PK-MERZ INFUSIOONILAHUS

Parkinsonism (välja arvatud ravimitest põhjustatud).

Enne ravi alustamist ning esimesel ja kolmandal ravinädalal tuleb teha EKG (50 mm/s) ning määrata
Bazetti valemi abil sagedus-korrigeeritud QT aeg (QTc). Selline EKG tuleb teha ka enne ja 2 nädalat
pärast iga järgnevat annuse suurendamist. Edasised EKG kontrollimised tuleb teostada vähemalt üks
kord aastas. Ravi peab vältima või katkestama patsientidel, kellel QTc algväärtus on üle 420 ms, kellel
esineb amantadiinravi ajal QTc tõus üle 60 ms või QTc on üle 480 ms ning samuti patsientidel, kellel
esinevad eristatavad U-lained. Järgides ülaltoodud ettevaatusabinõusid ning võttes arvesse lõigus 4.3
toodud vastunäidustusi, on võimalik vältida väga harva esinevat, kuid eluohtlikku kõrvaltoimet
torsade de pointes ventrikulaarset tahhükardiat.

Üksikannus ja päevaannused:

Parkinsonismi sümptomite ägenemisel (akineetiline kriis) manustatakse 1...3 korda päevas
intravenoosselt 200 mg amantadiinsulfaati 500 ml lahuses.

Infusioonikiirus ei tohiks ületada 55 tilka minutis, mis vastab ligikaudu 3-tunnisele infusiooniajale.

Annustamine neerupuudulikkusega patsientidele:

Neerupuudulikkuse korral tuleb ravimi annust vähendada järgmise skeemi alusel:

Glomerulaarfiltratsioon
Annus (mg)
Annustamisintervall
(ml/min)
(amantadiinsulfaat
200 mg/500 ml)
80…60
100
iga 12 tunni järel
60…50
200 ja 100
ülepäeviti
manustatakse vaheldumisi 200 mg järgmisel päeval 100 mg
50…30
100
1 kord päevas
30…20 200
korda
nädalas
20…10 100
korda
nädalas
<10 ja hemodialüüsitavad
100 või
1 kord nädalas või
patsiendid
200 üle
nädala

Kreatiniini kliirensi arvutamiseks kasutatakse valemit:
Cl = (140 - vanus) x kehakaal / 72 x kreatiniin
Cl = kreatiniini kliirens (ml/min); kreatiniin = kreatiniin plasmas (mg/100 ml)

Valem võimaldab arvutada kreatiniini kliirensi väärtust, mis on võrdne inuliini kliirensiga.
Täiskasvanud meestel on glomerulaarfiltratsiooni kiirus 120 ml/min, naistel 85% selle väärtusest.

Amantadiin on ainult vähesel määral dialüüsitav (ca’ 5% ).

Manustamisviis ja kestvus:

Intravenoosne.

PK-Merz Infusioonilahusega ravi järsku lõpetamist tuleb vältida, kuna Parkinsoni tõvega haigetel võib
sellisel juhul tekkida ekstrapüramidaalsümptomite tugev ägenemine, mõnikord koos akineetilise
kriisiga ning võivad ilmneda ärajätunähud, mõnikord koos deliiriumiga.

Lapsed: Ravimi kasutamise kogemus lastel on ebapiisav.

PK-Merz Infusioonilahus (amantadiin) on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:
- ülitundlikkus amantadiiniühendite või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;
- raske dekompenseeritud südamepuudulikkus (NYHA IV staadium);
- kardiomüopaatiad ja müokardiit;
- II või III astme AV-blokaad;
- bradükardia alla 55 löögi/minutis;
- teadaolev QT-intervalli pikenemine (Bazetti QTc > 420 ms) või eristatavad U-lained või
kaasasündinud QT-sündroom perekonnaanamneesis;
- anamneesis rasked ventrikulaarsed rütmihäired, sealhulgas torsade de pointes;
- samaaegne ravi budipiini või teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega (vt lõik 4.5);
- vere kaaliumi- või magneesiumisisalduse vähenemine;
- raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens > 10 ml/min).

