DIFLAZON

Diflazon on näidustatud järgmiste seeninfektsioonide raviks (vt lõik 5.1):

Diflazon on näidustatud täiskasvanutel järgmistel juhtudel:
• Krüptokokkmeningiit (vt lõik 4.4)
• Koktsidioidmükoos (vt lõik 4.4)
• Invasiivne kandidiaas
• Limaskestade kandidiaas, sh orofarüngeaalne ja ösofageaalne kandidiaas, kandiduuria ja
krooniline mukokutaanne kandidiaas
• Krooniline suuõõne atroofiline kandidiaas (hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid)
juhul, kui ei piisa hambahügieenist ja lokaalsest ravist
• Äge või korduv vaginaalkandidiaas, kui lokaalne ravi ei ole sobiv
• Eesnaha kandidootiline põletik (balaniit), kui lokaalne ravi ei ole sobiv
• Dermatomükoos, sh Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor ja naha
seeninfektsioonid, kui lokaalne ravi ei ole sobiv
• Tinea unguinium (onühhomükoos), kui muud ained ei ole sobivad.

Diflazon on näidustatud täiskasvanutel järgmiseks profülaktikaks:
• Krüptokokkmeningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on kõrge risk taastekkeks
• Orofarüngeaalse või ösofageaalse kandidiaasi retsidiiv patsientidel, kes on nakatunud HI-
viirusega ja kellel on kõrge risk taastekkeks
• Vaginaalse kandidiaasi retsidiivi juhtumite (4 või rohkem episoodi aastas) vähendamine
• Kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (nagu kemoteraapiat
saavad hematoloogiliste kasvajatega patsiendid või patsiendid, kellele on siiratud vereloome
tüvirakke (vt lõik 5.1)).

Diflazon on näidustatud ajalistele vastsündinutele, imikutele, väikelastele, lastele ja noorukitele
vanuses 0…17 aastat:

Diflazon'i kasutatakse limaskestade kandidiaasi (orofarüngeaalsed, ösofageaalsed), invasiivse
kandidiaasi ja krüptokokkmeningiidi raviks ning kandidiaaside profülaktikaks immuunosupresseeritud
patsientidel. Diflazon'i võib kasutada säilitusraviks, et hoida ära krüptokokkmeningiidi
retsidiveerumist lastel, kellel on kõrge risk taastekkeks (vt lõik 4.4).
Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laboratoorsete analüüside tulemuste teadasaamist. Kui
analüüside vastused on käes, tuleb seenevastast ravi nende järgi kohandada.

Seentevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid ravijuhiseid.

Annuse määramisel tuleb lähtuda seeninfektsiooni iseloomust ja raskusastmest. Selliste infektsioonide
korral, mis vajavad mitmekordset manustamist, peab ravi jätkuma niikaua, kuni kliinilised näitajad või
laboratoorsete testide tulemused näitavad aktiivse seeninfektsiooni taandumist. Ravi liiga lühike
kestus võib põhjustada infektsiooni taastekkimist.

Täiskasvanud

Näidustused
Annustamine
Ravi kestus
Krüptokokoos
Krüptokokkmeningiidi Algannus: 400 mg Tavaliselt vähemalt 6…8
ravi.
esimesel päeval.
nädalat.
Järgnev annus:
Eluohtlike infektsioonide korral
200…400 mg
võib ööpäevast annust
ööpäevas.
suurendada 800 mg-ni.
Säilitusravi
200 mg ööpäevas
Määramata aja jooksul annuses
krüptokokkmeningiidi
200 mg ööpäevas.
retsidiivi vältimiseks
patsientidel, kellel on
kõrge risk taastekkeks
Koktsidioidmükoos

200 mg kuni 400
11...24 kuud või kauem,
mg
sõltuvalt patsiendist. Mõnede
infektsioonide puhul võib
kaaluda 800 mg ööpäevase
annuse kasutamist, eriti
meningeaalsete haiguste korral.
Invasiivne

Algannus: 800 mg Üldiselt on kandideemia korral
kandidiaas
esimesel päeval.
soovitatav ravi kestus 2 nädalat
Järgnev annus:
pärast esimest negatiivset
400 mg ööpäevas.
verekülvi ning kandideemiale
omaste nähtude ja sümptomite
taandumist.
Limaskestade
Orofarüngeaalne
Algannus:
7…21 päeva (kuni
kandidiaasi ravi
kandidiaas
200...400 mg
orofarüngeaalne kandidiaas on
esimesel päeval.
taandunud). Raske

Järgnev annus:
immuunpuudulikkusega
100…200 mg
patsientidel võib ravi kesta
ööpäevas.
kauem.
Ösofageaalne
Algannus:
14…30 päeva (kuni
kandidiaas
200...400 mg
ösofageaalne kandidiaas on
esimesel päeval.
taandunud). Raske
Järgnev annus:
immuunpuudulikkusega
100…200
patsientidel võib ravi kesta
mgööpäevas.
kauem.
Kandiduuria
200…400 mg
7…21 päeva. Raske
ööpäevas
immuunpuudulikkusega
patsientidel võib ravi kesta
kauem.
Krooniline atroofiline
50 mg ööpäevas
14 päeva
kandidiaas
Krooniline
50…100 mg
Kuni 28 päeva. Ravikuurid
mukokutaanne
ööpäevas
võivad olla pikemad sõltuvalt
kandidiaas
nii infektsiooni raskusastmest
kui ka kaasuvast
immuunsüsteemi hairiest infektsioonist.
Limaskestade
Orofarüngeaalne
100...200 mg
Kroonilise immuunsüsteemi
kandidiaasi
kandidiaas
ööpäevas või 200
pärssumisega patsientidel
retsidiivi vältimine
mg kolm korda
määramata aeg.
HIViga
nädalas.
patsientidel, kellel
Ösofageaalne
100...200 mg
Kroonilise immuunsüsteemi
on kõrge risk
kandidiaas
ööpäevas või 200
pärssumisega patsientidel
taastekkeks
mg kolm korda
määramata aeg.
nädalas.
Suguelundite
- Äge vaginaalne
150 mg
Ühekordne annus
kandidiaas
kandidiaas
- kandidootiline
balantiit
- Vaginaalse
150 mg iga kolme
Säilitusannus: 6 kuud.
kandidiaasi retsidiivi
päeva järel, kokku
(4 või rohkem
3 annust (päevadel
episoodi aastas) ravi ja 1, 4 ja 7), millele
vältimine
järgneb
säilitusannus 150
mg üks kord
nädalas.
Dermatomükoos
- tinea pedis
150 mg üks kord
2…4 nädalat, Tinea pedis’e ravi
- tinea corpori
nädalas või 50 mg võib kesta kuni 6 nädalat.
- tinea cruris
üks kord
- candida
ööpäevas.
infektsioonid

- tinea versicolor
300...400 mg üks
1...3 nädalat.
kord nädalas.
50 mg üks kord
2…4 nädalat
ööpäevas.
- tinea unguium
150 mg üks kord
Ravi tuleb jätkata, kuni
(onühhomükoos)
nädalas.
nakatunud küüs on asendunud
(nakatumata küüs kasvab
asemele). Sõrme- ja
varbaküünte tagasikasvamine
võtab tavaliselt vastavalt 3…6
kuud ja 6…12 kuud. Samas
võib kasvukiirus erinevatel
inimestel varieeruda ja sõltuda
ka vanusest. Pärast krooniliste
infektsioonide edukat pikaajalist
ravi jääb küünte kuju mõnikord
moonutatuks.
Kandidiaaside

200 mg kuni 400
Manustamist tuleb alustada mitu
profülaktika
mg
päeva enne eeldatava
pikaajalise
neutropeenia teket ja jätkata
neutropeeniaga
veel 7 päeva pärast neutropeenia
patsientidel
taandumist, kui neutrofiilide arv
on tõusnud üle 1000 raku mm3
kohta.

