TRISEQUENS

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel,
kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 6 kuud.

Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktikaks naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks
ja kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud
osteoporoosi profülaktika (vt ka lõik 4.4).

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Trisequens on pideva tsüklilise e. sekventsiaalse hormoonasendusravi preparaat. Östrogeeni
manustatakse pidevalt. Gestageeni lisatakse 10 päevaks iga 28-päevase tsükli jooksul.

Iga päev, soovitatavalt samal kellaajal, võetakse sisse üks tablett. Östrogeenravi (sinine kaetud tablett)
kestab 12 päeva, millele järgneb 10 päeva kombineeritud östrogeen/gestageenravi (valge kaetud
tablett) ja 6 päeva östrogeenravi (punane kaetud tablett). Punase tableti manustamise perioodil tekib
tavaliselt regulaarne emakalimaskesta irdumine.

Pärast viimase punase tableti sissevõtmist jätkatakse järgmisel päeval ravi uuest pakendist esimese
sinise tableti manustamisega.

Naised, kes ei kasuta hormoonasendusravi või eelnevalt pidevat kombineeritud hormoonasendusravi
saanud naised võivad Trisequens-ravi alustada suvalisel päeval. Eelnevalt mõnda teist tsüklilise
hormoonasendusravi preparaati kasutanud naiste puhul tuleb ravi alustada eelmise ravi lõppemisele
järgneval päeval.

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleks kasutada väikseimat efektiivset
annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Kui patsient unustab ühe tableti võtmata, tuleb see tablett võtta niipea kui võimalik järgneva 12 tunni
jooksul. Kui möödunud on rohkem kui 12 tundi, tuleb see tablett minema visata. Annuse manustamata
jätmisel suureneb ebaregulaarse vereerituse ja määrimise tõenäosus.

- Rinnanäärmevähk või selle kahtlus; rinnanäärmevähi esinemine anamneesis.
- Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad, esinemine anamneesis või nende kahtlus (nt
endomeetriumivähk).
- Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.
- Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
- Esinev või varem esinenud venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuarteri
trombemboolia).
- Aktiivne või varem esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
- Trombofiilsed häired (nt valk C, valk S või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).
- Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole
normaliseerunud.
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiaine suhtes.
- Porfüüria.

Menopausijärgsete sümptomite puhul tuleb hormoonasendusravi alustada vaid juhul, kui sümptomitel
on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda ravist
saadava kasu ja võimalike ohtude vahekorda ning jätkata hormoonasendusravi vaid senikaua, kuni
kasu ületab ohud.

Arstlik läbivaatus ja jälgimine

Enne hormoonasendusravi alustamist või muutmist tuleb võtta nii patsiendi kui ka perekonna põhjalik
anamnees. Arstlik läbivaatus (k.a vaagnaelundid ja rinnad) peab lähtuma anamneesist ja
vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus tuleb patsienti regulaarselt
kontrollida sõltuvalt individuaalsest vajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma
rindades nad peaksid arstile või õele teatama (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Asjakohased uuringud
ja protseduurid, nt mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja
vastavalt patsiendi kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid

Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema
hormoonravi ajal ägenenud mõni järgnevalt nimetatud haigustest. Tuleb arvestada, et eelkõige need
haigused võivad Trisequens-ravi ajal korduda või ägeneda:

- Leiomüoom (emaka silelihaskasvaja) või endometrioos
- Trombembooliliste haiguste riskifaktorid (vt allpool)
- Östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid, näiteks rinnavähi esinemine lähisugulastel
- Hüpertensioon
- Maksahaigused (nt maksaadenoom)
- Diabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma
- Sapikivitõbi
- Migreen või (tugev) peavalu
- Süsteemne erütematoosne luupus
- Endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool)
- Epilepsia
- Astma
- Otoskleroos.

Ravi kohest lõpetamist nõudvad seisundid

Ravi tuleb viivitamatult lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:

- Ikterus või maksafunktsiooni häired
- Märkimisväärne vererõhu tõus
- Migreenitaolise peavalu esmakordne teke
- Rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurenenud juhul, kui
pika aja jooksul manustatakse ainult östrogeene. Endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine ainult
östrogeeni kasutajate seas on vahemikus 2…12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega, see sõltub
ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib risk püsida enam kui
10 aastat.
Emakaga naiste puhul väheneb ainult östrogeeni sisaldava HARiga seotud ülemäärane risk
progestageeni tsüklilisel lisamisel raviskeemi vähemalt 10 päeval ühe kuu/28 päevase tsükli või pideva
kombineeritud östrogeen-progestageen ravi jooksul.