PK-Merz infusioonilahust võib järgmistel juhtudel kasutada vaid erilise ettevaatusega:
- prostata hüpertroofia;
- suletudnurga glaukoom;
- neerupuudulikkus (erineva raskusega; esineb ravimi kuhjumise oht neerude filtratsioonivõime
languse tõttu) (vt lõike 4.2 ja 4.4);
- ärevus- või segasusseisundid;
- anamneesis delirioossed seisundid või eksogeensed psühhoosid;
- samaaegne ravi memantiiniga (vt lõik 4.5).

Enne ravi alustamist ning esimesel ja kolmandal ravinädalal tuleb teha EKG (50 mm/s) ning määrata
Bazetti valemi abil sagedus-korrigeeritud QT aeg (QTc). Selline EKG tuleb teha ka enne ja 2 nädalat
pärast iga järgnevat annuse suurendamist. Edasised EKG kontrollimised tuleb edaspidi teostada
vähemalt üks kord aastas. Ravi peab vältima või katkestama patsientidel, kellel QTc algväärtus on üle
420 ms, kellel esineb amantadiinravi ajal QTc tõus üle 60 ms või QTc on üle 480 ms ning samuti
patsientidel, kellel esinevad eristatavad U-lained.

Patsientidel, kellel on oht elektrolüütide tasakaaluhäirete tekkeks (nt diureetilise ravi, sagedase
oksendamise ja/või kõhulahtisuse järgselt või insuliini kasutamise tõttu erakorralistes olukordades,
samuti neeruhaiguste või anorektiliste seisundite tõttu), tuleb kontrollida laboratoorseid näitajaid ning
asendada elektrolüütide, eriti kaaliumi ja magneesiumi kaotus.

Kui patsiendil tekib südamekloppimine, pearinglus või minestus, tuleb ravi amantadiiniga kohe
lõpetada ja jälgida patsienti 24 tunni jooksul QT-intervalli pikenemise suhtes. Kui QT-intervalli
pikenemist ei esine, võib ravi uuesti alustada, võttes arvesse vastunäidustusi ja koostoimeid.

Patsientidel, kellele on paigaldatud südamestimulaator, ei ole QT-intervalli täpne määramine võimalik.
Nende patsientide puhul tuleb amantadiini kasutamise üle otsustada individuaalselt pärast
konsulteerimist kardioloogiga.

Amantadiini täiendav manustamine A-gripiviiruse poolt põhjustatud infektsiooni profülaktikaks ja
raviks ei ole soovitatav ning sellest tuleb hoiduda üleannustamise ohu tõttu.

Ettevaatusabinõud kasutamisel:

Patsientidel, kes saavad üheaegset ravi neuroleptikumide ja amantadiiniga, on oht eluohtliku maliigse
neuroleptilise sündroomi tekkeks, kui amantadiini kasutamine järsku lõpetada.

Neerukahjustusega patsientidel võib tekkida mürgistus.

Eriti ettevaatlik peab olema amantadiini määramisel patsientidele, kellel on anamneesis orgaaniline
ajukahjustus või krambid, kuna tekkida võivad krambid ja üksikute sümptomite süvenemine (vt 4.8
ning 4.2).

Südameveresoonkonna haigustega patsiendid peavad amantadiini kasutamise ajal olema regulaarsel
arstlikul jälgimisel.

Parkinsonismiga patsientidel esinevad sageli sellised haigusnähud nagu madal vererõhk, suurenenud
süljeeritus, higistamine, kehatemperatuuri tõus, soojuse akumulatsioon, tursed ja depressioon. Nende
patsientide ravimisel tuleb arvesse võtta amantadiini kõrvaltoimeid ja koostoimeid.

Nägemishäirete nagu nägemisteravuse kadumine või ähmane nägemine ilmnemisel peab patsiendi
koheselt läbi vaatama oftalmoloog, et välistada võimaliku põhjusena sarvkesta turset. PK Merz
infusioonilahuse kasutamine tuleb katkestada kui diagnoositakse sarvkesta turse. PK Merz
infusioonilahuse kasutamise tõttu tekkinud sarvkesta turse taandub üldiselt kuu aja jooksul.

Kui patsiendil tekivad urineerimishäired, tuleb konsulteerida arstiga.

500 ml infusioonilahust sisaldab 77 mmol naatriumi (1770 mg naatriumi). Seda tuleb arvesse võtta
patsientide puhul, kes on vähendatud naatriumisisaldusega dieedil.

