FEMARA

• Varases staadiumis hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnavähi adjuvantravi
postmenopausis naistel.
• Hormoonsõltuva invasiivse rinnavähi laiendatud adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on
saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul.
• Kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnavähi esimese rea ravim postmenopausis naistel.
• Kaugelearenenud rinnavähi retsidiivi või progresseeruva haiguse ravi naistel, kellel on
loomulikule postmenopausile või kunstlikult indutseeritud postmenopausile iseloomulik
endokriinne seisund ning keda on varem ravitud antiöstrogeensete ravimitega.
• Hormoonretseptor-positiivse, HER-2 negatiivse rinnavähi neoadjuvantravi postmenopausis
naistel, kui keemiaravi ei sobi ja kohene kirurgiline sekkumine ei ole näidustatud.

Toimet ei ole tõestatud hormoonretseptor-negatiivse rinnavähiga patsientidel.

Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Soovitatav Femara annus on 2,5 mg üks kord ööpäevas. Eakatel patsientidel ei ole annuse
kohandamine vajalik.

Kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel peab ravi Femara-ga jätkuma kuni
kasvaja progresseerumiseni.

Adjuvantravi ja laiendatud adjuvantravi korral peab ravi Femara-ga jätkuma kuni 5 aastat või kuni
kasvaja retsidiivi ilmnemiseni, ükskõik kumb neist tekib esimesena.

Adjuvantravi korral võib kaaluda ka järjestikuse ravi skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb
tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neoadjuvantravi korral tuleb Femara võtmist jätkata 4…8 kuud kasvaja optimaalse vähenemise
saavutamiseks. Kui ravivastus ei ole ootuspärane, siis tuleb Femara võtmine lõpetada ning kavandada
kirurgiline ravi ja/või arutada patsiendiga edasisi ravivõimalusi.

Lapsed
Femara-t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel. Femara ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel
vanuses kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed on piiratud ja soovitusi annustamise kohta ei ole
võimalik anda.

Neerukahjustus
Femara annuse kohandamine ei ole vajalik neerupuudulikkusega patsientidel, kellel kreatiniini kliirens
on > 10 ml/min.
Andmeid on ebapiisavad neerupuudulikkuse juhtude kohta, kus kreatiniini kliirens on väiksem kui
10 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus
Femara annuse kohandamine ei ole vajalik kerge kuni keskmise raskusega maksapuudulikkusega
patsientidel (Child-Pugh klass A või B). Andmed on ebapiisavad raske maksakahjustusega patsientide
kohta. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsiendid vajavad pidevat jälgimist (vt lõigud
4.4 ja 5.2).

Femara on mõeldud suukaudseks manustamiseks ja seda võib võtta koos toiduga või ilma.

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Menopausieelne endokriinne staatus.
• Rasedus (vt lõik 4.6).
• Imetamine (vt lõik 4.6).

Menopausi staatus
Patsientidel, kelle menopausaalne staatus ei ole selge, peab enne ravi alustamist Femara-ga määrama
luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja/või östradioolisisalduse.
Femara-t võivad võtta ainult postmenopausile iseloomuliku endokriinse staatusega naised.

Neerukahjustus
Femara-t ei ole uuritud piisaval arvul patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on väiksem kui 10 ml/min.
Nende patsientide puhul peab enne Femara manustamist hoolikalt kaaluma võimaliku riski ja kasu
suhet.

Maksakahjustus
Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidel olid süsteemne ekspositsioon ja
terminaalne poolväärtusaeg peaaegu kahekordsed võrreldes tervete vabatahtlikega. Neid patsiente
peab seetõttu pidevalt jälgima (vt lõik 5.2).

Toime luudele
Femara on tugevatoimeline östrogeenisisaldust vähendav aine. Naised, kellel on esinenud osteoporoosi
ja/või luumurde või kes on suurema osteoporoosi riskiga, peavad enne adjuvantravi või laiendatud
adjuvantravi alustamist läbima luu mineraalse tiheduse mõõtmised ning neid peab jälgima nii ravi ajal
letrosooliga kui ka selle järel. Osteoporoosi ravi või profülaktikaga peab alustama vastavalt vajadusele
ja vajalik on hoolikas jälgimine. Adjuvantravi korral võib sõltuvalt patsientide ohutusprofiilist kaaluda
ka järjestikuse ravi skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.2, 4.8
ja 5.1).

Muud hoiatused
Femara manustamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeeni sisaldavate ravimitega
tuleb vältida, sest need ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõik 4.5).

Kuna tabletid sisaldavad laktoosi, ei ole Femara soovitatav patsientidele, kellel on harvaesinev pärilik
galaktoositalumatus, raske laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Letrosooli metabolismi vahendavad osaliselt CYP2A6 ja CYP3A4. Tsimetidiin, mis on
nõrgatoimeline mittespetsiifiline CYP450 ensüümide inhibiitor, ei mõjutanud letrosooli
plasmakontsentratsiooni. Tugevatoimeliste CYP450 inhibiitorite toime ei ole teada.

Praeguseni puudub kliiniline kogemus Femara kombinatsioonravi kohta östrogeenide või kasvajavastaste ravimitega, välja arvatud tamoksifeeniga. Tamoksifeen, teised antiöstrogeenid või
östrogeeni sisaldavad ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet. Lisaks sellele
näitas tamoksifeeni ja letrosooli koosmanustamine, et letrosooli plasmakontsentratsioon langes
oluliselt. Letrosooli manustamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeeni sisaldavate
ravimitega tuleb vältida

Letrosool inhibeerib in vitro tsütokroom P450 isoensüüme 2A6 ja mõõdukalt 2C19, kuid selle
kliiniline tähtsus ei ole teada. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik letrosooli samaaegsel manustamisel koos
ravimitega, mille eritumine sõltub peamiselt neist isoensüümidest ja millel on kitsas terapeutiline
indeks (nt fenütoiin, klopidogreel).

