktsiooni donepesiilile ei saa
prognoosida.


Peale ravi lõpetamist toimub järk-järguline Donepezil Orion'i toime vähenemine.

Neeru- ja maksakahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on annustamine sama, kuna see seisund ei mõjuta
donepesiilvesinkkloriidi kliirensit.

Võimaliku suurenenud toime tõttu kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustuse korral (vt lõik 5.2)
tuleb sobiv annus määrata vastavalt individuaalsele taluvusele. Raske maksakahjustusega patsientide
kohta andmed puuduvad.

Lapsed
Donepezil Orion'i ei soovitata kasutada lastele.

Ülitundlikkus toimeaine, piperidiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt
lõik 4.4).

Donepesiili kasutamist raske Alzheimeri tõve, muud tüüpi dementsuse või teiste mäluhäiretega (nt.
vanusest tingitud kognitiivsete võimete langus) patsientidel ei ole uuritud.

Anesteesia
Donepesiilvesinikkloriid võib koliinesteraasi inhibiitorina süvendada suktsinüülkoliini tüüpi lihaste
lõõgastumist anesteesia ajal.

Kardiovaskulaarsed seisundid
Oma farmakoloogilise toime tõttu võivad koliinesteraasi inhibiitorid omada südame löögisagedusele
vagotoonilist toimet (nt bradükardia). Sellise toime võimalus võib olla eriti oluline patsientide korral,
kellel esineb siinussõlme nõrkuse sündroom või teised supraventrikulaarsed südame erutusjuhtehäired,
nagu sinuatriaalne või atrioventrikulaarne blokaad.

Olemas on andmeid sünkoobi ja krampide esinemisest. Selliste patsientide uurimisel tuleb arvesse
võtta südameblokaadi või pikki siinuspause.

Gastrointestinaalsed seisundid
Suurenenud haavandiriskiga patsiente, nt varem haavandit põdenud patsiente või samaaaegselt
mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d) tarvitavaid patsiente tuleb jälgida haavandtõve
sümptomite suhtes. Kliinilised uuringud donepesiiliga ei näidanud siiski seedetraktihaavandite või
gastointestinaalse veritsuse sagenemist võrreldes platseeboga.

Suguelundid ja kuseteed
Kuigi seda ei vaadeldud donepesiiliga tehtud kliinilistes uuringutes, võivad kolinomimeetikumid
põhjustada uriini äravoolutakistust kusepõiest.

Neuroloogilised seisundid
Krambid: arvatakse, et kolinomimeetikumid võivad põhjustada üldisi krampe. Samas võib
krambihooge põhjustada ka Alzheimeri tõbi.

Kolinomimeetikumid võivad soodustada või põhjustada ektrapüramidaalseid sümptomeid.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)
MNS on potentsiaalselt eluohtlik seisund ning seda iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus,
autonoomne ebastabiilsus, muutunud teadvusseisund ning plasma kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus;
veel võivad esineda müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. MNS-ist on teatatud
väga harva seoses donepesiili kasutamisega, eriti patsientidel, kes said kaasuvalt antipsühhootikume.

Kui patsiendil tekivad MNS-ile viitavad nähud või sümptomid või kui tal esineb seletamatu põhjusega
kõrge palavik ilma MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb ravi katkestada.

Pulmonaalsed seisundid
Kolinomimeetilise toime tõttu tuleb koliinesteraasi inhibiitoreid määrata ettevaatusega isikutele, kellel
on anamneesis astma või obstruktiivne kopsuhaigus.

Donepesiilvesinikkloriidi määramist samaaegselt teiste atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite ja
kolinergilise süsteemi agonistide või antagonistidega tuleb vältida.