Esimestel ravikuudel võib esineda ebaregulaarset vereeritust ja määrimist. Kui vereeritus või
määrimine jätkub pärast esimesi kuid kestnud ravi, tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub
pärast ravi katkestamist, tuleb kindlaks teha selle põhjus. Pahaloomulise protsessi välistamiseks võib
vajalikuks osutuda endomeetriumi biopsia.

Rinnanäärmevähk

Üldise tõendusmaterjali alusel võib arvata, et naistel, kes on saanud kombineeritud östrogeen-
progestageen ravi ja võimalik ka, et ainult östrogeeni sisaldavat HARi, on rinnanäärmevähi
suurenenud risk sõltuvuses HARi kasutamise kestusest.

Randomiseeritud, platseeboga kontrollitud uuring Women’s Health Initiative (WHI) ja
epidemioloogilised uuringud on näidanud rinnanäärmevähi riski suurenemist, mis ilmneb umbes
pärast kolme aastat naistel, kes saavad hormoonasendusraviks östrogeeni-progestageeni
kombinatsioone (vt lõik 4.8).

Lisarisk ilmneb mõned aastad kestnud ravi järel, kuid taandub mõne (kõige rohkem viie) aasta jooksul
pärast HARi lõpetamist ravi alustamise tasemele.

Hormoonasendusravi (eriti östrogeeni-progestageeni kombinatsioonid) suurendab mammogrammil
kudede tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk

Munasarjavähki esineb märksa harvem kui rinnanäärmevähki. Ainult östrogeeni sisaldavate HAR
preparaatide pikaajalist (vähemalt 5...10 aastat) kasutamist on seostatud munasarjavähi tekkeriski
vähese tõusuga (vt lõik 4.8). Mõnede uuringute, sh WHI-uuring, põhjal võib eeldada, et pikaajalisel
kombineeritud HARi kasutamisel võib risk olla sarnane või veidi väiksem (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

Hormoonasendusravi on seotud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboosi või
kopsuarteri trombemboolia riski 1,3…3 kordse suurenemisega. VTE tekib suurema tõenäosusega
esimesel raviaastal (vt lõik 4.8).

VTE risk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ja HAR võib seda riski
suurendada. Seetõttu on HAR sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

VTE üldteada riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, vanem iga, suur operatsioon, pikaajaline
liikumatus, rasvumine (KMI > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne
luupus (SLE) ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes ühene seisukoht
puudub.

Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida
operatsioonijärgset VTE-d. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust, tuleks
hormoonasendusravi 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi tohib alustada, kui
liikuvus on täielikult taastunud.

Naistele, kellel anamneesis ei ole VTE-d esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud
noores eas veenoosne trombemboolia, võib pakkuda sõeluuringut pärast hoolikat nõustamist seoses
selle piirangutega (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus).

Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust veenoossest trombembooliast eraldi või defekt on
raskekujuline (nt antitrombiini, valk S või valk C puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR
vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavatel naistel tuleb hoolikalt kaaluda HARi kasu-riski suhet.

Kui VTE tekib ravi käigus, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad olema teadlikud
trombemboolia võimalikest sümptomitest (jala valulik turse, äkki tekkiv valu rinnus, hingeldus) ja
nende tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Südame isheemiatõbi

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-progestageen kombinatsiooni või
ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamise kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel
esineb või ei esine südame isheemiatõbe.
Östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutamisel on südame isheemiatõve suhteline risk veidi
suurenenud. Südame isheemiatõve absoluutse riski lähteväärtus sõltub east, tervetel menopausi eas
naistel östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutamisel on südame isheemiatõve juhtude arv väga
väike, kuid ea tõustes suureneb.

Isheemiline insult

Östrogeen-progestageeni kombinatsioon ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise insuldi
riski 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu sõltuvalt east ega menopausi kestusest. Kuna
aga insuldi tekkerisk sõltub east, siis HAR kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks ea tõustes
suureneb (vt lõik 4.8).