Patsientide erirühmad

Eakad
Annust tuleb kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist (vt „Neerukahjustus“).

Neerukahjustus
Ühekordse üksikannuse manustamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega
patsientidele (sh lastele), kes saavad Diflazon'i korduvannuseid, manustatakse esimesel päeval
50…400 mg annus lähtudes sellest annusest, mis on konkreetse näidustuse puhul soovitatud. Pärast
esmakordset küllastusannust tuleb näidustuste alusel muuta ööpäevast annust alljärgneva tabeli järgi:

Kreatiniini kliirens (ml/min)
Protsent soovitatavast annusest
>50
100%
≤50 (ei saa dialüüsi)
50%
Regulaarsel dialüüsil
100% pärast iga dialüüsi

Regulaarsel dialüüsil patsiendid peaksid saama 100% soovitatud annusest pärast dialüüsi; patsiendid,
kes ei saa dialüüsi, peaksid saama vähendatud annust sõltuvalt kreatiniini kliirensist.

Maksakahjustus
Andmed maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud ja seega tuleb maksafunktsiooni häiretega
patsientidel flukonasooli kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed
Lastel ei tohi ületada maksimaalset annust 400 mg ööpäevas.

Nagu täiskasvanutel esinevate sarnaste infektsioonide puhul, sõltub ravi kestus kliinilisest ja
mükoloogilisest vastusest. Diflazon'i manustatakse ühekordse ööpäevase annusena.

Manustamiseks neerufunktsiooni häirega lastele vt annustamisjuhiseid lõigust „Neerukahjustus”.
Flukonasooli farmakokineetikat neerupuudulikkusega lastel ei ole uuritud (vastsündinute kohta, kellel
sageli esineb eelkõige neeru ebaküpsust, vt allpool).

Imikud, väikelapsed ja lapsed vanuses 28 päeva kuni 11 aastat:
Näidustus
Annustamine
Soovitused
- Limaskestade kandidiaas
Algannus: 6 mg/kg.
Esimesel päeval võib
Järgnev annus: 3 mg/kg
kasutada algannust, et
ööpäevas
saavutada
tasakaalukontsentratsioon
kiiremini.
- Invasiivne kandidiaas
Annus: 6…12 mg/kg ööpäevas
Sõltuvalt haiguse
- Krüptokokkmeningiit
raskusastmest.
- Säilitusravi
Annus: 6 mg/kg ööpäevas
Sõltuvalt haiguse
krüptokokkmeningiidi retsidiivi
raskusastmest.
vältimiseks lastel, kellel on kõrge
risk taastekkeks.
- Kandidiaaside profülaktika
Annus: 3…12 mg/kg ööpäevas
Sõltuvalt indutseeritud
immuunsüsteemi häiretega
neutropeenia ulatusest ja
patsientidel
kestusest (vt Annustamine
täiskasvanutel)

Noorukid (12…17-aastased):
Kehakaalu ja puberteedi arengu alusel peab ravimit määrav arst hindama, milline annustamisviis
(täiskasvanute või laste oma) on kõige sobivam. Kliinilised andmed viitavad sellele, et lastel on
suurem flukonasooli kliirens kui täiskasvanutel. Võrreldava süsteemse toime saavutamiseks on lastel
kasutatavad annused 3, 6 ja 12 mg/kg vastavalt täiskasvanute annustele 100, 200 ja 400 mg.

Ravimi ohutust ja tõhusust laste suguelundite kandidiaasi ravis ei ole kindlaks tehtud. Hetkel
teadaolevad ohutuse andmed muude näidustuste kohta lastel on toodud lõigus 4.8. Kui noorukite
(vanuses 12…17 aastat) ravi on hädavajalik, siis tuleb annustamisel juhinduda täiskasvanute annustest.

Ajalised vastsündinud (0...27 päeva):
Vastsündinutel toimub flukonasooli eliminatsioon aeglaselt. Sellise annustamise toetamiseks ajalistel
vastsündinutel on saadaval vähe farmakokineetilisi andmeid (vt lõik 5.2).

Vanuserühm
Annustamine
Soovitused
Ajalised vastsündinud (0…14
Iga 72 tunni järel tuleb
Ületada ei tohi maksimaalset
päeva)
manustada samasugune annus
annust 12 mg/kg iga 72 tunni
mg/kg nagu imikutele,
järel.
väikelastele ja lastele.
Ajalised vastsündinud (15…27
Iga 48 tunni järel tuleb
Ületada ei tohi maksimaalset
päeva)
manustada samasugune annus
annust 12 mg/kg iga 48 tunni
mg/kg nagu imikutele,
järel.
väikelastele ja lastele.


Diflazon'i võib manustada kas suukaudselt või veenisisese infusioonina, manustamisviis sõltub
patsiendi kliinilisest seisundist. Üleminekul intravenoosselt manustamiselt suukaudsele manustamisele
või vastupidi ei ole vajalik ööpäevast annust muuta.

Kapslid tuleb alla neelata tervelt ja manustamine ei sõltu toidust.

Ülitundlikkus toimeaine, teiste asoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Tuginedes mitme annusega ravi käsitleva koostoimeuuringu tulemustele, on samaaegne ravi
terfenadiiniga vastunäidustatud patsientidele, keda ravitakse flukonasooli korduvate annustega 400 mg
ööpäevas või rohkem. Flukonasooli ei tohi kasutada samaaegselt ka teiste teadaolevalt QT-intervalli
pikendavate ravimitega, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel,
nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid, kinidiin ja erütromütsiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tinea capitis
Lastel on uuritud flukonasooli Tinea capitis'e ravis. See ei osutunud paremaks griseofulviinist ja
üldine edukuse tase oli madalam kui 20%. Seetõttu ei tohiks Diflazon'i kasutada Tinea capitis’e
raviks.

Krüptokokoos
Flukonasooli toime kohta krüptokokoosi raviks muudes piirkondades (nt kopsu- ja nahakrüptokokoos)
on piiratud andmed, mistõttu on raske anda annustamise soovitusi.

Sügavad endeemilised mükoosid
Flukonasooli toime kohta muude endeemiliste mükooside vormide kohta, nagu
parakoktsidioidmükoos, lümfokutaanne sporotrihhoos ja histoplasmoos on piiratud andmed, mistõttu
on raske anda annustamise soovitusi.

Neerud
Flukonasooli manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Maks ja sapiteed
Diflazon'i manustamisel maksafunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Diflazon'i on seostatud raske maksatoksilisuse harvade juhtudega, millega on kaasnenud
surmajuhtumeid, eeskätt patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud raskeid tervisehäireid.
Flukonasooliga seotud maksatoksilisuse korral ei ole täheldatud mingit seost ööpäevase koguannuse
suuruse, ravi kestuse, patsiendi soo ega vanusega. Flukonasooli maksatoksilisus on tavaliselt olnud
mööduv pärast ravi katkestamist.
Patsiente, kellel tekivad flukonasoolravi ajal kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, tuleb jälgida
seoses raskema maksakahjustuse arenemise ohuga. Patsiente tuleb informeerida tõsisele
maksakahjustusele viitavate sümptomite tekkest (oluline asteenia, anoreksia, püsiv iiveldus,
okendamine ja kollatõbi). Flukonasoolravi tuleb otsekohe katkestada ning patsient peaks
konsulteerima oma arstiga.