Raske maksakahjustus
Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega ja laktaasipuudulikkuse või
glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Suremus vaskulaarse dementsuse kliinilistes uuringutes
Viidi läbi kolm 6-kuud kestnud kliinilist uuringut isikute uurimiseks, kes vastasid NINDS-AIREN
kriteeriumidele tõenäolise või võimaliku vaskulaarse dementsuse suhtes (VaD). NINDS-AIREN
kriteerium on loodud patsientide kindlaks määramiseks, kellel dementsus tundub ilmnevat ainult
vaskulaarsetel põhjustel ning Alzheimeri tõvega patsientide välistamiseks. Esimeses uuringus oli
suremuse näitaja 2/198 (1,0%) donepetsiil hüdrokloriidi 5 mg annuse juures, 5/206 (2,4%)
donepesiilvesinikkloriidi 10 mg annuse juures ja 7/199 (3,5%) platseebo puhul. Teises uuringus oli
suremus 4/208 (1,9%) donepesiilvesinikkloriidi 5 mg annuse juures, 3/215 (1,4%)
donepesiilvesinikkloriidi 10 mg ja 1/193 (0,5%) platseebo puhul. Kolmandas uuringus olid suremuse
näitajad 11/648 (1,7%) donepesiilvesinikkloriidi 5 mg juures ja 0/326 (0%) platseebo puhul. Suremuse
näitaja kolme VaD uuringu puhul kombineerituna donepesiilvesinikkloriidi rühmaga (1,7%) oli
matemaatiliselt kõrgem kui platseebo rühmas (1,1%), kuid see erinevus oli statistiliselt ebaoluline.
Enamik patsientide surmadest nii donepesiilvesinikkloriidi kui ka platseebot võtvas rühmas olid
erinevate veresoonkonna haiguste tagajärg, mis oli ootuspärane veresoonkonna haigusi põdevate
eakate rühma juures. Kõigi tõsiste surmaga mittelõppenud ja surmaga lõppenud veresoonkonna
seisundite analüüs ei näidanud erinevust esinemissageduse osas donepesiilvesinikkloriidi või
platseebot võtvate rühmade vahel.

Alzheimeri tõve ühendatud uuringutes (n=4146) ning siis, kui Alzheimeri tõve uuringud ühendati
muude dementsuse uuringutega, kaasa arvatud vaskulaarse dementsuse uuringud (kokku n=6888), oli
suremuse näitaja platseebo rühmas kõrgem kui donepesiilvesinikkloriidi rühmas.

Donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid ei takista teofülliini, varfariini, tsimetidiini ega
digoksiini metabolismi inimesel. Digoksiini või tsimetidiini samaaegne manustamine ei mõjuta
donepesiilvesinikkloriidi metabolismi. In vitro uuringud on näidanud, et donepesiili metabolismis
osalevad tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja vähemas ulatuses 2D6. Ravimite koosmõju uuringud
in vitro näitasid, et ketokonasool ja kinidiin, vastavalt CYP3A4 ja 2D6 inhibiitorid, takistavad
donepesiili metabolismi. Seetõttu võivad need ja teised CYP3A4 inhibiitorid, nagu itrakonasool ja
erütromütsiin ning CYP2D6 inhibiitorid, nagu fluoksetiin takistada donepesiili metabolismi. Uuringus
tervete vabatahtlikega suurendas ketokonasool donepesiili kontsentratsiooni ligikaudu 30%. Ensüümi
indutseerijad, nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin ja alkohol võivad vähendada donepesiili
kontsentratsiooni. Kuna takistava või soodustava mõju ulatus ei ole teada, tuleb selliseid
ravimikombinatsioone kasutada ettevaatlikult. Donepesiilvesinikkloriidil on potentsiaal koostoime
tekkimiseks antikolinergilise toimega ravimitega. Olemas on ka potentsiaal sünergiliseks toimeks
kaasneva raviga, mis hõlmab selliseid ravimeid nagu suktsinüülkoliin, teised neuromuskulaarsed
blokaatorid, kolinergilised anagonistid või beetablokaatorid, mis toimivad südame erutusjuhtesse.

Rasedus
Donepesiili kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavaid andmeid.

Loomkatsed ei ole näidanud teratogeenset toimet, kuid on näidanud peri- ja postnataalset toksilisust
(vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Donepezil Orion'i ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta kasutada.

Imetamine
Donepesiil eritub rottide piima. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima ja
imetavate naistega ei ole tehtud uuringuid. Seetõttu ei tohi donepesiili kasutavad naised imetada.

Donepesiilil on vähene või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Dementsus võib põhjustada autojuhtimise halvenemist või ohustada masinatega töötamise võimet.
Lisaks võib donepesiil põhjustada väsimust, pearinglust ja lihaskrampe, eriti ravi algul või annuse
suurendamise ajal. Raviarst peab alati hindama donepesiili kasutava patsiendi võimet autojuhtimise
või keeruliste masinatega töötamise jätkamiseks.