Amantadiini ja QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud.
Sellisteks ravimiteks on näiteks:

- teatud IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid, prokaiinamiid) ja III klassi (nt amiodaroon, sotalool)
antiarütmikumid;
- teatud antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, haloperidool, pimosiid);
- teatud tri- ja tetratsüklilised antidepressandid (nt amitriptülliin);
- teatud antihistamiinikumid (nt astemisool, terfenadiin);
- teatud makroliidantibiootikumid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin);
- teatud güraasi inhibiitorid (nt sparfloksatsiin);
- asooli tüüpi antimükootikumid ja teised ravimid, nagu näiteks budipiin, halofantriin, ko-
trimoksasool, pentamidiin, tsisapriid ja bepridiil.

See loetelu ei pruugi olla täielik. Enne mõne teise ravimi kasutuselevõtmist samaaegselt amantadiiniga
tuleb põhjalikult tutvuda ravimi omaduste kokkuvõttega, et leida võimalikke koostoimeid selle ravimi
ja amantadiini vahel, mille põhjuseks on QT-intervalli pikenemine.

Võimalik on amantadiini kasutamine koos teiste parkinsonismivastaste ravimitega. Kõrvaltoimete (nt
psühhootiliste reaktsioonide) vältimiseks võib vajalikuks osutuda ravimiannuste vähendamine.

Amantadiini ja teiste parkinsonismivastaste ravimite (nt levodopa, bromokriptiin või triheksüfenidüül
jms) või memantiini samaaegsel kasutamisel ilmnevate koostoimete spetsiifilisi uuringuid ei ole läbi
viidud (vt lõik 4.8).

PK-Merz infusioonilahuse kasutamine koos allpool loetletud ravimgruppide või toimeainetega võib
viia järgmiste koostoimete tekkeni:
Antikoliinergilised ravimid:
Antikoliinergiliste ravimite (nt triheksüfenidüül, benstropiin, skopolamiin, biperideen, orfenadriin jms)
kõrvaltoimed (segasus ja hallutsinatsioonid) võivad süveneda.
Kaudselt kesknärvisüsteemi toimivad sümpatomimeetikumid:
Amantadiini tsentraalsete toimete tugevnemine.
Alkohol:
Alkoholitaluvuse vähenemine.
Levodopa (parkinsonismivastane ravim):
Terapeutilise toime vastastikune potentseerimine. Levodopat tohib seetõttu kasutada kombinatsioonis
amantadiiniga.
Memantiin (dementsusevastane ravim):
Memantiin võib potentseerida amantadiini toimet ja kõrvaltoimeid (vt 4.3).
Muud ravimid:
Triamtereeni/hüdroklorotiasiidi kombineeritud preparaadi tüüpi diureetikumide samaaegne kasutamine
võib põhjustada amantadiini plasmakliirensi vähenemist, viies toksiliste plasmakontsentratsioonide
tekkeni. Seetõttu tuleb nende ravimite kooskasutamist vältida.

Rasedus ja imetamine
Rasedus:
Platsentaarbarjääri läbimise kohta andmed puuduvad. Amantadiini kasutamise kohta rasedatel naistel
andmed puuduvad. On olnud mõned juhud, kus sündis terve laps, kuid samuti on esinenud
raseduskomplikatsioone ning viiel juhul on teatatud sünnidefektidest (kardiovaskulaarsed defektid,
jäsemete anomaaliad). Loomkatsetes on amantadiin olnud embrüotoksiline ja teratogeenne (vt lõik
5.3). Risk inimesel ei ole teada.
Amantadiini ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik. Naist tuleb informeerida
võimalikest ohtudest lootele.
Kui amantadiini määratakse fertiilses eas naisele, tuleb patsienti teavitada, et rasestumise soovi korral
või raseduse kahtlusel peab patsient otsekohe arstiga ühendust võtma.


Imetamine:
Amantadiin eritub rinnapiima. Kui ravimi kasutamine imetamise ajal on hädavajalik, tuleb last jälgida
ravimi võimalike kõrvaltoimete suhtes (nahalööve, uriinipeetus, oksendamine) ning vajadusel rinnaga
toitmine katkestada.

Ei saa välistada ravimi toimet tähelepanuvõimele ja akommodatsioonile, eriti selle kasutamisel koos
teiste parkinsonismivastaste ravimitega. Lisaks haiguse enda mõjule võib ravi alustamise järgselt
veelgi halveneda autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime.
See toime süveneb veelgi koostoimes alkoholiga.