Kardiovaskulaarne süsteem
Mõningaid asoole, sealhulgas ka flukonasooli, on seostatud QT-intervalli pikenemisega
elektrokardiogrammis. Diflazon'i turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes on väga harva täheldatud
QT-intervalli pikenemist ja torsade de pointes’i. Kõikidel neil juhtudel oli tegemist raskelt haigete
patsientidega, kellel oli mitu kaasuvat riskitegurit nagu strukturaalne südamehaigus, elektrolüütide
tasakaaluhäired ja samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võisid südamerütmihäirete tekkele kaasa
aidata.

Eelpool nimetatud proarütmiliste seisunditega patsientide puhul tuleb Diflazon'i manustamisel olla
ettevaatlik. Vastunäidustatud on koosmanustamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-
intervalli ja mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel (vt lõigud 4.3 ja
4.5).

Halofantriin
Halofantriin pikendab teadaolevalt QTc-intervalli soovituslikes terapeutilistes annustes ja on CYP3A4
substraat. Flukonasooli ja halofantriini kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Dermatoloogilised reaktsioonid
Harva on patsientidel flukonasoolravi ajal arenenud eksfoliatiivsed nahareaktsioonid nagu näiteks
Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs. AIDSi haigetel esineb sagedamini
raskeid nahareaktsioone paljudele ravimitele. Kui patsiendil, kellel ravitakse pindmist
seeninfektsiooni, tekib lööve, mida võib seostada flukonasooliga, tuleb edasine ravi katkestada. Kui
invasiivset/süsteemset seeninfektsiooni põdeval patsiendil areneb nahalööve, tuleb teda
tähelepanelikult jälgida ning villiliste nahakahjustuste või multiformse erüteemi tekkimisel
flukonasoolravi katkestada.

Ülitundlikkus
Harva on esinenud anafülaksiat (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P450
Flukonasool on tugevatoimeline CYP2C9 inhibiitor ja mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor.
Flukonasool on ka CYP2C19 inhibiitor. Jälgida tuleb Diflazon'i saavaid patsiente, keda ravitakse
samal ajal kitsa terapeutilise toimespektriga ravimitega, mis metaboliseeruvad ensüümide CYP2C9,
CYP2C19 ja CYP3A4 abil (vt lõik 4.5).

Terfenadiin
Flukonasooli väiksemate annuste kui 400 mg ööpäevas manustamisel koos terfenadiiniga tuleb
patsienti hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Diflazon sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kes põevad harvaesinevat pärilikku
galaktoositalumatust, laktaasidefitsiiti või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni, ei tohi seda ravimit
võtta.

Vastunäidustatud on järgnevad kombinatsioonid:

Tsisapriid: Patsientidel, kellele on samaaegselt manustatud tsisapriidi ja flukonasooli, on täheldatud
kardiaalseid tüsistusi, sh torsades de pointes’i. Kontrollitud uuring näitas, et samaaegne 200 mg
flukonasooli kasutamine üks kord päevas ja 20 mg tsisapriidi kasutamine neli korda päevas viis
tsisapriidi plasmataseme olulise tõusuni ja QTc-intervalli pikenemiseni. Flukonasoolravi saavatele
patsientidele on tsisapriidi samaaegne manustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Terfenadiin: Et patsientidel, kes samaaegselt terfenadiiniga tarvitasid asooliühendeid, on esinenud
raskeid südame rütmihäireid lisaks QTc-intervalli pikenemisele, on teostatud koostoimeuuringuid.
Ühes uuringus, kus flukonasooli kasutati annuses 200 mg ööpäevas, ei tekkinud QTc-intervalli
pikenemist. Teises uuringus, kus flukonasooli kasutati annustes 400 mg ja 800 mg ööpäevas, ilmnes,
et flukonasool annuses 400 mg või rohkem ööpäevas, tõstab oluliselt terfenadiini taset plasmas, kui
neid kahte ravimit tarvitatakse samaaegselt. Terfenadiini kasutamine samaaegselt koos flukonasooliga
annustes 400 mg või rohkem on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui flukonasooli kasutatakse annuses
alla 400 mg ööpäevas koos terfenadiiniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Astemisool: Flukonasooli ja astemisooli kooskasutamine võib vähendada astemisooli kliirensit.
Tulemuseks on astemisooli suurenenud plasmakontsentratsioon, mis võib viia QT-intervalli
pikenemiseni ja harva ka torsade de pointes’ini. Flukonasooli ja astemisooli samaaegne tarvitamine on
vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pimosiid: Kuigi ei ole läbi viidud uuringuid in vitro ega in vivo, samaaegne flukonasooli ja pimosiidi
kasutamine võib viia pimosiidi metabolismi inhibeerimiseni. Pimosiidi suurenenud
plasmakontsentratsioon võib viia QT-intervalli pikenemiseni ja harva ka torsade de pointes’ini.
Flukonasooli ja pimosiidi samaaegne tarvitamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kinidiin: Ehkki in vitro ega in vivo uuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasooli ja kinidiini
samaaegsel manustamisel aeglustuda kinidiini metabolism. Kinidiini kasutamist on seostatud QT-
intervalli pikenemise ja harva torsades de pointes’i tekkimisega. Flukonasooli ja kinidiini samaaegne
kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Erütromütsiin: Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel võib suureneda
kardiotoksilisuse risk (QT-intervalli pikenemine, torsades de pointes) ja selle tagajärjel tekkida
äkksurm südameseiskumise tõttu. Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegne kasutamine on
vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ravimid, mille kooskasutamine ei ole soovitatav:

Halofantriin: Flukonasool võib suurendada halofantriini plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeeriva
toime tõttu. Flukonasooli ja halofantriini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse
risk (QT-intervalli pikenemine, torsades de pointes) ja selle tagajärjel tekkida äkksurm
südameseiskumise tõttu. Seda kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Ravimid, mille kooskasutamisel on vajalik ettevaatus ja annuste kohandamine:

Teiste ravimite mõju flukonasoolile

Rifampitsiin: Flukonasooli ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel vähenes flukonasooli AUC 25%
võrra ja poolväärtusaeg lühenes 20% võrra. Patsientidel, kes saavad samaaegselt rifampitsiini, tuleks
kaaluda flukonasooli annuse suurendamist.

Koostoimeuuringud on näidanud, et flukonasooli suukaudne manustamine koos toidu, tsimetidiini,
antatsiididega või samaaegselt kiiritusraviga (pärast luuüdi siirdamist) ei mõjuta oluliselt flukonasooli
imendumist.

Flukonasooli mõju teistele ravimitele
Flukonasool on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi 2C9 tugevatoimeline pärssija ja CYP3A4
mõõduka tugevusega pärssija. Flukonasool on ka isoensüüm CYP2C19 inhibiitor. Lisaks alltoodud
kirjeldatud/dokumenteeritud koostoimetele on olemas risk teiste CYP2C9 või CYP3A4 vahendusel
metaboliseeruvate ravimite sisalduse tõusuks plasmas, kui neid manustatakse samaaegselt
flukonasooliga. Seetõttu tuleb nende kombinatsioonide kasutamisel olla alati ettevaatlik ja patsiente
tuleb hoolikalt jälgida. Flukonasooli ensüüme pärssiv toime võib tänu flukonasooli pikale
poolväärtusajale püsida 4-5 päeva pärast ravi lõppu (vt. lõik 4.3).