Kõrvaltoimed, mida on esinenud rohkem kui üksikjuhtudena, on loetletud allpool organsüsteemide ja
esinemissageduse alusel.

Organsüsteemi Väga
Sage (≥1/100 kuni Aeg-ajalt
Harv (≥1/10000
Väga harv
klass
sage
<1/10)
(≥1/1000 kuni
kuni <1/1000)
(<1/10000)

(≥1/10)
<1/100)
Infektsioonid ja
Ülemiste



infestatsioonid
hingamisteede


viirusinfektsioon
Ainevahetus- ja
Anoreksia



toitumishäired


Psühhiaatrilised
Hallutsinatsioonid**


häired
Ägiteeritus**


Agressiivne
käitumine**
Närvisüsteemi

Sünkoop*
Krambihoog*
Ekstrapüramidaalsed Maliigne
häired
Pearinglus
sümptomid
neuro-
Unetus
leptiline
sündroom
(MNS)
Südame häired


Bradükardia
Sinuatriaalne


blokaad
Atrioventrikulaarne
blokaad
Seedetrakti
Kõhu-
Oksendamine
Seedetrakti


häired
lahtisus Seedehäired
hemorraagia

Iiveldus
Mao- ja

kaksteistsõrmiku
haavandid

Maksa ja



Maksafunktsiooni

sapiteede häired


häired, ka
hepatiit***
Naha ja

Lööve



nahaaluskoe
Sügelus


kahjustused
Lihas-skeleti ja
Lihaskrambid



sidekoe


kahjustused
Neerude ja

Kusepidamatus



kuseteede häired


Üldised häired
Peavalu Väsimus



ja

Valu


manustamiskoha
reaktsioonid
Uuringud


Lihaste



kreatiinkinaasi

kontsentratsiooni
vähene tõus
seerumis
Vigastus,

Õnnetusjuhtumid



mürgistus ja


protseduuri
tüsistused

*Uurides patsiente sünkoobi või krampide suhtes tuleb võtta arvesse ka südameblokaadi või pikkade
siinuspauside võimalust (vt lõik 4.4)
**Hallutsinatsioonid, agiteeritus ja agressiivne käitumine on lahenenud annuse vähendamisel või ravi
lõpetamisel.
***Määratlemata maksafunktsiooni häire puhul tuleb kaaluda Donepezil Orion'i kasutamisest
loobumist.

Hinnanguline letaalne donepesiilvesinikkloriidi annus suukaudsel manustamisel hiirtel ja rottidel on
vastavalt 45 mg/kg ja 32 mg/kg, ehk ligikaudu 225 ja 160 korda suurem kui inimesel kasutatav
maksimaalne annus 10 mg ööpäevas. Annusega seotud kolinergilise stimulatsiooni tunnuseid jälgiti
loomadel ning täheldati vähenenud spontaanseid liigutusi, lamavat asendit, tuigerdavat kõnnakut,
pisaravoolu, kloonilisi konvulsioone, hingamishäireid, süljevoolu, mioosi, fastsikulatsiooni ja
madalamaid temperatuure keha pinnal.

Koliinesteraasi inhibiitorite üleannustamine võib põhjustada kolinergilist kriisi, mida iseloomustab
tugev iiveldus, oksendamine, liigne süljevoolus, higistamine, bradükardia, hüpotensioon,
hingamisdepressioon, kollaps ja konvulsioonid. Kasvav lihaste nõrkus on samuti võimalik ja võib
lõppeda surmaga, kui see haarab hingamislihaseid.

Üleannustamise korral tuleb kasutada üldisi toetavaid meetmeid. Tertsiaarseid antikolinergikume,
nagu atropiin, võib kasutada Donepezil Orion’i üleannustamisel antidoodina. Soovitatakse
intravenoosset atropiinsulfaati toimivas annuses: algne annus 1,0...2,0 mg IV koos järgnevate
annustega vastavalt kliinilisele reaktsioonile. Ebatüüpilisi reaktsioone vererõhu ja pulsisageduse osas
on esinenud teiste kolinomimeetikumide samaaegsel kasutamisel kvaternaarsete
antikolinergikumidega, näiteks glükopürrolaat. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriidi ja/või selle

metaboliite saab organismist eemaldada dialüüsi teel (hemodialüüs, peritoneaaldialüüs või
hemofiltratsioon).