Perimenopausaalse staatusega või viljastumisvõimelised naised
Femara-t tohib kasutada ainult naistel, kelle postmenopausaalne staatus on kindlalt tõestatud (vt lõik
4.4). Kuna on teateid naiste kohta, kellel hoolimata postmenopausaalsest staatusest ravi alguses taastus
munasarjade funktsioon ravi ajal Femara-ga, peab arst vajadusel arutama patsiendiga sobivate
rasestumisvastaste meetodite kasutamist.

Rasedus
Inimuuringute põhjal, mille käigus on esinenud üksikjuhtudel sünnidefekte (huulelõhe, mõlemale
soole iseloomulikud genitaalid), võib Femara kasutamine raseduse ajal põhjustada kaasasündinud
väärarenguid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Femara on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas letrosool ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei
saa välistada.

Femara on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Letrosooli farmakoloogiline toime avaldub aromataasi inhibeerimise teel östrogeeni tootmise
vähendamises. Premenopausaalsetel naistel viib östrogeeni sünteesi inhibeerimine tagasisidestuse
kaudu gonadotropiini (LH, FSH) sisalduse suurenemisele. FSH sisalduse tõus stimuleerib kordamööda
folliikulite arengut ja võib põhjustada ovulatsiooni.

Femara omab minimaalset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kuna Femara
kasutamisel on täheldatud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt on teatatud unisusest, siis peab
autojuhtimisel või masinatega töötamisel olema ettevaatlik.

Ohutusprofiili kokkuvõte
Femara kõrvaltoimete sagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel.

Femara kõrvaltoimed esinesid kuni ligikaudu kolmandikul metastaasidega patsientidest ning ligikaudu
80% adjuvantravil ja ka laiendatud adjuvantravil olnud patsientidest. Enamik kõrvaltoimetest ilmnes
esimeste ravinädalate jooksul.

Kliinilistes uuringutes teatati kõige sagedamini sellistest kõrvaltoimetest nagu kuumahood,
hüperkolesteroleemia, artralgia, väsimus, suurenenud higistamine ja iiveldus.

Olulised lisakõrvaltoimed, mis võivad esineda Femara-ga, on luustikuga seotud kõrvaltoimed nagu
osteoporoos ja/või luumurrud ja kardiovaskulaarsed tüsistused (sealhulgas tserebrovaskulaarsed ja
trombemboolilised tüsistused). Nende kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad on esitatud
tabelis 1.

Kõrvaltoimed tabeli kujul
Femara kõrvaltoimete sagedused põhinevad peamiselt kliiniliste uuringute andmetel.

Tabelis 1 esitatud järgmised Femara kõrvaltoimed põhinevad kliiniliste uuringute andmetel ja
turuletulekujärgsetel teadetel.

Tabel 1
Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse alusel, kõige sagedamad esimestena, kasutades järgmist
konventsiooni: väga sage ≥ 10%, sage ≥ 1% kuni < 10%, aeg-ajalt ≥ 0,1% kuni < 1%, harv ≥ 0,01%
kuni < 0,1%, väga harv < 0,01%, teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete
alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt:
Kuseteede infektsioon
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aeg-ajalt:
Kasvajast tingitud valu1
Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt:
Leukopeenia
Immuunsüsteemi häired

Teadmata:
Anafülaktiline reaktsioon
Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:
Hüperkolesteroleemia

Sage:
Isutus, suurenenud söögiisu
Psühhiaatrilised häired

Sage:
Depressioon

Aeg-ajalt:
Ärevus (sealhulgas närvilisus), ärrituvus
Närvisüsteemi häired

Sage:
Peavalu, pearinglus

Aeg-ajalt:
Unisus, unetus, mäluhäired, düsesteesia (sealhulgas paresteesia, hüpesteesia),
maitsehäired, tserebrovaskulaarne atakk
Silma kahjustused

Aeg-ajalt:
Kae, silma ärritus, ähmane nägemine
Südame häired

Aeg-ajalt:
Südamepekslemine1, tahhükardia, isheemilised kardiaalsed tüsistused (sealhulgas
esmakordselt tekkinud või süvenev stenokardia, kirurgilist ravi vajav stenokardia,
südamelihaseinfarkt ja müokardiisheemia)
Vaskulaarsed häired

Väga sage:
Kuumahood

Sage:
Hüpertensioon

Aeg-ajalt:
Tromboflebiit (sealhulgas pindmiste ja süvaveenide tromboflebiit).

Harv:
Kopsuemboolia, arteriaalne tromboos, ajuinfarkt
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:
Düspnoe, köha
Seedetrakti häired

Sage:
Iiveldus, düspepsia1, kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine

Aeg-ajalt:
Suukuivus, stomatiit1
Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt:
Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Teadmata:
Hepatiit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:
Suurenenud higistamine

Sage:
Alopeetsia, lööve (sealhulgas erütematoosne, makulopapulaarne, psoriaasilaadne
ja vesikulaarne lööve), kuiv nahk

Aeg-ajalt:
Sügelus, urtikaaria

Teadmata:
Angioödeem, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:
Liigesevalu

Sage:
Lihasvalu, luuvalu1, osteoporoos, luumurrud

Aeg-ajalt:
Liigesepõletik
Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:
Sagenenud urineerimine
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:
Verejooks tupest

Aeg-ajalt:
Tupevoolus, tupekuivus, rindade valu
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:
Väsimus (sealhulgas asteenia, halb enesetunne)