Muud seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või
neerufunktsiooni häiretega patsiente.

Varasema hüpertriglütserideemiaga naisi tuleks östrogeeni sisaldava või kombineeritud
hormoonasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis
patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidide tõusu, mis põhjustas
pankreatiidi teket.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) hulka, mis viib kilpnäärmehormoonide
(mõõdetud valgule seotud joodina, PBI), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või
radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3
resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu.
Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (CBG) ja
suguhormoone siduva globuliini (SHBG) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja
suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide
kontsentratsioonid ei muutu. Tõusta võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat,
alfa-I-antitrüpsiin ja tseruloplasmiin) sisaldus.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse riski
suurenemise kohta naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeeni sisaldavat HAR
kasutamist pärast 65. eluaastat.

Tabletid Trisequens sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, Lapp’i
laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi imendumise häiretega patsiendid ei tohiks seda
ravimit kasutada.

Östrogeenide ja progestageenide metabolismi võivad kiirendada ravimite ainevahetuses osalevate
ensüümide (täpsemalt tsütokroom P450 ensüümide) aktiivsust indutseerivad ravimid nagu näiteks
antikonvulsandid (nt fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid (nt
rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens, telapreviir).

Ritonaviiri, telapreviiri ja nelfinaviiri (ehkki tuntud kui tugevad inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel
steroidhormoonidega, vastupidi, ilmnevad indutseerivad omadused. Naistepunaürti (Hypericum
perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide manustamine võib aktiveerida östrogeenide ja
gestageenide metabolismi.

Kliiniliselt võib östrogeenide ja gestageenide ainevahetuse aktiveerimine põhjustada toime vähenemist
ja menstruatsioonitsükli muutusi.

Trisequens’i toimeainete sisaldust vereseerumis võivad tõsta maksa mikrosomaalsete ensüümide
aktiivsust pärssivad ravimid (nt ketokonasool).

Tsüklosporiini koosmanustamine võib tsüklosporiini maksas toimuva metabolismi aeglustumise tõttu
põhjustada tsüklosporiini, kreatiniini ja transaminaasi taseme tõusu veres.

Rasedus

Trisequens ei ole raseduse ajal näidustatud.
Kui rasestumine toimub ravi ajal, tuleb Trisequens-ravi kohe lõpetada.
Piiratud arvu raseduste jälgimisel saadud kliiniliste andmete põhjal on lootel täheldatud noretisterooni
kõrvaltoimete teket. Suukaudseks kontratseptiiviks ja hormoonasendusraviks kasutatavatest tavalistest
annustest suuremate puhul täheldati naissoost loodete maskulinisatsiooni.

Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni näidanud teratogeenset või lootetoksilist
toimet, kui östrogeene või gestageene manustati teadmatu raseduse ajal.

Imetamine

Trisequens ei ole imetamise ajal näidustatud.

Trisequens ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kliiniline kogemus

Kõige sagedamini Trisequens-ravi ajal kirjeldatud kõrvaltoimed olid vereeritus tupest ja rindade
valulikkus/tundlikkus, mida kirjeldati ligikaudu 10%...20% patsientidest. Vereeritus tupest tekkis
tavaliselt esimesel ravikuul. Rindade valulikkus möödub tavaliselt pärast mõnekuulist ravi. Järgnevas
tabelis on toodud üldhinnangu järgi tõenäoliselt ravimiga seotud kõrvaltoimed, mis on
randomiseeritud kliiniliste uuringute käigus esinenud Trisequens’i või sarnast HAR-preparaati saanud
patsientidel kõrgema esinemissagedusega kui platseebo manustajatel.

Organsüsteem
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
≥1/10
≥1/100;
≥1/1000;
≥1/10 000;
<1/10
<1/100
<1/1000
Infektsioonid ja

Genitaalne


infestatsioonid
kandidoos või
vaginiit,
vt ka
„Reproduktiiv-
süsteemi ja
rindade
haigused“
Immuunsüsteemi


Ülitundlikkus,

häired
vt ka „Naha- ja
nahaaluskoe
haigused“
Ainevahetus- ja

Vedelikupeetus


toitumishäired
organismis,
vt ka „Üldhäired
ja
manustamiskoha
seisundi
muutused”
Psühhiaatrilised