Farmakoterapeutiline rühm: dementsusevastased ained; antikoliinesteraasid.
ATC kood: N06DA02

Donepesiilvesinikkloriid on spetsiifiline ja pöörduv ajus leiduva predominantse koliinesteraasi,
atsetüülkoliinesteraasi, inhibiitor. Donepesiilvesinikkloriid on in vitro üle 1000 korra tugevama
toimega inhibiitor, kui butürüülkoliinesteraas - ensüüm, mis esineb peamiselt väljaspool
kesknärvisüsteemi.

Alzheimeri dementsus
Kliinilistes uuringutes osalenud Alzheimeri dementsusega patsientidel tekitas donepesiilvesinikkloriidi
ühekordsete ööpäevaste 5 mg või 10 mg annuste manustamine atsetüülkoliinesteraasi aktiivsuse
tasakaalus hoidmise (mõõdeti erütrotsüütide membraanides) vastavalt 63,6% ja 77,3%, mõõdetuna
pärast annuse manustamist. Atsetüülkoliinesteraasi (AChE) inhibitsioon vere punalibledes
donepesiilvesinikkloriidi toimel on näidatud seostatuna ADAS-cog-is, mis on tundlik skaala tunnetuse
valitud aspektide mõõtmiseks. Donepesiilvesinikkloriidi potentsiaali haiguse aluseks oleva
neuropatoloogia muutmiseks ei ole mõõdetud. Seetõttu ei ole võimalik vaadelda
donepesiilvesinikkloriidi toimet haiguse progresseerumisele.

Donepesiilvesinikkloriidi ravitoimet on uuritud neljas platseebo abil kontrollitud uuringus, 2 kestsid 6
kuud ja 2 ühe aasta.

Kuuekuulises kliinilises uuringus teostati donepesiiliravi analüüs kolme efektiivsuskriteeriumi
kombinatsioonina: ADAS-cog (kognitiivse toimimise mõõtmine), Clinician Interview Based
Impression of Change with Caregiver Input (globaalne mõõtmisviis) ja Activities of Daily Living
Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (võimete mõõtmine asjaajamisel, kodutoimetustes,
vaba aja tegevustes ja enese eest hoolitsemisel).

Patsiendid, kes vastasid allpool loetletud kriteeriumidele, loeti ravist abi saanuteks.

Vastanud = ADAS-Cog hindamiskriteeriumi paranemine vähemalt 4 punkti võrra

CIBIC + halvenemist ei esinenud.

Dementia Rating Scale alamskaalas halvenemise puudumine igapäevaelu tegevuste skaalal


Vastanute %

Ravitav populatsioon
Hinnatav populatsioon

n=365
n=352
Platseeborühm
10%
10%

Donepesiil 5 mg rühm
18%*
18%*

Donepesiil 10 mg rühm
21%*
22%**

* p<0,05
** p<0,01


Donepesiil tekitas annusest sõltuva statistiliselt olulise patsientide osakaalu suurenemise, kes said
ravist kasu.

Imendumine
Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutati ligikaudu 3...4 tundi pärast suukaudset
manustamist. Plasmakontsentratsioonid ja kontsentratsioonikõvera- alune piirkond tõusevad
proportsionaalselt annuse suhtes. Lõplik dispositsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi, niisiis on
korduvate ööpäevaste üksikannuste manustamise tulemuseks järk-järguline lähenemine
tasakaaluseisundile. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3 nädala jooksul ravi alustamisest. Juba
tasakaalustatuna võivad plasma donepesiilvesinikkloriidi kontsentratsioonid ja sellega seonduv
farmakokineetiline tegevus päeva jooksul veidi varieeruda.

Toit ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi imendumist.