Sage:
Perifeersed tursed

Aeg-ajalt:
Üldised tursed, limaskestade kuivus, janu, palavik
Uuringud

Sage:
Kehakaalu tõus

Aeg-ajalt:
Kehakaalu langus
1 Ainult metastaasidega haigetel teatatud kõrvaltoimed

Mõnedest kõrvaltoimetest adjuvantravi ajal on teatatud oluliselt erineva esinemissagedusega.
Järgnevates tabelites on esitatud informatsioon oluliste erinevuste kohta Femara versus tamoksifeeni
monoteraapia ning Femara ja tamoksifeeni järjestikuse kasutamise korral:

Tabel 2
Adjuvantne monoteraapia Femara versus tamoksifeeni monoteraapia - oluliste
erinevustega kõrvaltoimed


Femara, esinemissageduse
Tamoksifeen, esinemissageduse
määr
määr
Luumurd
10,1% (13,8%)
7,1% (10,5%)
Osteoporoos
5,1% (5,1%)
2,7% (2,7%)
Trombemboolilised tüsistused
2,1% (2,9%)
3,6% (4,5%)
Müokardiinfarkt
1,0% (1,5%)
0,5% (1,0%)
Endomeetriumi hüperplaasia/
0,2% (0,4%)
2,3% (2,9%)
endomeetriumivähk
Märkus: Ravi kestuse mediaanväärtus on 60 kuud. Teatamise perioodi moodustab raviaeg pluss 30 päeva
pärast ravi lõpetamist.
Sulgudes olevad protsendid näitavad kõrvaltoimete esinemissagedust mistahes ajahetkel pärast
randomiseerimist, sisaldades ka uuringujärgset raviperioodi. Jälgimisperioodi pikkuse mediaanväärtus oli
73 kuud.

Tabel 3
Järjestikune ravi versus Femara monoteraapia - oluliste erinevustega kõrvaltoimed


Femara
Femara->tamoksifeen
Tamoksifeen->Femara
monoteraapia
Luumurrud
9,9%
7,6%*
9,6%
Endomeetriumi
0,7%
3,4%**
1,7%**
proliferatiivsed häired
Hüperkolesteroleemia
52,5%
44,2%*
40,8%*
Kuumahood
37,7%
41,7%**
43,9%**
Verejooks tupest
6,3%
9,6%**
12,7%**
*
Oluliselt vähem kui Femara monoteraapiaga
**
Oluliselt rohkem kui Femara monoteraapiaga
Märkus: Teatamise periood on raviaeg või 30 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Südamega seotud kõrvaltoimed
Adjuvantravi ajal teatati lisaks tabelis 2 toodud kõrvaltoimetele ka järgnevatest Femara ja
tamoksifeeni kõrvaltoimetest (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 60 kuud pluss 30 päeva):
kirurgilist ravi vajav stenokardia (1,0% vs. 1,0%); südamepuudulikkus (1,1% vs. 0,6%); hüpertensioon
(5,6% vs. 5,7%); ajuinsult/transitoorne ajuisheemia (2,1% vs. 1,9%).

Laiendatud adjuvantravi korral vastavalt Femara-ga (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 5 aastat) ja
platseeboga (raviperioodi kestuse mediaanväärtuskestus 3 aastat) teatati järgmistest kõrvaltoimetest,
vastavalt: kirurgilist ravi vajav stenokardia (0,8% vs. 0,6%); esmakordselt tekkinud või süvenev
stenokardia (1,4% vs. 1,0%); südamelihaseinfarkt (1,0% vs. 0,7%); trombembooliline tüsistus* (0,9%
vs. 0,3%); insult/transitoorne ajuisheemia* (1,5% vs. 0,8%).

„*“-ga tähistatud kõrvaltoimete esinemissagedused olid kahes ravirühmas statistiliselt olulisel määral
erinevad.

Luudega seotud kõrvaltoimed
Luudega seotud ohutusandmeid adjuvantravi korral, vaadake palun tabelist 2.

Laiendatud adjuvantravi ajal esines oluliselt suuremal osal Femara-ga ravitud patsientidel luumurde
või osteoporoosi (10,4% luumurde ja 12,2% osteoporoosi) kui platseebot saanud patsientidel
(vastavalt 5,8% ja 6,4%). Raviperioodi kestuse mediaanväärtus oli Femara korral 5 aastat võrreldes
platseebo 3 aastaga.

On teatatud üksikutest Femara üleannustamise juhtudest.

Üleannustamise spetsiifiline ravi puudub; ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

Farmakoterapeutiline rühm: Endokrinoloogilineravi. Hormoonide antagonist ja nende sarnased ained:
aromataasi inhibiitor,
ATC-kood: L02BG04.

Farmakodünaamilised toimed
Kui kasvajarakkude kasv sõltub östrogeenide olemasolust ja kui kasutatakse endokrinoloogilist ravi,
siis on kasvajavastase toime saavutamise eeltingimuseks östrogeeni vahendatud kasvu stimuleerimise
peatamine. Postmenopausis naiste organismis toodetakse östrogeene peamiselt ensüüm aromataasi
abil, mis muudab neerupealise androgeenid - peamiselt androsteendiooni ja testosterooni - östrooniks
ja östradiooliks. Seega, östrogeeni biosünteesi allasurumist perifeersetes kudedes ja kasvajakoes endas
on võimalik saavutada ensüüm aromataasi spetsiifilise inhibeerimise kaudu.

Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. See inhibeerib ensüüm aromataasi seondudes
konkureerivalt tsütokroom P450 aromataasi heemiga, mille tõttu väheneb östrogeeni biosüntees kõigis
kudedes, kus seda esineb.