Depressioon või Närvilisus

häired
depressiooni
süvenemine
Närvisüsteemi häired
Peavalu,


migreen või
migreeni
ägenemine
Vaskulaarsed häired

Superfitsiaalne
Kopsuemboolia,
tromboflebiit
süvaveenide
tromboflebiit
Seedetrakti häired

Iiveldus
Kõhupuhitus või -

Kõhuvalu
gaasid
Kõhupuhitus
Kerged
seedehäired
Naha- ja nahaaluskoe

Alopeetsia,

kahjustused
hirsutism või akne
Kihelemine või
nõgestõbi
Lihas-skeleti ja

Seljavalud


sidekoe kahjustused
Jalakrambid
Reproduktiivse
Rindade
Rindade turse
Endomeetriumi

süsteemi ja
tundlikkus
või suurenemine hüperplaasia
rinnanäärme häired
või valulikkus



Müoomisõlmede Düsmenorröa, vt.
Ebaregulaarne suurenemine
ka seljavalu
menstruatsioon Müoomisõlmede „Lihas-skeleti ja
või
teke või taasteke sidekoe
menorraagia
kahjustused“
alapealkirja
juurest ja
kõhuvalu
„Seedetrakti
häried“ juurest
Üldised häired ja

Perifeersed
Ravi ebaefektiivne
manustamiskoha
tursed
reaktsioonid
Pideval jälgimisel

Kehakaalu tõus



Turustamisjärgne kogemus

Järgnevalt on toodud spontaanselt teatatud kõrvaltoimed, mis on üldhinnangu põhjal seotud
Trisequens’i manustamisega. Spontaanselt teavitati kõrvaltoimetest väga harva (<1/10 000, teadmata
(ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)). Turustamisjärgselt teavitatakse tavalistest ja üldtuntud
kõrvaltoimetest, mida tuleks ka toodud esinemissageduste puhul arvestada.

• Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): endomeetriumivähk.
• Immuunsüsteemi häired: üldised ülitundlikkuse reaktsioonid (nt anafülaktiline
reaktsioon/šokk).
• Psühhiaatrilised häired: unetus, ärevus, libiido langus, libiido tõus.
• Närvisüsteemi häired: pearinglus, ajuinsult.
• Silmadega seotud kõrvaltoimed: nägemishäired.
• Südame häired: müokardiinfarkt.
• Vaskulaarsed häired: hüpertensiooni süvenemine.
• Seedetrakti häired: düspepsia, oksendamine.
• Maksa-sapiteede häired: sapipõiehaigused, sapikivitõbi, sapikivitõve ägenemine, sapikivide
taasteke.
• Naha- ja nahaaluskoe kahjustused: seborröa, nahalööve, angioneurootiline ödeem.
• Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: endomeetriumi hüperplaasia, vulvovaginaalne
pruuritus.
• Uuringud: kehakaalu langus, vererõhu tõus.

Teised östrogeeni-progestageeni preparaatidega seostatud kõrvaltoimed:

• Naha- ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsia, kloasm, multiformne erüteem, nodoosne
erüteem, vaskulaarne purpur.
• Arvatav dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4);

Rinnanäärmevähi risk

Enam kui 5 aastat östrogeen-progestageen kombineeritud ravi saanud naistel on täheldatud
rinnanäärmevähi riski kuni 2-kordset suurenemist.

Ainult östrogeenravi kasutajatel on igasugune risk oluliselt madalam, kui östrogeen-progestageen
kombinatsiooni kasutajatel.

Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).

Suurima randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu (WHI Study) ja suurima epidemioloogilise
uuringu (MWS) tulemused on esitatud allpool.

Million Women Study - eeldatav rinnanäärmevähi risk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ** Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
HAR mittekasutaja kohta
kohta 5 aasta jooksul (95% CI)
5 aasta jooksul*
Ainult östrogeeni sisaldav HAR
50-65
9-12
1,2
1-2 (0-3)
Östrogeen-progestageeni kombinatsioon
50-65
9-12
1,7
6 (5-7)
* Lähteväärtuse esinemissagedus arenenud riikides
** Üldine riskisuhe. Riskisuhe ei ole püsiväärtus, vaid suureneb kasutamise kestusega.
Märkus: Rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, rinnanäärmevähi lisajuhtude arv
muutub proportsionaalselt.