Alfentaniil: Flukonasooli (400 mg) ja intravenoosse alfentaniili (20 mikrogrammi/kg)
koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes alfentaniili AUC10 2-kordselt, tõenäoliselt seoses
CYP3A4 inhibeerimisega. Vajalik võib olla alfentaniili annuse kohandamine.

Amitriptülliin, nortriptüliin: flukonasool suurendab amitriptüliini ja nortriptüliini toimet. 5-
nortriptüliini ja/või S-amitriptüliini taset võib mõõta kombinatsioonravi alustamisel ja ühe nädala
möödudes peale ravi alustamist. Amitriptüliini/nortriptüliini annust tuleb vajadusel kohandada.

Amfoteritsiin B: samaaegne flukonasooli ja amfoteritsiin B manustamine nakatunud normaalsetele ja
immunosupresseeritud hiirtele andis järgnevaid tulemusi: süsteemse infektsiooni korral
C. albicans'iga vähene aditiivne antifungaalne efekt, vastastikust mõju ei olnud intrakraniaalsel
infektsioonil Cryptococcus neoformans'iga ja antagonismi nende kahe ravimi vahel süsteemse
infektsiooni korral A. Fumigatus’ega. Nende uuringute kliiniline tähtsus on teadmata.

Antikoagulandid: Turuletulekujärgselt on, sarnaselt teiste asoolidega, seoses protrombiiniaja
pikenemisega, täheldatud hemorraagiaid (verevalumid, ninaverejooks, seedetrakti verejooks, veri
uriinis ja veriroe) patsientidel, kellele manustati flukonasooli koos varfariiniga. Flukonasooli ja
varfariini koosmanustamisel pikenes protrombiiniaeg kuni kahekordseks, tõenäoliselt seoses varfariini
metabolismi pärssimisega CYP2C9 poolt. Patsientidel, kes saavad samal ajal flukonasooliga kumariini
tüüpi antikoagulante, tuleb hoolikalt jälgida protrombiiniaega. Vajalik võib olla varfariini annuse
kohandamine.

Asitromütsiin: Avatud, randomiseeritud uuringus 18 terve vabatahtlikuga hinnati asitromütsiini 1200
mg suukaudse ühekordse annuse mõju flukonasooli 800 mg suukaudse ühekordse annuse
farmakokineetikale nagu ka flukonasooli mõju asitromütsiini farmakokineetikale. Flukonasooli ja
asitromütsiini vahel ei olnud märkimisväärset farmakokineetilist mõju.

Bensodiasepiinid (lühitoimelised) nt midasolaam, triasolaam: Midasolaami suukaudse manustamise
korral samaaegselt flukonasooliga suureneb midasolaami kontsentratsiooni ning selle psühhomotoorne
toime võib seeläbi oluliselt tugevneda. 200 mg flukonasooli ja 7,5 mg midasolaami suukaudne
koosmanustamine suurendas midasolaami AUC-d 3,7-kordselt ja poolväärtusaega 2,2-kordselt.
Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja triasolaami (0,25 mg) suukaudsel koosmanustamisel suurenes
triasolaami AUC 4,4-kordselt ja poolväärtusaeg 2,3-kordselt. Triasolaami potentseeritud ja
prolongeeritud toimet täheldati ravis koos flukonasooliga. Kui flukonasoolravi saav patsient vajab
samaaegselt ravi ka mõne bensodiasepiiniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning kaaluda
bensodiasepiini annuse vähendamist.

Triasolaam: Flukonasool inhibeerib triasolaami metabolismi ja suurendab seetõttu triasolaami AUC-d
ja C -i ning pikendab poolväärtusaega (t ). Vajalik võib olla triasolaami annuse kohandamine.
max
½

Karbamasepiin: Flukonasool inhibeerib karbamasepiini metabolismi ja suurendab karbamasepiini
plasmakontsentratsiooni 30%. Samaaegse ravi korral on oht karbamasepiini toksilisuse tekkeks.
Sõltuvalt täheldatud koostoime ulatusest/karbamasepiini kontsentratsioonist plasmas võib olla vajalik
karbamasepiini annuse kohandamine.

Kaltsiumikanali antagonistid: Kaltsiumikanali teatud antagonistid (nifedipiin, isradipiin, amlodipiin,
verapamiil ja felodipiin) metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel. Flukonasool võib suurendada nende
kontsentratsiooni ja tugevdada seeläbi nende süsteemseid toimeid. Seetõttu soovitatakse patsiente
kõrvaltoimete suhtes sageli jälgida.

Tselekoksiib: Flukonasooli (200 mg) samaaegsel kasutamisel tselekoksiibiga (200 mg) suureneb
tselekoksiibi C 68% ja AUC 134%. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga võib olla vajalik
max
tselekoksiibi annuse vähendamine poole võrra.

Tsüklofosfamiid: Samaaegse ravi korral tsüklofosfamiidi ja flukonasooliga suurenevad seerumi
bilirubiini- ja kreatiniinikontsentratsioonid. Nimetatud ravimite kooskasutamisel tuleb seerumi
bilirubiini- ja kreatiniinisisalduse suurenemise ohtu arvesse võtta.

Fentanüül: Fentanüüli ja flukonasooli võimalikust koostoimest tingituna on teatatud ühest
surmajuhtumist, mille puhul arvatavasti oli tegemist fentanüüli intoksikatsiooniga. Ka tervetel
vabatahtlikel leiti, et flukonasool pikendab oluliselt fentanüüli eliminatsiooniaega. Fentanüüli
suurenenud plasmakontsentratsioon võib põhjustada hingamise pärssumise. Patsiente tuleb hoolikalt
jälgida võimaliku hingamise pärssumise riski suhtes. Võib osutuda vajalikuks fentanüüli annuse
kohandamine.

Immuunosupressandid (nt tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus, takroliimus):

Tsüklosporiin: Flukonasool suurendab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja AUC-d.
Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tsüklosporiini (2,7 mg/kg ööpäevas) koosmanustamisel suurenes
tsüklosporiini AUC 1,8-kordselt. Flukonasooli ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel tuleb
tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni alusel tsüklosporiini annust vähendada.

Everoliimus: Kuigi in vivo ja in vitro uuringuid pole teostatud, võib flukonasool suurendada
everoliimuse plasmakontsetratsiooni CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu.

Siroliimus: Flukonasool suurendab siroliimuse plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt CYP3A4 ja
P-glükoproteiini abil toimuva siroliimuse metabolismi inhibeerimise teel. Sõltuvalt täheldatud
koostoime ulatusest/siroliimuse kontsentratsioonist plasmas on vajalik siroliimuse annuse
kohandamine.

Takroliimus: Flukonasool võib suurendada suukaudselt manustatud takroliimuse
plasmakontsentratsiooni kuni 5 korda seoses takroliimuse metabolismi inhibeerimisega CYP3A4 poolt
soolestikus. Takroliimuse intravenoossel manustamisel ei ole olulist farmakokineetilist koostoimet
flukonasooliga täheldatud. Takroliimuse suurenenud plasmakontsentratsiooni korral on täheldatud
nefrotoksilisust. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga tuleb takroliimuse
plasmakontsentratsiooni alusel vähendada suukaudselt manustatava takroliimuse annust.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: Flukonasooli samaaegsel manustamisel koos CYP3A4
(atorvastatiin ja simvastatiin) või CYP2C9 (fluvastatiin) poolt metaboliseeritavate HMG-CoA
reduktaasi inhibiitorititega suureneb müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk. Kui samaaegne ravi nii
flukonasooli kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga on vajalik, siis tuleb patsienti jälgida müopaatia ja
rabdomüolüüsi sümptomite suhtes ning kontrollida kreatiniinkinaasi plasmasisaldust. Kreatiniinkinaasi
plasmasisalduse olulise suurenemise või müopaatia/rabdomüolüüsi diagnoosimise või kahtluse korral
tuleb ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega lõpetada.

Losartaan: Flukonasool pärsib koosmanustamisel losartaani metaboliseerimist aktiivseks
metaboliidiks (E-31 74), mistõttu võib väheneda losartaani angiotensiin II retseptoreid blokeeriv
toime. Samaaegse ravi korral, flukonasool koos losartaaniga, tuleb pidevalt jälgida patsientide
vererõhku.

Metadoon: Flukonasool võib suurendada metadooni plasmakontsentratsiooni. Samaaegse ravi korral
flukonasooli ja metadooniga võib olla vajalik metadooni annuse kohandamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): on leitud, et flukonasooli manustamisel koos
flurbiprofeeni suurenesid flurbiprofeeni C 23% ja AUC 81% võrra, võrreldes kui flurbiprofeeni
max
üksinda manustati. Samuti suurenes flukonasooli ja ratseemilise ibuprofeeni (400 mg)
koosmanustamisel ibuprofeeni farmakoloogiliselt aktiivse isomeeri [S-(+)-ibuprofen] C 15% ja
max
AUC 82%, võrreldes sellega, kui manustati ainult ratseemilist ibuprofeeni.

Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool suurendada ka teiste CYP2C9
poolt metaboliseeritavate MSPVA-de (naprokseen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak)
kontsentratsioone. Samaaegse ravi korral on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida MSPVA-de
kõrvaltoimete ja toksilisuse suhtes. Võib olla vajalik MSPVA-de annuse kohandamine.

Fenütoiin: Flukonasool inhibeerib fenütoiini metabolismi maksas. Flukonasooli (200 mg) ja fenütoiini
(250 mg) samaaegne korduv intravenoosne manustamine suurendas fenütoiini AUC24 75% võrra ja
Cmin 128% võrra. Samaaegse manustamise korral tuleb jälgida fenütoiini plasmakontsentratsiooni, et
ära hoida fenütoiini toksilisust.

Prednisoon: Avaldatud on üks koostoime juhtum, kus prednisoonravi saaval maksatransplantaadiga
patsiendil tekkis äge neerupealiste koore puudulikkus, kui kolmekuuline ravi flukonasooliga lõpetati.
Flukonasooli manustamise lõpetamine kutsus ilmselt esile CYP3A4 aktiivsuse suurenemise, mis
omakorda tõi kaasa prednisooni metabolismi intensiivistumise. Prednisoonravi saavaid patsiente,
kellele on pikka aega manustatud flukonasooli, tuleb flukonasooli kasutamise lõpetamisel hoolikalt
jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes.

Rifabutiin: Flukonasool suurendab rifabutiini plasmakontsentratsiooni, mis toob endaga kaasa
rifabutiini AUC kuni 80%-lise suurenemise. Patsientidel, kellele on korraga manustatud
flukonasooli ja rifabutiini, on täheldatud uveiiti. Samaaegse ravi puhul flukonasooli ja
rifabutiiniga tuleb arvestada rifabutiini toksilisuse sümptomite tekkevõimalusega.

Sakvinaviir: Flukonasool pärsib CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibeerimise teel sakvinaviiri
metabolismi maksas ja suurendab seetõttu sakvinaviiri AUC-d ligikaudu 50% võrra ja C -i ligikaudu
max
55% võrra. Koostoimeid sakvinaviiri/ritonaviiriga ei ole uuritud, samas võivad need olla enam
väljendunud. Vajalik võib olla sakvinaviiri annuse kohandamine.

Sulfonüüluuread: Flukonasooli toimel pikeneb sulfonüüluurea preparaatide (kloorpropamiid,
glibenklamiid, glipisiid ja tolbutamiid) poolväärtusaeg. Sulfonüüluurea preparaate manustades koos
flukonasooliga, tuleb silmas pidada hüpoglükeemia tekke võimalust.

Teofülliin: Kliinilises koostoimeuuringus on täheldatud teofülliini plasmakliirensi vähenemist 18%,
kui seda on manustatud koos 200 mg flukonasooliga 14 päeva jooksul. Patsiente, kes saavad ravi
teofülliini suurte annustega või kellel on mõnel muul põhjusel oht teofülliini toksilisuse tekkeks, tuleb
samaaegse ravi korral flukonasooliga hoolikalt jälgida teofülliini toksilisuse nähtude suhtes.
Toksilisuse nähtude tekkel tuleb raviskeemi muuta.

Vinka alkaloidid: Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool oma
CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu suurendada samal ajal manustatavate vinka alkaloidide (näiteks
vinkristiin ja vinblastiin) plasmasisaldust ja põhjustada neurotoksilisust.

A-vitamiin: Avaldatud on üks juhtum, kus patsiendil, kes sai kombinatsioonravi
all-trans-retiinhappega (A-vitamiini happeline vorm) ja flukonasooliga, tekkis aju pseudotuumor, mis
kadus pärast flukonasooli manustamise lõpetamist. A-vitamiini ja flukonasooli võib korraga kasutada,
ent tuleb arvestada kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete tekkevõimalusega.

Vorikonasool (CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitor): Suukaudse vorikonasooli (400 mg iga 12 tunni kohta
1. päeval, seejärel 200 mg iga 12 tunni kohta 2,5 päeva jooksul) ja suukaudse flukonasooli (400 mg 1.
päeval, seejärel 200 mg iga 24 tunni kohta 4 päeva jooksul) koosmanustamisel 8-le tervele mehele
põhjustas vorikonasooli Cmax-i ja AUCτ suurenemist keskmiselt vastavalt 57% (90% usaldusvahemik:
20% ja 107%) ja 79% (90% usaldusvahemik: 40% ja 128%). Vorikonasooli ja flukonasooli
vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud.
Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjest
pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5).

Zidovudiin: Flukonasool vähendab suukaudselt manustatud zidovudiini kliirensit 45%, suurendab
ziduvudiini C 84% ja AUC 74%. Zidovudiini poolväärtusaeg pikenes pärast samaaegset
max
manustamist flukonasooliga samamoodi ligikaudu 128% võrra. Patsiente, kes saavad samal ajal ravi
flukonasooli ja zidovudiiniga, tuleb jälgida zidovudiiniga seotud kõrvaltoimete suhtes. Vajalik võib
olla zidovudiini annuse vähendamine.

Asitromütsiin: 18 tervel vabatahtlikul läbiviidud avatud, randomiseeritud, kolme grupiga ristuvas
uuringus hinnati asitromütsiini 1200 mg suukaudse ühekordse annuse mõju flukonasooli 800 mg
suukaudse ühekordse annuse farmakokineetikale ning flukonasooli toimeid asitromütsiini
farmakokineetikale. Olulisi farmakokineetilisi koostoimeid flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei
täheldatud.