Tervetel postmenopausis naistel letrosool üksikannustes 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg vähendab seerumi
östrooni- ja östradioolitaset vastavalt 75%, 78% ja 78% võrra, lähtudes algtasemest. Maksimaalne
supressioon saavutatakse 48…78 tunni jooksul.

Kõigil ravitud kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel 0,1…5 mg ööpäevased annused
vähendasid östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni 75…95% võrra, lähtudes
algtasemest. Annustega 0,5 mg ja suuremad olid mitmed östrooni ja östroonsulfaadi väärtused alla
testi määramispiiri, mis viitab sellele, et selliste annustega saavutatakse suurem östrogeeni
supressioon. Östrogeeni supressioon säilis kõigil nendel patsientidel kogu ravi vältel.

Letrosool on väga spetsiifiline aromataasi aktiivsuse inhibiitor. Neerupealiste steroidogeneesi häireid
ei ole täheldatud. Postmenopausis naistel, keda raviti ööpäevaste annustega 0,1…5 mg, ei leitud
kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17-hüdroksüprogesterooni ega
AKTH või plasma reniini aktiivsuses. AKTH stimulatsioonitest, mis viidi läbi pärast 6 ja 12.nädalat
kestnud ravi annustega 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg, ei näidanud mingit
aldosterooni või kortisooli produktsiooni vähenemist. Seega puudub vajadus glükokortikoidide või
mineralokortikoidide täiendava manustamise järele.

Tervetel postmenopausis naistel, kellele manustati letrosooli 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg üksikannustes,
ei täheldatud androgeenide (androsteendiooni ja testosterooni) plasmakontsentratsioonide muutusi.
Samuti ei muutunud androsteendiooni plasmakontsentratsioon postmenopausis patsientidel, keda raviti
ööpäevaste annustega 0,1…5 mg, mis viitab sellele, et östrogeeni biosünteesi blokeerimine ei põhjusta
androgeensete eellaste kumuleerumist. Letrosool ei mõjuta LH ja FSH plasmasisaldust patsientidel,
samuti ei mõjuta see kilpnäärme funktsiooni TSH, T4 ja T3 analüüside alusel.

Adjuvantravi
Uuring BIG 1-98
BIG 1-98 oli mitmekeskuseline topeltpime uuring, kus enam kui 8000 postmenopausis varases
staadiumis hormoonretseptor-positiivse rinnavähiga naist randomiseeriti ühte järgnevatest
ravirühmadest: A. tamoksifeen 5 aastat; B. Femara 5 aastat; C. tamoksifeen 2 aastat, millele järgnes
Femara 3 aastat; D. Femara 2 aastat, millele järgnes tamoksifeen 3 aastat.

Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (disease-free survival, DFS) ning teisesed
efektiivsuse tulemusnäitajad olid aeg kaugmetastaaside tekkeni (distant metastasis, TDM),
kaugmetastaasidevaba elulemus (distant disease-free survival, DDFS), üldine elulemus (overall
survival, OS), süsteemne haigusvaba elulemus (systemic disease-free survival, SDFS), invasiivne
kontralateraalne rinnavähk ja aeg rinnavähi retsidiivini.

Efektiivsuse tulemusnäitajad jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on26 kuud ja 60 kuud
Tabelis 4 toodud andmed peegeldavad esmase põhianalüüsi (Primary Core Analysis, PCA) tulemusi,
mis põhinevad monoteraapia ravirühmadel (A ja B) ning kahel ravimit vahetanud rühmal (C ja D)
raviperioodil, mille mediaanväärtus on 24 kuud ja jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 26 kuud
ning raviperioodil, mille mediaanväärtus on 32 kuud ja jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on
60 kuud.

Viie aasta DFS-i määr oli 84% Femara ja 81,4% tamoksifeeni puhul.

Tabel 4
Esmane põhianalüüs: haigusvaba elulemus ja üldine elulemus jälgimisperioodil,
mille mediaanväärtused on 26 kuud ja 60 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)


Esmane põhianalüüs

Jälgimisperioodi mediaanväärtus 26 kuud
Jälgimisperioodi mediaanväärtus
60 kuud

Femara
Tamoksifeen
HR1
Femara
Tamoksifeen
HR1
N = 4003
N = 4007
(95% CI)
N = 4003
N = 4007
(95% CI)
P
P
Haigusvaba
elulemus
(esmane) - 0,81
0,86
tüsistused
351
428
(0,70, 0,93)
585
664
(0,77, 0,96)
(uuringu-
0,003
0,008
protokolli
definitsiooni
järgi2)
Üldine elulemus
0,86
0,87
(teisene)
166
192
330
374
(0,70, 1,06)
(0,75, 1,01)
Surmade arv
HR = riskisuhe; CI = usaldusvahemik
1
Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja kemoteraapia kasutamise suhtes (jah/ei)
DFS tüsistused: lokoregionaalne taasteke, kaugmetastaasid, invasiivne kontralateraalne rinnavähk,
teisene (mitterinna) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajaga seotud
tüsistuseta.

Tulemused jälgimisperioodil, mille mediaanväärtuseks on 73 kuud (ainult monoteraapia ravirühmad)
Monoteraapia ravirühmade analüüsi (Monotherapy Arms Analysis, MAA) pikaajalise ravi tulemused
Femara monoteraapia efektiivsuse kohta võrreldes tamoksifeeni monoteraapiaga (adjuvantravi kestus
e mediaanväärtus 5 aastat) on esitatud tabelis 5.