US WHI uuringud - rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja
Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise kohta platseebo
95% CI
kohta 5 aasta jooksul (95% CI)
rühmas 5 aasta jooksul
CEE ainult östrogeen
50-79
21
0,8 (0,7-1,0)
-4 (-6-0)*
CEE+MPA östrogeen-progestageen**
50-79
17
1,2 (1,0-1,5)
4 (0-9)
* WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi risk ei suurenenud.
** Ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud
HAR kasutanud. Pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel.

Endomeetriumivähi risk

Endomeetriumivähi risk on ligikaudu 5-l HARi mittekasutaval emakaga naisel 1000-st.

Emakaga naistel ei ole soovitav kasutada ainult östrogeeni sisaldavat HARi, kuna see suurendab
endomeetriumivähi riski (vt lõik 4.4).

Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja östrogeeni annusest, varieerub
epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi riski suurenemine vahemikus 5 kuni 55 lisajuhtu
iga 1000 naise kohta vanuses 50…65.

Progestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päeval tsükli jooksul võib
ennetada riski suurenemist. Million Women Study uuringus ei esinenud kombineeritud HAR
(järjestikuline või pidev) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi riski suurenemist (RR 1,0
(0,8-1,2)).

Munasarjavähi risk

Pikaaegset ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni HAR kasutamist on
seostatud munasarjavähi riski vähese suurenemisega. 5 aastat kestnud Million Women Stydy uuringus
HAR kasutamisel esines 1 lisajuht 2500 kasutaja kohta.

Venoosse trombemboolia risk

HARi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh
süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HARi
kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.

WHI uuringud - VTE lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise kohta platseebo
95% CI
kohta 5 aasta jooksul (95% CI)
rühmas 5 aasta jooksul
Suukaudne ainult östrogeen*
50-59
1,2 (0,6-2,4)
1 (-3-10)
Suukaudne kombineeritud östrogeen-progestageen
50-59
2,3 (1,2-4,3)
5 (1-13)
* Uuring emakata naistel

Südame isheemiatõve risk
Südame isheemiatõve risk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen-progestageen HAR
kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk
Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-progestageenravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi
suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. HARi kasutamise ajal hemorraagilise insuldi risk ei ole
suurenenud.
Suhteline risk ei sõltu east ega kasutamise ajast, kuid riski lähteväärtus on east sõltuv. HARi
kasutavatel naistel suureneb üldine insuldi risk ea suurenedes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud - isheemilise insuldi* lisarisk 5 aastase kasutamise jooksul

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
(aastad)
naise kohta platseebo
95% CI
kohta 5 aasta jooksul (95%CI)
rühmas 5 aasta jooksul
50-59
1,3 (1,1-1,6)
3 (1-5)
* Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine võib avalduda iivelduse ja oksendamisena. Ravi on sümptomaatiline.

Farmakoterapeutiline grupp: Gestageenide ja östrogeenide muutuvad kombinatsioonid.
ATC-kood: G03FB05

Östradiool: Trisequens’is sisalduv toimeaine sünteetiline 17β-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt
identne inimese endogeense östradiooliga. Östradiool kompenseerib östrogeenide sekretsiooni
menopausiaegset vähenemist ja leevendab sellest tingitud sümptomeid.
Östrogeen hoiab ära menopausi- või ovariektoomiajärgse luumassi vähenemise.

Noretisteroonatsetaat: sünteetiline progestageen, mille toime on sarnane progesteroonile (looduslik
naissuguhormoon). Kuna östrogeenid soodustavad emakalimaskesta kasvu, suureneb ainult
östrogeenide kasutamisel risk endomeetriumi hüperplaasia ja -vähi tekkeks. Gestageeni lisamine
raviskeemi vähendab östrogeenist tingitud riski endomeetriumi hüperplaasia tekkeks naistel, kellel ei
ole emakat eemaldatud.

Menopausi sümptomite taandumine saavutatakse esimestel ravinädalatel.

Regulaarne menstruatsioonitaoline verejooks keskmiselt 3…4 päeva vältel tekkis 93%-l naistest.

Menopausijärgset östrogeenipuudust seostatakse luukoe ainevahetuse kiirenemisega ja luumassi
vähenemisega. Östrogeenide toime luu mineraalsele tihedusele on annusest sõltuv. Kaitsetoime kestab
senikaua, kuni ravi jätkub. Pärast hormoonasendusravi lõpetamist kulgeb luumassi vähenemine samas
tempos kui ravi mittesaanud naistel.