Jaotumine
Donepesiilvesinikkloriid seotakse ligikaudu 95 % inimese plasmaproteiinidega. Plasmaproteiin, mis
seob aktiivset metaboliiti 6-O-desmetüüldonepetsiili, ei ole tuntud. Donepesiilvesinikkloriidi levikut
erinevates organismi kudedes ei ole lõpuni uuritud. Massitasakaalu uuringus tervetel meessoost
vabatahtlikel oli 240 tundi pärast ühekordse 5 mg 14C märgisega donepesiilvesinikkloriidi manustamist
ligikaudu 28 % märgisest taastumata. Võib oletada, et donepesiilvesinikkloriid ja/või selle
metaboliidid võivad püsida inimese organismis enam kui 10 päeva.

Biotransformatsioon/eritumine
Donepesiilvesinikkloriid eritub uriiniga nii muutumatul kujul kui ka metaboliseerituna tsütokroom
P450 süsteemi kaudu paljudeks metaboliitideks, millest kõik ei ole tuntud. Ühekordse 5 mg 14C
märgisega donepesiilvesinikkloriidi annuse manustamise järgselt oli plasma radioaktiivsus,
väljendatuna protsentides manustatud annusest, algselt terviklik donepesiilvesinikkloriid (30%), 6-O-
desmetüüldonepesiil (11% - ainus metaboliit, mille toime on samasugune nagu
donepesiilvesinikkloriidil), donepesiil-cis-N-oksiid (9%), 5-O-desmetüüldonepesiil (7%) ja
glükuroniid, mis seondub 5-O-desmetüül donepesiiliga (3%). Ligikaudu 57% kogu manustatud
radioaktiivsusest avastati uriinist (17% muutumatu donepesiilina) ja 14,5% avastati roojast, mis lubab
oletada biotransformatsiooni ja uriiniga eritumist kui peamisi elimineerimisviise. Ei ole tõendeid, mis
lubaks oletada donepesiilvesinikkloriidi ja/või selle metaboliitide enterohepaatilist retsirkulatsiooni.

Donepesiilvesinikkloriidi kontsentratsioon plasmas langeb ligikaudu 70-tunnise pooldumisajaga.

Sugu, rass ja suitsetamine ei avalda kliiniliselt olulist mõju donepesiilvesinikkloriidi
kontsentratsioonile plasmas. Donepesiili farmakokineetikat ei ole formaalset uuritud tervetel eakatel
ega Alzheimeri tõbe või vaskulaarset dementsust põdevatel patsientidel. Keskmised
plasmakontsentratsioonid patsientidel olid peaaegu samad nagu tervetel noortel vabatahtlikel.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid suurenenud donepesiili kontsentratsioonid
tasakaalustatud seisundis; keskmine AUC oli 48% ja keskmine C
oli 39% (vt lõik 4.2).
max

Ulatuslik testimine katseloomadel on näidanud, et see aine põhjustab vähe mõjusid lisaks soovitud
farmakoloogilistele toimetele kolinergilise stimulaatorina (vt lõik 4.9). Donepesiil ei ole mutageenne
bakterite ja imetajate rakumutatsiooniproovide põhjal. In vitro täheldati mõningaid klastogeenseid
toimeid rakkudele ilmselt toksilistes kontsentratsioonides ning kontsentratsioonides, mis ületasid
rohkem kui 3000 korda plasmakontsentratsiooni tasakaaluseisundi. Hiire mikronukleaarsel mudelil in
vivo ei avastatud klastogeenset ega muud genotoksilist toimet. Tõendeid onkogeense potentsiaali kohta
pikaajalise kantserogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel ei esinenud.


Donepesiilvesinikkloriid ei mõjutanud rottide viljakust ega olnud teratogeenne rottidel ega küülikutel,
kuid avaldas vähest mõju surnult sündidele ja vastsündinute elulemusele tiinete rottide katses 50 korda
suuremate annustega kui kasutatakse inimestel (vt lõik 4.6).

Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Hüdroksüpropüültselluloos
Mikrokristalne tselluloos
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Opadry White:
Hüpromelloos 2910 (E464),
Titaandioksiid (E171),
Propüleenglükool,
Talk

Ei kohaldata

3 aastat

Hoida temperatuuril kuni 30˚C.

Blisterpakend (PVC-PE-PVDC/alumiiniumblister)
Pakendis 14, 28, 56, 84, 98 ja 112 tabletti (blistris 14 tabletti)
Kõiki pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.