Tabel 5
Monoteraapia ravirühmade analüüs: haigusvaba elulemus ja üldine elulemus
jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 73 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)

Femara
Tamoksifeen
Riskisuhe1
p-väärtus
N = 2463
N = 2459
(95% CI)
Haigusvaba elulemuse tüsistused
509
565
0,88 (0,78, 0,99)
0,03
(esmane)2
Aeg kaugmetastaaside tekkeni (teisene)
257
298
0,85 (0,72, 1,00)
0,045
Üldine elulemus (teisene) - surmad
303
343
0,87 (0,75, 1,02)
0,08
DFS-i tsenseeritud analüüs3
509
543
0,85 (0,75, 0,96)

OS-i tsenseeritud analüüs3
303
338
0,82 (0,70, 0,96)

Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja kemoteraapia kasutamise suhtes
(jah/ei)
DFS-i tüsistused: lokoregionaalne taasteke, kaugmetastaasid, invasiivne kontralateraalne
rinnavähk, teisene (mitterinna) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajaga
seotud tüsistuseta.
Tamoksifeeni ravirühma juhud tsenseeriti pärast selektiivset üleviimist letrosoolravile

Järjestikuse ravi analüüs (Sequential Treatments Analysis, STA)
Järjestikuse ravi analüüs (STA) on suunatud BIG 1-98 uuringu teisele peamisele küsimusele, nimelt
kas tamoksifeeni ja letrosooli järjestikune kasutamine on monoteraapiast tõhusam. Järjestikune
kasutamine ei omanud olulisi erinevusi DFS, OS, SDFS ega DDFS osas võrreldes monoteraapiaga
(tabel 6).

Tabel 6
Järjestikuse ravi analüüs haigusvaba elulemuse osas letrosooli kasutamisel esimese
endokrinoloogilise ravimina (järjestikuse ravi populatsioon)


Tüsistuste
(97,5%
Cox mudeli
N
Riskisuhe2
arv1
usaldusvahemik)
p-väärtus
[Letrosool
1460
160
0,92
(0,72, 1,17)
0,42
→]Tamoksifeen
Letrosool
1463
178




1 Uuringuprotokolli definitsioon, sealhulgas teisesed mitterinnaga seotud primaartuumorid pärast ravi
vahetamist/pärast kahe aasta möödumist
2 Kohandatud kemoteraapia kasutamise suhtes

Üheski järjestikuse ravi analüüsis ei esinenud olulisi erinevusi DFS-i, OS-i, SDFS-i või DDFS-i osas
randomiseeritud paariviisilises võrdluses (tabel 7).

Tabel 7
Järjestikuse ravi analüüs haigusvaba elulemuse osas pärast randomiseerimist
(ravikavatsuslik populatsioon)


Letrosool →
Letrosool
Tamoksifeen
Patsientide arv
1540
1546
DFS-i tüsistustega patsientide arv (uuringuprotokolli
236
248
definitsioon)
Riskisuhe1 (99% CI)
0,96 (0,76, 1,21)

Letrosool →
Tamoksifeen2
Tamoksifeen
Patsientide arv
1540
1548
DFS tüsistustega patsientide arv (uuringuprotokolli
236
269
definitsioon)
Riskisuhe1 (99% CI)
0,87 (0,69, 1,09)
Kohandatud kemoteraapia kasutamise suhtes (jah/ei)
624 (40%) patsienti lülitati selektiivselt üle letrosoolravile pärast mittepimeuuringu lõpetamist
tamoksifeeni ravirühmas 2005. aastal

Uuring D2407
D2407 uuring on avatud randomiseeritud mitmekeskuseline müügiloa väljastamise järgne
ohutusuuring, mille eesmärk on võrrelda letrosooli ja tamoksifeeni adjuvantravi toimeid luu
mineraalsele tihedusele (bone mineral density, BMD) ja seerumi lipiidide profiilile. Kokku määrati
262 patsienti saama kas 5 aasta vältel letrosooli või 2 aasta vältel tamoksifeeni, millele järgnes
3 aastat kestev ravi letrosooliga.

24. uuringukuul leiti statistiliselt oluline erinevus esmases tulemusnäitajas: lülisamba nimmeosa
BMD (L2-L4) näitas letrosoolirühmas vähenemist mediaanväärtuses 4,1% võrreldes suurenemisega
mediaanväärtuses 0,3% tamoksifeenirühmas.

Ühelgi esialgu normaalse BMD-ga patsiendil ei tekkinud 2-aastase ravi jooksul osteoporoosi ning
ainult 1 patsiendil, kellel oli algselt tegemist osteopeeniaga (T skoor -1,9), tekkis ravi ajal
osteoporoos (hinnatud keskses ülevaates).

Kogu puusaluu BMD tulemused olid lülisamba nimmeosa tulemustega sarnased, kuigi mitte nii
väljendunud.

Luumurdude esinemissageduses ei olnud ravirühmade vahel olulisi erinevusi - 15% letrosoolirühmas
ja 17% tamoksifeenirühmas.

Tamoksifeenirühmas vähenes üldkolesteroolisisaldus võrreldes algtasemega pärast 6-kuulist ravi
mediaanväärtuses 16% ning selline vähenemine püsis ka järgnevatel visiitidel kuni 24 kuu jooksul.
Letrosoolirühmas oli üldkolesteroolisisaldus võrdlemisi stabiilne, andes statistiliselt olulise paremuse
tamoksifeenile igas ajapunktis.

Laiendatud adjuvantravi (MA-17)
Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (MA-17)
randomiseeriti 5 aastaks kas Femara- või platseeborühma rohkem kui 5100 postmenopausis naist,
kellel oli hormoonretseptor-positiivne või hormoonretseptor-teadmata staatusega rinnavähk ning kes
olid lõpetanud adjuvantravi tamoksifeeniga (kestusega 4,5…6 aastat).

Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus, mida defineeriti kui ajaperioodi randomiseerimise
ja varaseima lokoregionaalse retsidiivi, kaugmetastaasi või kontralateraalse rinnavähi tekke vahel.