WHI-uuringu ja uuringute metaanalüüside andmetel väheneb naistel, kes kasutavad HARi, östrogeeni
üksi või kombinatsioonis gestageeniga (manustatuna valdavalt tervetele naistele), reieluukaela
piirkonna, lülisamba ja teiste osteoporootiliste luumurdude risk. HAR võib luumurde ära hoida ka
madala luutihedusega ja/või kindlakstehtud osteoporoosiga naistel, kuid selle kohta on
tõendusmaterjal piiratud.

Luu mineraalset tihedust hindavas uuringus oli postmenopausaalsetel naistel Trisequens’i kasutamine
osteoproosi profülaktikaks efektiivne. Kaheaastase ravi tulemusena suurenes luukoe mineraalne
tihedus lülisamba osas 5,14% ja puusa piirkonnas 3,21%.

Suu kaudu manustatav mikroniseeritud 17β-östradiool imendub seedetraktist kiiresti. Ta läbib
ulatusliku esmase metabolismi maksas ja teistes siseorganites. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas
(ligikaudu 44 pg/ml; vahemikus 30...53 pg/ml) saabub 6 tunni jooksul pärast 2 mg manustamist.
17β-östradiooli poolväärtusaeg on umbes 18 tundi. Vereringes on ta seotud suguhormoone siduva
10
globuliini ehk SHBG-ga (37%) ja albumiiniga (61%), vaba fraktsiooni suurus on ainult 1...2%. 17β-
östradiooli metabolism toimub põhiliselt maksas ja soolestikus, kuid ka sihtorganites, mille käigus
tekivad väheaktiivsed või inaktiivsed metaboliidid, sealhulgas östroon, katehhoolöstrogeenid, mitmed
östrogeensulfaadid ja glükuroniidid. Östrogeenid erituvad sapiga, hüdrolüüsitakse ja reabsorbeeritakse
(enterohepaatiline ringe), ning erituvad uriiniga bioloogiliselt inaktiivsel kujul.

Noretisteroonatsetaat imendub suu kaudu manustatuna kiiresti ja transformeerub noretisterooniks
(NET). Esmane metabolism toimub maksas ja teistes siseorganites. 1 mg annuse manustamise järel
saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (ligikaudu 9 ng/ml; vahemikus 6...11 ng/ml) ühe tunni
jooksul. Noretisterooni poolväärtusaeg on umbes 10 tundi. Noretisteroon seondub SHBG-ga (36%) ja
albumiiniga (61%). Tähtsaimad metaboliidid on 5α-dihüdronoretisterooni ja tetrahüdronoretisterooni
isomeerid, mis erituvad uriiniga sulfaat- või glükuroniidkonjugaatidena.

Noretisteroonatsetaat ei mõjuta östradiooli farmakokineetikat.

Eakatel patsientidel ei ole farmakokineetilisi omadusi uuritud.

Östradiooli ja noretisteroonatsetaadi toksilisuse profiil on hästi teada. Puuduvad prekliinilised andmed,
mis oleksid ravimi määrajale vajalikud lisaks ravimi omaduste kokkuvõtte teistes alalõikudes toodud
andmetele.

Nii sinised, valged kui ka punased tabletid sisaldavad järgmiseid abiaineid:
laktoosmonohüdraat, maisitärklis, hüdroksüpropüültselluloos, talk, magneesiumstearaat.

Tableti õhuke polümeerikate
Sinised tabletid: hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132) ja makrogool 400.
Valged tabletid: hüpromelloos, triatsetiin ja talk.
Punased tabletid: hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172) ja
propüleenglükool.

Ei ole kohaldatav.

4 aastat.

Mitte hoida külmkapis. Hoida sisepakend välispakendis valguse eest kaitstult.

1 x 28 tabletti kalenderkettaga pakendis.

28 tabletti sisaldaval kalenderkettaga pakendil on kolm osa:
- värvilisest läbipaistmatust polüpropüleenist alus;
- läbipaistvast polüstüreenist ümmargune kate;
- värvilisest läbipaistmatust polüstüreenist südamikskaala.
11

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.