Kõrvaltoimete hindamise aluseks on järgnevad sagedused:

väga sage
(>1/10)
sage (>1/100, <1/10)
aeg-ajalt (>1/1000, < 1/100)
harv (>1/10 000, <1/1000)
väga harv
(<1/10 000), ei ole teada (olemasolevate
andmete põhjal ei ole võimalik hinnata)

Närvisüsteemi häired:
Sage: peapööritus
Väga harv: epilepsiahood, tavaliselt pärast ravi soovitatust suuremate annustega; müokloonus,
perifeerse neuropaatia sümptomite teke

Psühhiaatrilised häired
Sage: unehäired, motoorne ja psüühiline agiteeritus.Vallanduda võivad paranoilised eksogeensed
psühhoosid koos kaasnevate nägemishallutsinatsioonidega, eriti eelsoodumusega eakatel patsientidel.
Sellist tüüpi kõrvaltoimed võivad sagedamini ilmneda juhul, kui amantadiini kasutatakse koos teiste
parkinsonismivastaste ravimitega (nt levodopa, bromokriptiin) või memantiiniga.

Neerude ja kuseteede häired:
Sage: uriinipeetus eesnäärme suurenemisega patsientidel.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Sage: livedo reticularis (laiguline nahk), mõnikord koos säärte ja pahkluude tursega

Seedetrakti häired:
Sage: iiveldus, suukuivus

Südame häired:
Väga harv: südame rütmihäired, nagu ventrikulaarne tahhükardia, vatsakeste fibrillatsioon, torsade de
pointes ja QT-intervalli pikenemine. Enamik neist juhtudest ilmnes pärast üleannustamist või seoses
teatud ravimite või südame rütmihäirete teiste riskifaktoritega (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Südame
rütmihäired koos tahhükardiaga.

Vaskulaarsed häired:
Sage: ortostaatiline hüpotensioon

Silma kahjustused:
Harv: ähmane nägemine*
Väga harv: ajutine nägemise kaotus*, suurenenud valgustundlikkus
Pole teada: sarvkesta turse, taandub ravi lõpetamisel

* Kohe kui ilmnevad sellised sümptomid nagu nägemisteravuse kadumine või ähmane nägemine, peab
patsiendi läbi vaatama oftalmoloog, et välistada võimaliku põhjusena sarvkesta turset.

Vere ja lümfisüsteemi häired:
Väga harv: leukopeenia ja trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired:
Väga harv: anafülaktilsed reaktsioonid.

Alati tuleb arvestada võimalusega, et mürgistus on tingitud mitme ravimi sissevõtmisest, näiteks
suitsiidieesmärgil.

a) Üleannustamise sümptomid
Ägedale mürgistusele on iseloomulikud iiveldus, oksendamine, hüperrefleksia, treemor, ataksia,
ähmane nägemine, letargia, depressioon ja krambid; ühel juhul on teatatud tõsisest kardiaalsest
arütmiast.

Pärast amantadini ja teiste parkinsonismivastaste ravimite samaaegset manustamist on esinenud
akuutset toksilist psühhoosi segasusseisundi ja visuaalsete hallutsinatsioonidega, mõnikord koos
kooma ja müokloonusega.
.
b) Üleannustamise ravi

Spetsiifiline ravi või antidoot puudub.

Eluohtliku mürgistuse korral on vajalik intensiivravi.

Võimalikud ravimeetmed hõlmavad vedeliku asendamist, uriini happesuse suurendamist ravimi
kiiremaks eritumiseks ning ka sedatsiooni, krambiravi ja antiarütmikumide (i.v. lidokaiini) kasutamist.

Neurotoksiliste sümptomite (kirjeldatud eespool) raviks võib kasutada füsostigmiini veenisisest
manustamist täiskasvanutele annuses 1...2 mg iga 2 tunni järel ja lastele annuses 2 x 0,5 mg 5...10-
minutiliste intervallidega kuni maksimaalse annuseni 2 mg.
Kuna amantadiin on dialüüsitav vaid väga vähesel määral (u 5%), siis hemodialüüsi mürgistuse korral
ei kasutata.

Soovitatav on patsientide eriti hoolikas jälgimine võimaliku QT-intervalli pikenemise ja tegurite
suhtes, mis soodustavad torsade de pointes’i teket, näiteks elektrolüütide tasakaaluhäired (eriti
hüpokaleemia ja hüpomagneseemia) või bradükardia.

Farmakoterapeutiline grupp: Parkinsonismivastased ained, amantadiini derivaadid; ATC-kood.
N04BB01
Amantadiinil on mitmeid farmakoloogilisi toimeid. Amantadiin toimib juttkeha dopamiiniretseptorite
kaudse agonistina. Loomkatsetest on ilmnenud, et amantadiini toimel suureneb dopamiini
ekstratsellulaarne kontsentratsioon, mis on tingitud nii dopamiini suurenenud vabanemisest kui
dopamiini tagasihaarde inhibeerimisest presünaptilistesse neuronitesse. Terapeutiliste
kontsentratsioonide juures inhibeerib amantadiin atsetüülkoliini NMDA retseptori poolt vahendatud
vabanemist, vallandades seeläbi antikoliinergilised toimed.
Levodopaga kombineerimisel täheldatakse sünergistlikke toimeid.

Pärast 200 mg amantadiinsulfaadi infusiooni 3 tunni jooksul oli keskmine plasmakontsentratsioon 0,54
μg/ml. Pärast ravi 200 mg annusega päevas saavutati keskmine plasmakontsentratsioon 0,76 μg/ml
infusiooni lõpuks 6. päeval. Keskmine kogukliirens oli 3,6 l/h; plasma poolväärtusaeg jäi vahemikku
7...23 tundi (keskmiselt u 10 tundi).

Amantadiini seonduvus plasmavalkudega in vitro on ligikaudu 67%; umbes 33% ravimist leidub
plasmas seondumata kujul. Amantadiin läbib hematoentsefaalbarjääri küllastatava transportsüsteemi
vahendusel.

Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10...30 tundi (keskmiselt u 15 tundi) ja see sõltub suurel määral
patsiendi vanusest. Eakatel meespatsientidel (62...72 a) on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 30
tundi.
Neerukahjustusega patsientidel võib terminaalne poolväärtusaeg oluliselt pikeneda, 68 ± 10 tunnini.

Amantadiin eritub uriiniga peaaegu täielikult muutumatul kujul (90% ühekordsest annusest), väike
kogus eritub roojaga.

Amantadiinvesinikkloriidi dialüüsitavus on väike, umbes 5% ühe dialüüsi käigus.

Metabolism:
Amantadiin ei metaboliseeru.

Amantadiin mõjutab südame elektrofüsioloogiat, sealhulgas põhjustab aktsioonipotentsiaali kestuse
pikenemist repolariseerivate kaaliumiioonide sissevoolu pärssimise teel. Ka inimestel võivad need
toimed harva põhjustada teatud tüüpi südame rütmihäireid (apikaalne retsiprookne tahhükardia või
torsade de pointes arütmiad).

Kroonilise toksilisuse uuringutes ilmnesid eeskätt kesknärvisüsteemi stimuleerivad toimed. Koertel ja
ahvidel täheldati isoleeritud ekstrasüstoleid ning koertel ka müokardi vähest rasvinfiltratsiooni.
Mutageensusuuring in vitro ja in vivo testidega ei näidanud amantadiini genotoksilist potentsiaali.

Amantadiiniga ei ole pikaajalisi kartsinogeensusuuringuid läbi viidud.

Rottide, hiirte ja küülikutega teostatud embrüotoksilisuse uuringutes täheldati suurte annuste
kasutamisel embrüoletaalseid toimeid ja väärarenguid ainult rottidel. Suurema esinemissagedusega
täheldati turseid, tagajalgade väärasetust ja skeleti väärarenguid (puuduvad ribid, õndraluu aplaasia).
Toimet fertiilsusele ei ole piisavalt uuritud; rottidel on kirjeldatud viljakuse vähenemist.

Peri- ja postnataalse perioodi uuringuid ei ole läbi viidud.

Lokaalne taluvus:
Inimestel on infusioonilahuse lokaalne taluvus hea.

Naatriumkloriid, süstevesi.

Sobivusuuringuid pole läbi viidud.

5 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

500 ml infusioonilahust plastikpudelis. 10 infusioonipudelit pakendis.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.