Esimesel planeeritud vaheanalüüsil pärast mediaanväärtuses ligikaudu 28 kuud kestnud
jälgimisperioodi (25% patsientidest jälgiti vähemalt 38 kuud) ilmnes, et Femara korral vähenes
olulisel määral rinnavähi retsidiivi risk, 42% võrreles platseeboga (HR 0,58, p = 0,00003). Letrosooli
eelis oli täheldatav sõltumata lümfisõlmede seisundist. Üldise elulemuse osas puudus oluline
erinevus: (Femaraga 51 surmajuhtu; platseeboga 62 surmajuhtu; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Seega, pärast esmast vaheanalüüsi uuringut enam ei pimendatud ja see jätkus avatud uuringuna ning
platseeborühma patsientidel lubati üle minna Femara-rühma kuni 5 aastaks. Üle 60% sobivatest
patsientidest (pimendamise lõpetamise hetkel olid haigusvabad) nõustusid üle minema Femara-
rühma. Lõppanalüüsis kasutati 1551 naise andmeid, kes läksid platseebolt üle Femarale
mediaanväärtuses 31 kuud (vahemikus 12 kuni 106 kuud) pärast adjuvantravi lõpetamist
tamoksifeeniga. Pärast ravi vahetamist oli Femara-ravi kestus mediaanväärtuses 40 kuud.

Lõppanalüüs, mis viidi läbi jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus oli 62 kuud, kinnitas rinnavähi
taastekke riski olulist vähenemist ravi korral Femaraga.

10
Tabel 8
Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus (modifitseeritud ITT populatsioon)


Jälgimisperioodi mediaanväärtus
Jälgimisperioodi mediaanväärtus
28 kuud
62 kuud

Letrosool Platseebo
HR
Letrosool
Platseebo
HR
N = 2582 N = 2586 (95% CI)2 N = 2582
N = 2586
(95% CI)2
p-väärtus
p-väärtus
Haigusvaba






3
elulemus
Juhud
92 (3,6%)
155
0,58
209
286 (11,1%)
0,75
(6,0%)
(0,45, 0,76) (8,1%)
(0,63, 0,89)
0,00003

4-aastane DFS määr
94,4%
89,8%

94,4%
91,4%

3
Haigusvaba elulemus , sealhulgas surmajuhud mistahes põhjusel


Juhud
122
193
0,62
344
402 (15,5%)
0.89
(4,7%)
(7,5%)
(0,49,
(13,3%)
(0,77, 1,03)
0,78)
5-aastane
DFS-i
90,5%
80,8%

88,8%
86,7%

määr
Kaugmetastaasid






Juhud
57
93
0,61
142
169
0,88
(2,2%)
(3,6%)
(0,44,
(5,5%)
(6,5%)
(0,70, 1,10)
0,84)
Üldine elulemus






Surmad
51
62
0,82
236
232 (9,0%)
1,13
(2,0%)
(2,4%)
(0,56,
(9,1%)
(0,95, 1,36)
1,19)
Surmad4
- - - - - - 2365
1706 (6,6%)
0,78
(9,1%)
(0,64, 0,96)
HR = riskisuhe; CI = usaldusvahemik
1 Kui pimeuuring 2003. aastal muudeti mittepimeuuringuks, läks 1551 randomiseeritud platseeborühma
patsienti (60% patsientidest, kes olid sobivad ravi vahetamiseks, st need, kes olid haigusvabad) üle
letrosoolile randomiseerimisjärgsel perioodil, mille mediaanväärtus oli 31 kuud.. Siin esitatud
analüüs ei võta arvesse selektiivset ravivahetust.
2 Stratifitseeritud retseptori staatudse, lümfisõlmede haaratuse staatuse ning eelneva adjuvantse
kemoteraapia alusel.
3 Haigusvaba elulemuse definitsioon uuringuprotokollis: haiguse lokoregionaalne retsidiiv,
kaugmetastaasid või kontralateraalne rinnavähk.
4 Uuringu analüüs, milles jälgimisperioodi ajad on platseeborühmas tsenseeritud ravivahetuse
kuupäevaga (kui see toimus).
5 Jälgimisperioodi mediaanväärtus on 62 kuud.
6 Jälgimisperioodi mediaanväärtus kuni ravivahetuseni (kui see toimus) on 37 kuud.

MA-17 luude alamuuringus, kus manustati samal ajal kaltsiumi ja D-vitamiini, esines Femara puhul
võrreldes platseeboga suurem BMD vähenemine võrreldes algtasemega. Ainus statistiliselt oluline
erinevus ilmnes kaks aastat pärast ravi kogu puusaluu BMD-s (letrosoolirühmas oli languse
mediaanväärtus 3,8% vs. platseeborühmas languse mediaanväärtus 2,0%).

MA-17 lipiidide alamuuringus ei esinenud olulisi erinevusi letrosooli ja platseebo vahel
üldkolesterooli või mis tahes lipiidide fraktsiooni osas.

Kaasajastatud elukvaliteedi alamuuringus ei leitud raviskeemide vahel olulisi erinevusi ei füüsilise
komponendi summaarse skoori ega vaimse komponendi summaarse skoori osas ega SF-36 skaala mis
tahes teiste alajaotuste skooride osas. MENQL skaalal oli oluliselt suurem osa naisi Femara
11
ravirühmas kui platseeborühmas häiritud (üldiselt ravi esimesel aastal) östrogeeni puudusest tingitud
sümptomitest - kuumahoogudest ja tupekuivusest. enamikku naisi. Lihasvalu oli sümptom, mis häiris
mõlemasse ravirühma kuuluvaid enamikku patsientidest ning statistiliselt oluline erinevus ilmnes
platseebo kasuks.