Suukaudsed kontratseptiivid: Kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide ja
flukonasooli korduva manustamise koostoime kohta on tehtud kaks farmakokineetilist uuringut. 50 mg
flukonasooli annusega läbiviidud uuringus ei leitud mingit toimet hormoonisisaldusele, samas kui 200
mg flukonasooli ööpäevase annuse korral suurenesid etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli AUC-d
vastavalt 40% ja 24% võrra. Flukonasooli terapeutiliste annuste korduv manustamine ei mõjuta
tõenäoliselt kombineeritud suukaudse kontratseptiivi efektiivsust.

Rasedus
Mitmesajal rasedal naisel, kes on raseduse esimesel trimestril kasutanud flukonasooli ühekordsetes või
korduvates standardannustes (<200 mg ööpäevas), ei ole kahjulikke toimeid lootele täheldatud. Lastel,
kelle emasid on koktsidioidmükoosi tõttu ravitud flukonasooli suurte annustega (400…800 mg
ööpäevas) 3 kuud või kauem, on täheldatud erinevaid kaasasündinud hälbeid (sh brahhütsefaalia,
kõrvade düsplaasia, suur eesmine lõge, reieluu kaardumine ja kodarluu-õlavarreluu sünostoos). Seos
nende juhtumite ja flukonasoolravi vahel on ebaselge.
Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).
Flukonasooli standardannuseid ja ka lühiajalist ravi ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta
rakendada.
Flukonasooli suuri annuseid ja/või pikaajalisi raviskeeme ei tohi raseduse ajal kasutada, v.a juhul, kui
on tegemist potentsiaalselt eluohtlike infektsioonidega.

Imetamine
Flukonasool eritub rinnapiima, kuid kontsentratsioon rinnapiimas on väiksem kui plasmas. Imetamist
tohib jätkata pärast flukonasooli 200 mg tavaannuse või väiksema annuse ühekordset manustamist.
Pärast flukonasooli korduvat või suures annuses manustamist ei ole rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus
Flukonasool ei mõjutanud isaste ega emaste rottide viljakust (vt lõik 5.3).

Uuringuid Diflazon'i toime kohta autojuhtimise või masinate käsitlemise võimele ei ole läbi viidud.
Patsiente tuleb hoiatada, et Diflazon'i võtmine võib põhjustada pearinglust või krampe (vt lõik 4.8) ja
neil tuleb soovitada nimetatud sümptomite ilmnemisel autojuhtimisest ning masinate käsitlemisest
hoiduda.

Kõige sagedamini (>1/10) täheldatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus,
oksendamine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus,
vere leeliselise fosfataasi aktiivsuse tõus ja lööve.
Diflazon'i kasutamisel täheldatud alljärgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud järgmise sagedusega:
väga sage (>1/10); sage (>1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100), harv (>1/10 000 kuni
<1/1000), väga harv (>1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei ole olemasolevate andmete põhjal
võimalik hinnata).

Organsüsteemi klass
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Vere ja lümfisüsteemi
Aneemia
Agranulotsütoos,
häired
leukopeenia,
trombotsütopeenia,
neutropeenia
Immuunsüsteemi


Anafülaksia
häired
Ainevahetus- ja

Söögiisu vähenemine
Hüperkolesteroleemia,
toitumishäired
hüpertriglütserideemia,
hüpokaleemia
Psühhiaatrilised

Somnolentsus, unetus

häired
Närvisüsteemi häired
Peavalu
Krambid, paresteesia,
Treemor
pearinglus,
maitsetundlikkuse
häired
Kõrva ja labürindi

Peapööritus

kahjustused
Südame häired


Torsade de pointes (vt lõik
4.4), QT-intervalli
pikenemine (vt lõik 4.4)
Seedetrakti häired
Kõhuvalu, oksendamine,
Kõhukinnisus,

kõhulahtisus, iiveldus
düspepsia,
kõhupuhitus,
suukuivus
Maksa ja sapiteede
Alaniinaminotransfera asi
Kolestaas (vt lõik 4.4), Maksapuudulikkus (vt lõik
häired
aktiivsuse tõus (vt lõik 4.4), kollatõbi (vt lõik 4.4),
4.4), hepatotsellulaarne
Aspartaataminotransfer aasi Bilirubiinisisalduse
nekroos (vt lõik 4.4),
aktiivsuse tõus (vt lõik 4.4), suurenemine (vt lõik
hepatiit (vt lõik 4.4),
vere leeliselise fosfataasi
4.4)
hepatotsellulaarne
aktiivsuse tõus (vt lõik 4.4)
kahjustus (vt lõik 4.4)
Naha ja nahaaluskoe
Lööve (vt lõik 4.4)
Eruptsioon (vt lõik
Epidermise toksiline
kahjustused
4.4), urtikaaria (vt lõik nekrolüüs, (vt lõik 4.4),
4.4), nahasügelus,
Stevensi- Johnsoni
suurenenud
sündroom (vt lõik 4.4), äge
higistamine
Generaliseerunud
eksantemaatiline pustuloos
(vt lõik 4.4), eksfoliatiivne
dermatiit, angioödeem,
näopiirkonna turse,
alopeetsia
Lihas-skeleti ja

Müalgia

sidekoe kahjustused
Üldised häired ja

Väsimus, halb

manustamiskoha
enesetunne, asteenia,
reaktsioonid
palavik

Lapsed
Pediaatriliste kliiniliste uuringute käigus leitud kõrvaltoimete ja laboratoorsete hälvete muster ning
esinemissagedus on võrreldav täiskasvanute omaga, välja arvatud suguelundite kandidiaasi
näidustusel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Flukonasooli üleannustamise korral on täheldatud hallutsinatsioone ja paranoilist käitumist.

Üleannustamise ravi on sümptomaatiline (vajaduse korral võib kasutada toetavat ravi ja maoloputust).

Flukonasool eritub suures ulatuses uriiniga. Diureesi forsseerimine suurendab eliminatsiooni.
Kolmetunnine hemodialüüs vähendab ravimi kontsentratsiooni plasmas ligikaudu 50% võrra.

Farmakoterapeutiline rühm: Seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid,
ATC-kood: J02AC01.

Toimemehhanism
Flukonasool kuulub triasoolsete seenevastaste ravimite klassi. Selle peamiseks toimemehhanismiks on
seeneraku tsütokroom P450 poolt vahendatud 14-alfa-lanosterooli demetüleerimise pärssimine, mis on
tähtis etapp seeneraku ergosterooli biosünteesis. 14-alfa-metüülsteroolide kumuleerumine korreleerub
sellele järgneva ergosterooli kadumisega seeneraku membraanist ja võib olla vastutav flukonasooli
seenevastase toime eest. On näidatud, et flukonasool toimib suurema spetsiifilisusega seente
tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse kui erinevatesse imetajate tsütokroom P450
ensüümsüsteemidesse.

Manustatuna 50 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel, ei mõjuta flukonasool testosterooni
kontsentratsiooni plasmas meestel ega steroidide kontsentratsioone fertiilses eas naistel. Flukonasooli
annused 200…400 mg ööpäevas ei omanud kliiniliselt märkimisväärset toimet endogeensete
steroidide tasemele ega adrenokortikotroopsest hormoonist stimuleeritud vastusele tervetel meessoost
vabatahtlikel. Koostoimeuuringud antipüriiniga on näidanud, et flukonasooli 50 mg ühekordsed või
korduvannused ei mõjuta selle metabolismi.

Tundlikkus in vitro
In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasoolil on seenevastane toime enamike kliiniliselt esinevate
Candida liikide suhtes (sh C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata on flukonasooli
suhtes tundlik, samas kui C. krusei on selle suhtes resistentne.

In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasool toimib ka sellistesse mikroorganismidesse nagu
Cryptococcus neoformans ja Cr. gattii ning samuti endeemilistesse hallitusseentesse, nagu
Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ja Paracoccidioides
brasiliensis.

FK/FD omaduste suhe
Loomkatsetes leiti korrelatsioon MIK väärtuste ja tõhususe vahel Candida spp. Põhjustatud
eksperimentaalsete mükooside vastu. Kliinilistes uuringutes täheldati peaaegu 1:1 lineaarset suhet
AUC ja flukonasooli annuse vahel. On olemas ka otsene, kuid puudulik seos AUC või annuse ja selle
vahel kui edukas ravivastus saavutatakse suuõõne kandidiaasi ja vähemal määral kandideemia ravis.
Samamoodi on paranemine vähem tõenäoline infektsioonide puhul, mille on põhjustanud flukonasooli
kõrgema MIK-ga tüved.

Resistentsusmehhanism
Candida spp on omandanud mitmeid resistentsuse mehhanisme asoolsete seenevastaste ravimite
suhtes. On teada, et seenetüvedel, mis on omandanud ühe või mitu sellistest resistentsuse
mehhanismidest, on flukonasooli suhtes kõrge minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK), mis
avaldab tõhususele ebasoodsat mõju in vivo tingimustes ja kliiniliselt.

On registreeritud superinfektsioonide juhtumeid mõnede teiste Candida liikidega kui C. albicans, mis
sageli ei ole flukonasoolile tundlikud (nt Candida krusei). Sellistel juhtudel võib osutuda vajalikuks
mõni alternatiivne seenevastane ravi.

Kriitilised kontsentratsioonid (EUCAST-i kriteeriumite kohaselt)
Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (FK/FD) andmete analüüside ja in vitro tundlikkuse ning
kliinilise vastuse alusel on EUCAST-AFST (Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse kontrolli komitee
ja seenevastase tundlikkuse kontrolli alamkomitee) kindlaks määranud flukonasooli piirväärtused
Candida liikide jaoks (EUCAST-i flukonasooli käsitleva dokumendi versioon 2, 2007). Need on
jagatud liikidega mitteseotud piirväärtusteks, mis on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete
alusel ja on sõltumatud MIK jaotusest konkreetsetes liikides, ning liigispetsiifilisteks piirväärtusteks
nende liikide jaoks, mida kõige sagedamini seostatakse infektsioonidega inimestel. Need piirväärtused
on toodud allolevas tabelis.

Seenevastane Liigispetsiiflised piirväärtused (S</R>)
Liikidega
ravim
mitteseotud
piirväärtu-
sedA
S</R>

Candida
Candida
Candida
Candida
Candida

albicans
glabrata
krusei
parapsilosis tropicalis
Flukonasool 2/4
IE
--
2/4
2/4
2/4
S= tundlik, R= resistentne
A= liikidega mitteseotud piirväärtused on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ega
sõltu konkreetsete liikide MIK jaotusest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult organismide puhul,
millel puuduvad konkreetsed piirväärtused.
--= Tundlikkuse kontroll ei ole soovitatav, sest liik on halb sihtmärk selle ravimiga ravimisel.
IE= Ei ole piisavalt tõendeid, et kõnealune liik on sellele ravimile heaks sihtmärgiks.

Flukonasooli farmakokineetika on ühesugune nii intravenoossel kui suukaudsel manustamisel.

Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub flukonasool hästi ja plasmasisaldus (ning süsteemne biosaadavus)
on rohkem kui 90% sisaldusest, mis saavutatakse intravenoossel manustamisel. Toidu samaaegne
tarvitamine ei mõjuta suukaudset imendumist. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,5…1,5
tundi pärast manustamist. Plasma kontsentratsioonid on proportsionaalsed annustega. 90%
tasakaalukontsentratsioonist saabub 4…5 päevaga, kui iga päev manustatakse üks annus. Löökannuse
manustamine (esimesel päeval 2-kordne ööpäevane annus) võimaldab saavutada ligikaudu 90%
tasakaalukontsentratsioonist kahe päevaga.

Jaotumine
Hinnanguline jaotusruumala on ligikaudu võrdne kogu keha vedeliku hulgaga. Plasmavalkudega
seonduvus on madal (11…12%).

Flukonasool tungib hästi kõigisse kehavedelikesse. Flukonasooli tase süljes ja rögas on samasugune
nagu plasmas. Seentest põhjustatud meningiidiga patsiendil on flukonasooli sisaldus
tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist.

Naha sarvkihis, marrask- ja pärisnahas ning ekriinses higis saavutatakse kõrged flukonasooli tasemed,
mis ületavad seerumi kontsentratsioonid. Flukonasool kumuleerub sarvkihis. Manustades ööpäevas 50
mg ravimit, oli 12 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon sarvkihis 73 mikrogrammi/g ja 7 päeva
pärast ravi lõppu oli kontsentratsioon ikka veel 5,8 mikrogrammi/g. Pärast 150 mg manustamist 1 kord
nädalas oli 7 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon naha sarvkihis 23,4 mikrogrammi/g ja 7 päeva
pärast teist annust 7,1 mikrogrammi/g.

Pärast 4-kuulist ravikuuri flukonasooliga annuses 150 mg üks kord nädalas oli flukonasooli
kontsentratsioon 4,05 mikrogrammi/g tervetes ja 1,8 mikrogrammi/g haigetes küüntes ja veel 6 kuud
pärast ravi lõppu leidus flukonasooli küüntes märkimisväärses kontsentratsioonis.

Biotransformatsioon
Flukonasool metaboliseerub ainult vähesel määral. Radioaktiivse märgisega annusest eritus muutunud
kujul uriiniga ainult 11%. Flukonasool on isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 selektiivne inhibiitor (vt
lõik 4.5). Flukonasool on ka isoensüüm CYP2C19 inhibiitor.

Eritumine
Flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi. Ravim eritub peamiselt
neerude kaudu ja ligikaudu 80% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Flukonasooli
kliirens on proportsionaalne kreatiniinkliirensiga. Tsirkuleerivaid metaboliite ei ole täheldatud. Pikk
poolväärtusaeg võimaldab vaginaalkandidiaase ravida ühekordse annusega ning teiste näidustuste
korral kasutada annuseid 1 kord ööpäevas või 1 kord nädalas.

Farmakokineetika neerukahjustuse korral
Raske neerupuudulikkusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus <20 ml/min) pikenes
poolväärtusaeg 30 tunnist 98 tunnini. Seetõttu on vaja annust vähendada. Flukonasooli saab
organismist eemaldada hemodialüüsi teel ja vähemal määral peritoneaaldialüüsi teel. Pärast
kolmetunnist hemodialüüsi oli verest eemaldatud ligikaudu 50% flukonasoolist.

Farmakokineetika lastel
Farmakokineetilisi andmeid hinnati 113-l lapsel viies uuringus: kaks üksikannuse uuringut, kaks
mitme annusega uuringut ja uuring enneaegsetel vastsündinutel. Ühe uuringu andmed ei olnud
tõlgendatavad muutuste tõttu ravimi koostises uuringu käigus. Lisaandmed olid saadaval
compassionate use uuringust.

Pärast 2…8 mg/kg flukonasooli manustamist lastele vanuses 9 kuud kuni 15 aastat, leiti AUC 38
mikrogrammi h/ml annuse 1 mg/kg kohta. Keskmine flukonasooli plasma eliminatsiooni
poolväärtusaeg oli 15 kuni 18 tundi ja jaotusruumala ligikaudu 880 ml/kg pärast korduvaid annuseid.
Flukonasooli plasma eliminatsiooni pikem poolväärtusaeg, ligikaudu 24 tundi, leiti pärast ühekordset
annust. See on võrreldav flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusajaga pärast ühekordset 3
mg/kg intravenoossest manustamist lastele vanuses 11 päeva kuni 11 kuud. Jaotusruumala selles
vanuserühmas oli ligikaudu 950 ml/kg.

Kogemus flukonasooliga vastsündinutel on piiratud farmakokineetiliste uuringutega enneaegsetel
vastsündinutel. Keskmiselt 28-nädalase gestatsiooniajaga 12 enneaegse vastsündinu keskmine vanus
esimese annuse juures oli 24 tundi (vahemik 9…36 tundi) ja keskmine sünnikaal oli 0,9 kg (vahemik
0,75 kuni 1,10 kg). Seitse patsienti lõpetasid protokolli; maksimaalselt viis intravenoosset
flukonasooli-infusiooni 6 mg/kg manustati iga 72 tunni järel. Keskmine poolväärtusaeg (tundides) oli
1. päeval 74 (vahemik 44…185), mis ajaga vähenes kuni keskmiselt 53-ni (vahemik 30…131) 7.
päeval ja 47-ni (vahemik 27…68) 13. päeval. Kontsentratsiooniaja kõvera alune pindala
(mikrogrammi h/ml) oli 271 (vahemik 173…385) 1. päeval ja see suurenes keskmiselt 490-ni
(vahemik 292…734) 7. päeval ja vähenes keskmiselt 360-ni (vahemik 167…566) 13. päeval.
Jaotusruumala (ml/kg) oli 1183 (vahemik 1070…1470) 1. päeval ja see suurenes ajaga keskmiselt
1184-ni (vahemik 510…2130) 7. päeval ja 1328-ni (vahemik 1040…1680) 13. päeval.

Farmakokineetika eakatel patsientidel
Kahekümne kahel ≥65-aastasel patsiendil viidi ühekordse suukaudse flukonasooli annusega 50 mg
läbi farmakokineetiline uuring. Kümme patsienti said kaasuvalt ravi diureetikumidega. Suurim
plasmakontsentratsioon Cmax (1,54 mikrogrammi/ml) saabus 1,3 tundi pärast manustamist. Keskmine
AUC oli 76,4 ± 20,3 mikrogrammi h/ml ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 46,2 tundi.
Nimetatud farmakokineetilised parameetrid on kõrgemad, kui on täheldatud tervetel noortel meessoost
vabatahtlikel. Samaaegne diureetikumide manustamine ei mõjutanud olulisel määral AUC või Cmax
väärtusi. Ka kreatiniini kliirens (74 ml/min), muutumatul kujul uriiniga eritatud ravimi osakaal (0...24
tundi, 22%) ja flukonasooli hinnanguline renaalne kliirens (0,124 ml/min/kg) olid eakatel patsientidel
kõrgemad kui noortel vabatahtlikel. Seega näib flukonasooli jaotumise muutus eakatel patsientidel
olevat seotud vanemate patsientide populatsioonile iseloomuliku neerufunktsiooni langusega.

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult selliste annuste korral, mis on palju suuremad
inimesele manustatavast annusest, mis viitab sellele, et need toimed ei ole kliinilisel kasutamisel
olulised.

Kantserogeensus
Flukonasooliga ei ilmnenud kantserogeenset toimet ei hiirtel ega rottidel, kellele manustati 24 kuu
vältel suukaudseid annuseid 2,5; 5 või 10 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 2…7-kordne soovituslik annus
inimesel). Isastel rottidel, kes said annuseid 5 ja 10 mg/kg/ööpäevas, tõusis hepatotsellulaarsete
adenoomide esinemissagedus.

Reproduktiivtoksilisus
Flukonasool ei mõjutanud ei isaste ega emaste rottide viljakust, keda raviti suukaudsete annustega 5,
10 või 20 mg/kg ööpäevas või parenteraalsete annustega 5, 25 või 75 mg/kg.

Annused 5 või 10 mg/kg ei avaldanud loodetele mingit toimet; 25 ja 50 mg/kg ning suuremate annuste
puhul täheldati loodete anatoomiliste häirete (liigsed roided, neeruvaagna laienemine)
esinemissageduse suurenemist ja hilinenud luustumist. Annuste puhul, mis jäid vahemikku 80…320
mg/kg, suurenes rottide hulgas embrüote suremus ja loodetel esinevate häirete, sh laineliste roiete,
suulaelõhe ja ebahariliku kraniofatsiaalse luustumise esinemissagedus.

Suukaudse annuse 20 mg/kg korral hilines veidi poegimine ja samas täheldati mõnedel emasloomadel
intavenoossete annuste 20 mg/kg ja 40 mg/kg korral düstookiat ja sünnitustegevuse pikenemist.
Kõrvalekalded sünnitegevuses kajastusid surnult sündide väheses sagenemises ja sünnitusjärgse
elulemuse languses nende annuste korral. Mõju rottide sünnitegevusele seletub liigispetsiifilise
omadusega, mis seisneb östrogeenide taseme languses flukonasooli kõrgete annuste toimel. Sellist
hormoonide tasakaalu muutust ei ole täheldatud flukonasooliga ravitud naistel (vt lõik 5.1).

Diflazon 50 mg kapslid:
Kapsli sisu:
Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Naatriumlaurüülsulfaat
Magneesiumstearaat.
Kapsli kest:
Titaandioksiid (E171)
Sinine värvaine V (E131).

Diflazon 100 mg kapslid:
Kapsli sisu:
Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Naatriumlaurüülsulfaat
Magneesiumstearaat.
Kapsli kest:
Titaandioksiid (E171)
Sinine värvaine V (E131)
Punane värvaine 4R (E124)
Oranž värvaine FCF (E110)
Must värvaine PN (E151).

Diflazon 150 mg kapslid:
Kapsli sisu:
Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Kolloidne ränidioksiid veevaba
Naatriumlaurüülsulfaat
Magneesiumstearaat.
Kapsli kest:
Titaandioksiid (E171)
Sinine värvaine V (E131).

Ei kohaldata.

5 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Blisterpakend (Al foolium, PVC/PVDC foolium): seitse 50 mg kõvakapslit (üks 7 kapsliga
blisterpakend) kartongkarbis.
Blisterpakend (Al foolium, PVC/PVDC foolium): kakskümmend kaheksa 100 mg kõvakapslit (neli 7
kapsliga blisterpakendit) kartongkarbis.
Blisterpakend (Al foolium, PVC/PVDC foolium): üks 150 mg kõvakapsel (üks 1 kapsliga
blisterpakend) kartongkarbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.