Neoadjuvantravi
Topeltpimedas uuringus (P204) randomiseeriti 337 postmenopausis rinnavähiga patsienti 4 kuu vältel
kas 2,5 mg Femara-t või tamoksifeeni saanud rühmadesse. Uuringu lähtetasemel oli kõigil patsientidel
tegemist kasvajate staadiumiga T2-T4c, N0-2, M0, ER ja/või PgR-positiivne ning ühelgi patsiendil ei
saanud kasutada rinnanääret säilitavat kirurgilist ravi. Kliinilise hinnangu järgi täheldati objektiivset
ravivastust 55% patsientidest Femara-rühmas ja 36% tamoksifeenirühmas (p < 0,001). Seda tulemust
kinnitasid järjekindlalt ka ultraheliuuring (Femara 35% vs. tamoksifeen 25%, p = 0,04) ja
mammograafia (Femara 34% vs. tamoksifeen 16%, p < 0,001 Rinnanääret säilitav operatsioon viidi
läbi üldse 45% patsientidest letrosoolirühmas vs. 35% patsientidest tamoksifeenirühmas (p = 0,02).
Nelja kuu jooksul preoperatiivse raviperioodi vältel esines kliinilise hinnangu alusel haiguse
progresseerumist 12% patsientidest Femara rühmas ja 17% tamoksifeenirühmas.

Esimese rea ravi
Femara (letrosool) 2,5 mg ja tamoksifeeni 20 mg efektiivsust esimese rea ravina kaugelearenenud
rinnavähiga postmenopausis naistel on võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus.
Letrosool oli 907 naisel tamoksifeenist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse
progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni
ja kliiniline kasu.

Tulemused on toodud tabelis 9.

Tabel 9
Tulemused jälgimisperioodi kohta, mille mediaanväärtus oli 32 kuud

Muutuja
Statistiline näitaja
Femara
Tamoksifeen
N = 453
N = 454
Aeg
Mediaan
9,4 kuud
6,0 kuud
progresseerumiseni
(95% CI mediaani kohta)
(8,9, 11,6 kuud)
(5,4, 6,3 kuud)
Riskisuhe (HR)
0,72
(95% CI riskisuhte kohta)
(0,62, 0,83)
P
< 0,0001
Objektiivne
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
ravivastuse määr
(95% CI määra kohta)
(28, 36%)
(17, 25%)
(ORR)
Tõenäosuste suhe
1,78
(95% CI tõenäosuste suhte
(1,32, 2,40)
kohta)
P
0,0002

Aeg haiguse progresseerumiseni oli oluliselt pikem ja objektiivne ravivastus oli oluliselt parem
letrosooli kasutamisel ja see ei sõltunud sellest, kas adjuvantravi antiöstrogeenidega oli tehtud või
mitte. Aeg haiguse progresseerumiseni oli letrosoolirühmas oluliselt pikem ega sõltunud haiguse
põhikolde asukohast. Aeg, mille mediaanväärtus progresseerumiseni oli ainult pehmete kudede
haigusega patsientidel Femara-rühmas 12,1 kuud ja tamoksifeenirühmas 6,4 kuud ning vistseraalsete
metastaasidega patsientidel Femara-rühmas oli mediaanväärtus 8,3 kuud ja tamoksifeenirühmas
4,6 kuud.

Uuringu disain võimaldas patsientidel haiguse progresseerumisel vahetada ravi või lõpetada uuringus
osalemise. Ligikaudu 50% patsientidest vahetas ravirühma ja see toimus valdavalt 36. kuu jooksul.
Aeg ravirühma vahetamisel oli mediaanväärtuses 17 kuud (Femara tamoksifeeni vastu) ja 13 kuud
(tamoksifeen Femara vastu).

12
Kaugelearenenud rinnavähi esimese rea ravi Femaraga andis üldise elulemuse mediaanväärtuses
34 kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeenirühmas (logaritmiline astaktest p = 0,53, mitteoluline).
Puuduvat eelist üldisele elulemusele Femara-rühmas võib selgitada võimalusega vahetada uuringu
käigus ravi.

Teise rea ravi
Letrosooli kahe erineva annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeenravi saanud
kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel on võrreldud vastavalt megestroolatsetaadi ja
aminoglutetimiidiga kahes kontrollitud kliinilises uuringus.

Aeg haiguse progresseerumiseni ei olnud 2,5 mg letrosooli ja megestroolatsetaati saanute vahel
oluliselt erinev (p = 0,07). Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus letrosooli 2,5 mg annus statistiliselt
oluliselt erinevamaks tuumori üldise ravivastuse osas (24% vs. 16%, p = 0,04) ja ajas ravi
ebaõnnestumiseni (p= 0,04). Üldine elulemus ei olnud kahel ravirühmal oluliselt erinev (p= 0,2).

Teises uuringus ei olnud ravivastuse määr 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi vahel oluliselt erinev
(p = 0,06). Letrosooli 2,5 mg annus oli statistiliselt efektiivsem aminoglutetimiidist ajas haiguse
progresseerumiseni (p = 0,008), ajas ravi ebaõnnestumiseni (p = 0,003) ja üldises elulemuses
(p = 0,002).

Rinnavähk meestel
Femara kasutamist meeste rinnavähi puhul ei ole uuritud.

Imendumine
Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus: 99,9%). Toit
vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine t
1 tund tühja kõhuga
max
vs 2 tundi täis kõhuga ja
keskmine Cmax 129 ±20,3 nmol/l tühja kõhuga vs 98,7 ±18,6 nmol/l täis kõhuga), kuid imendumise
ulatus (AUC) ei muutu. Toidu vähest mõju imendumisele ei peeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu võib
letrosooli manustada sõltumata toidukordadest.

Jaotumine
Letrosool seondub plasmavalkudega ligikaudu 60%, peamiselt albumiiniga (55%). Erütrotsüütides on
letrosooli kontsentratsioon ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg 14C-märgistatud
letrosooli manustamist moodustas ligikaudu 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool.
Seetõttu on süsteemne ekspositsioon metaboliitidele madal. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult
kudedesse. Püsikontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala ligikaudu 1,87 ±0,47 l/kg.

Biotransformatsioon
Letrosooli peamine eritumistee on metaboolne kliirens (CL = 2,1 l/h) farmakoloogiliselt inaktiivseks
m
karbinool-metaboliidiks, mis on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h).
Letrosooli konverteerivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja 2A6. Ainult
väike osa eritub väheste identifitseerimata metaboliitidena ning otsene eritumine neerude kaudu ja
roojaga omavad vaid väikest rolli letrosooli üldises eritumises. 2 nädalat pärast 2,5 mg 14C-märgistatud
letrosooli manustamist tervetele vabatahtlikele postmenopausis naistele oli radioaktiivsus määratav
uriinis 88,2 ±7,6% ja roojas 3,8 ±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas uriinis
määratud radioaktiivsusest vähemalt 75% (84,7 ±7,8% annusest) karbinoolmetaboliidi glükuroniid,
ligikaudu 9% kaks identifitseerimata metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosool.

Terminaalne poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 2 päeva. 2,5 mg manustamisel ööpäevas
saavutatakse püsikontsentratsioon 2…6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni
tingimustes on ligikaudu 7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg manustamist mõõdetud
kontsentratsioon, seejuures on see 1,5…2 korda suurem kui võiks oodata püsikontsentratsiooni
väärtust pärast ühekordset manustamist, mis viitab letrosooli kergele mittelineaarsele
farmakokineetikale kui ööpäevas manustada 2,5 mg. Kuna püsikontsentratsioon saavutatakse teatud
aja jooksul, siis kokkuvõttes ei esine pidevat letrosooli kumuleerumist.
13

Patsientide erirühmad
Eakad

Vanusel puudus mõju letrosooli farmakokineetikale.

Neerukahjustus
Uuringus, milles osales neerufunktsiooni erineva tasemega 19 vabatahtlikku (24 h kreatiniini kliirens
9…116 ml/min) ei ilmnenud mõju letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordset 2,5 mg ravimi
manustamist.

Maksakahjustus
Sarnases uuringus, milles osalesid maksafunktsiooni erineva tasemega patsiendid, oli mõõduka
maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) vabatahtlikel keskmine AUC väärtus 37% suurem kui
normaalse maksafunktsiooniga vabatahtlikel, kuid need jäid siiski samadesse piiridesse nagu ilma
maksakahjustuseta isikutel. Uuringus, mille käigus võrreldi letrosooli ühekordse suukaudse annuse
farmakokineetikat kaheksal maksatsirroosi ja raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C)
patsiendil ning kaheksal tervel vabatahtlikul (n = 8), olid AUC ja t väärtused suuremad vastavalt
½
95% ja 187%. Seega, Femara-t tuleb manustada ettevaatusega raske maksakahjustusega patsientidele
pärast iga individuaalse patsiendi riski ja kasu suhte hindamist.

Mitmetes tavapäraste loomaliikidega läbiviidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud
süsteemset toksilisust või toksilisust sihtorgani suhtes.

Kuni 2000 mg/kg annuste kasutamisel närilistel ilmnes vähesel määral letrosooli äge toksilisus. Annus
100 mg/kg põhjustas koertel keskmise mürgistuse tunnused.

Kuni 12 kuud kestnud korduva manustamisega toksilisuse uuringutes rottide ja koertega täheldati
peamiselt vaid toimeaine farmakoloogilise toimega seotud nähtusid. Annuse 0,3 mg/kg kasutamisel ei
esinenud kõrvaltoimeid kummalgi loomaliigil.

Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes ei leitud letrosoolil genotoksilisusele viitavaid mutageenseid
omadusi.

Rottidega läbiviidud 104 nädalat kestnud kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel rottidel
ravimiga seotud kasvajaid. Emastel rottidel täheldati kõikide letrosooli annuste korral healoomuliste ja
pahaloomuliste rinnanäärmekasvajate esinemise vähenemist.

Letrosooli kliiniliselt olulistes annustes suukaudsel manustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele
täheldati embrüotoksilisust ning fetotoksilisust. Elusate loodetega rottidel leiti loote väärarengute
esinemissageduse suurenemist, sealhulgas kuplikujuline pea ja liitunud kaela-/keskmised selgroolülid.
Loote väärarengute esinemissageduse suurenemist küülikutel ei täheldatud. Ei ole teada, kas see oli
kaudselt seotud letrosooli farmakoloogiliste omadustega (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või oli
see ravimi otsene toime (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Prekliinilised tähelepanekud piirduvad vaid teadaoleva farmakoloogilise toimega, mis on ka ainuke
inimestele üle kantav loomkatsetest saadud ohutusalane järeldus.

Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat,
14
Mikrokristalliline tselluloos,
Maisitärklis,
Naatriumtärklisglülolaat,
Magneesiumstearaat,
Kolloidne veevaba ränidioksiid.
Tableti kate:
Hüpromelloos,
Talk,
Makrogool 8000,
Titaandioksiid (E171),
Kollane raudoksiid (E172).

Ei kohaldata.

5 aastat

Hoida temperatuuril kuni 30°C.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

PVC/PE/PVDC/alumiiniumblistrid.

Pakendi suurused: 10 (1x10), 14 (1x14), 28 (2x14), 30 (3x10) ja 100 (10x10) õhukese
polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad