PURI-NETHOL

Äge ja krooniline müeloidne leukeemia.

PURI-NETHOL'i tohib määrata arst, kes on saanud tsütotoksiliste ravimite manustamise alase
väljaõppe.

Tavaline annus täiskasvanutele ja lastele on 2,5 mg/kg/ööpäevas või 50…75 mg/m² kehapindala kohta
päevas, kuid annuse suurus ja manustamise kestus sõltub samaaegselt manustatud teiste tsütotoksiliste
ravimite annusest. Igale patsiendile tuleb annus määrata individuaalselt.
Ülekaalulised lapsed võivad vajada soovitatud annusevahemiku ülemisel piiril olevaid annuseid ning
seetõttu on soovitatav ravivastuse pidev monitoorimine (vt lõik 5.2 Patsientide eripopulatsioonid;
Ülekaalulised lapsed).

PURI-NETHOL’i on ägeda leukeemia ravimiseks kasutatud erinevates kombineeritud raviskeemides.
Täpsema informatsiooni saamiseks on soovitatav tutvuda erialase kirjandusega.
Ägeda lümfoblastilise leukeemiaga lastel teostatud uuringutes ilmnes, et merkaptopuriini
manustamisel õhtuti oli haiguse taastekke risk madalam kui hommikuse manustamise korral.

Maksa- ja neerukahjustus
Maksa- ja neerupuudulikkusega patsientidel tuleb annust vähendada (vt lõik 5.2 Patsientide
eripopulatsioonid).


Eakad
Eakatel on soovitatav monitoorida maksa- ja neerufunktsiooni näitajaid ning funktsiooni languse
korral vähendada annust.
Koostoimed
Ksantiinoksüdaasi inhibiitorid (nt allopurinool) aeglustavad samaaegsel kasutamisel merkaptopuriini
katabolismi, mistõttu merkaptopuriini tavalisest annusest tuleb manustada ainult 25% (vt lõik 4.5).

TPMT-puudusega patsiendid
Tiopuriin-S-metüültransferaasi (TPMT) aktiivsuse päriliku languse või puudusega patsientidel on
merkaptopuriini tavaannuste kasutamisel suurem risk merkaptopuriini tõsise toksilisuse tekkeks.
Sellised patsiendid vajavad üldjuhul märgatavalt väiksemaid annuseid. Optimaalset algannust
homosügootse TPMT puudusega patsientidele ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.4 Ravi monitoorimine
ja lõik 5.2).
Enamus heterosügootse TPMT puudusega patsientidest taluvad merkaptopuriini tavalisi annuseid,
kuid mõnel juhul tuleb annust vähendada. Saadaval on TPMT genotüübi ja fenotüübi testid (vt lõik 4.4Ravi monitoorimine ja lõik 5.2).
Merkaptopuriini tuleb manustada vähemalt 1 tund enne või 3 tundi pärast sööki või piima joomist (vt
5.2 Imendumine).

Ülitundlikkus ravimi suhtes.

Raskete näidustuste tõttu teised absoluutsed vastunäidustused puuduvad.

PURI-NETHOL kuulub tsütotoksiliste ravimite hulka ning seda tohivad määrata ainult vastava
väljaõppe saanud arstid.

Elusvaktsiiniga vaktsineerimine võib immuunpuudulikkusega isikutel põhjustada infektsiooni teket.
Seetõttu ei ole elusvaktsiinidega immuniseerimine soovitatav.

Ribaviriini ja merkaptopuriini kooskasutamine ei ole soovitatav. Ribaviriin võib vähendada
merkaptopuriini efektiivsust ja suurendada toksilisust (vt lõik 4.5)

Ravi monitoorimine
Kuna PURI-NETHOL on tugevalt müelosupressiivne ravim, tuleb selle manustamise ajal iga päev
jälgida patsiendi verepildi näitajaid.
PURI-NETHOL põhjustab leukopeeniat ja trombotsütopeeniat, harvem aneemiat. Kuna leukotsüütide
ja trombotsüütide arvu vähenemine jätkub ka mõnda aega pärast ravi lõpetamist, tuleks PURI-
NETHOL’i ravi katkestada kohe, kui tekib nende rakkude arvu tunduv vähenemine. PURI-NETHOL’i
õigeaegsel ärajätmisel on luuüdi supressioon pöörduva iseloomuga.
Ägeda müeloidse leukeemia ravimisel võib tekkida olukord, et patsiendil kujuneb relatiivne luuüdi
aplaasia, mistõttu tuleb alustada toetava raviga.

PURI-NETHOL on hepatotoksiline, mistõttu kord nädalas tuleb teha maksafunktsiooni testid. Eelneva
maksahaiguse esinemisel või teiste hepatotoksiliste ravimite samaaegsel manustamisel võib osutuda
vajalikuks maksafunktsioonide sagedasem jälgimine. Patsiente tuleks informeerida, et nad ikteruse
tekkimisel ravi katkestaksid.

Remissiooniperioodil, mil toimub kiire vererakkude lagunemine, peab jälgima kusihappesisaldust
veres ja uriinis, sest võib tekkida hüperurikeemia ja/või hüperurikosuuria, mis omakorda võib olla
kusihappest tingitud nefropaatia põhjustajaks.

Isikud, kellel esineb ensüüm tiopuriinmetüültransferaasi (TPMT) pärilik defitsiit, võivad olla
ebatavaliselt tundlikud merkaptopuriini luuüdi pärssiva toime suhtes ja neil esineb kalduvus luuüdi
supressiooni kiireks tekkeks pärast ravi alustamist PURI-NETHOL’i tablettidega. Olukorda halvendab
veelgi TPMT-d pärssivate ravimite (nt olsasalasiini, mesalasiini või sulfasalasiini) samaaegne
manustamine. Merkaptopuriini kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega saavatel isikutel on
kirjeldatud ka võimalikku seost TPMT vähenenud aktiivsuse ning sekundaarsete leukeemiate ja
müelodüsplaasia vahel. Mõned laborid teevad analüüse tiopuriinmetüültransferaasi (TPMT) defitsiidi
määramiseks, kuigi nende analüüsidega ei ole õnnestunud kindlaks teha kõiki patsiente, kellel on oht
raskekujulise mürgistuse tekkeks. Seetõttu on siiski vajalik vererakkude arvu hoolikas jälgimine.
Harilikult tekib merkaptopuriini ja 6-tioguaniini vahel ristresistentsus.

Merkaptopuriini annust tuleb vähendada, kui teda manustatakse kombinatsioonis mõne teise ravimiga,
mille esmaseks või teiseseks kõrvaltoimeks on müelosupressioon (vt lõik 4.5).

Neeru- ja/või maksakahjustus
Neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidele tuleb merkaptopuriini manustada ettevaatusega.
Sellistel patsientidel tuleks kaaluda annuse vähendamist ning hoolikalt tuleb jälgida hematoloogilisi
näitajaid (vt lõik 4.2 ja 5.2)

Mutageensus ja kartsinogeensus
PURI-NETHOL võib sarnaselt teistele antimetaboliitidele põhjustada kromosoomide mutatsioone ja
kahjustusi.
PURI-NETHOL toimib raku DNA-sse, seetõttu tuleb arvestada potentsiaalse
kartsinogeensusega. On esinenud juhtumeid, kus merkaptopuriini kasutamisel teiste haiguste
ravis on tekkinud äge leukeemia. Ühel naispatsiendil, kelle müasteeniat raviti
merkaptopuriiniga, arenes pärast 12,5 aastat kestnud ravi krooniline müeloidne leukeemia.
Põletikulise soolehaigusega patsientidel, kes kasutasid merkaptopuriini koos TNF-vastaste ravimitega,
on kirjeldatud maksa ja põrna T-rakulise lümfoomi juhtusid (vt lõik 4.8).

Tablettidega on soovitatav ümber käia ettevaatlikult ning poolitamisel neid palja käega mitte katsuda.

Seda ravimit ei tohi võtta patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus,
laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Immuunpuudulikkusega patsiente ei soovitata elusvaktsiinidega vaktsineerida (vt lõik 4.4).
Teiste ravimite toime merkaptopuriinile
Ribaviriin
Ribaviriin inhibeerib ensüüm inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi (IMPDH), mis viib aktiivsete 6-
tioguaniinnukleotiidide tekke vähenemiseni. Merkaptopuriini eelravimi ja ribaviriini kooskasutamisel
on teatatud tõsise müelosupressiooni tekkest, mistõttu nende ravimite kooskasutamine ei ole
soovitatav (vt lõike 4.4 ja 5.2)

Müelosupressiivsed ained
Merkaptopuriini manustamisel koos müelosupressiivsete ainetega on vajalik ettevaatus; vajalikuks
võib osutuda annuste vähendamine ning hematoloogiliste näitajate monitooring. (vt lõik 4.4).

Allopurinool
Allopurinool, oksipurinool ja tiopurinool inhibeerivad ksantiinoksüdaasi, mis viib bioloogiliselt
aktiivse 6-tioinosiinhappe vähenenud konversioonile bioloogiliselt inaktiivseks 6-tiokusihappeks.
Samaaegsel allopurinooli, oksipurinooli ja/või tiopurinooli manustamisel tuleb merkaptopuriini
tavalisest annusest manustada ainult 25% (vt lõik 4.2).
.

Aminosalitsülaadid
In vitro ja in vivo uuringud on näidatud, et aminosalitsülaadi derivaadid (näiteks olsalasiin, mesalasiin,
sulfasalasiin) pärsivad TPMT ensüümi. Aminosalitsülaatidega koosmanustamisel tuleb kaaluda
merkaptopuriini väiksema annuse kasutamist.

Metotreksaat
Suukaudne metotreksaat (20 mg/m2) suurendas merkaptopuriini AUC’d umbes 31% ning
intravenoosne metotreksaat (2 või 5 g/m2) suurendas merkaptopuriini AUC’d vastavalt 69% ja 93%.
Merkaptopuriini manustamisel koos suures annuses metotreksaadiga tuleb annust kohandada, et
säilitada sobiv valgevere rakkude arv.
Merkaptopuriini toime teistele ravimitele
Antikoagulandid
PURI-NETHOL’iga samaaegselt manustatud varfariini ja atsenokumarooli antikoaguleeriv toime
väheneb, mistõttu võivad vajalikuks osutuda antikoagulandi suuremad annused. Antikoagulandi ja
merkaptopuriini kooskasutamisel on soovitatav jälgida hüübimisnäitajaid.

Rasedus ja imetamine

Merkaptopuriin ja tema metaboliidid kanduvad emalt lootele ulatuslikult transplatsentaarselt ja
transamniootiliselt.
PURI-NETHOL võib põhjustada kaasasündinud anomaaliaid. Ravimi manustamine raseduse ajal on
mõeldav ainult juhul, kui loodetav kasu ületab võimaliku ohu lootele.
Nagu kõikide teiste kemoterapeutikumide, nii ka merkaptopuriini manustamise ajal peab olema
tagatud (abielu)paari adekvaatne kontratseptsioon.
Merkaptopuriiniga tehtud loomkatsetes on ilmnenud toksiline toime viljakusele (vt lõik 5.3).
Võimalikud ohud inimestele on teadmata.

Ravimi kasutamine ema poolt. Kui merkaptopuriini kasutati inimesel raseduse ajal ainsa
kemoterapeutilise vahendina, eriti, kui ravimi manustamine jäi viljastumiseelsesse perioodi või toimus
pärast raseduse esimest trimestrit, sündisid normaalsed lapsed. Pärast ravimi kasutamist ema poolt on
täheldatud aborte ja enneaegseid sünnitusi. Hulgiväärarendeid esines siis, kui merkaptopuriini kasutati
kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.
Ravimi kasutamine isa poolt. Merkaptopuriini kasutamisel isa poolt on olnud teateid kaasasündinud
väärarendite ja spontaansete abortide kohta.

Imetamine
Merkaptopuriini eelravimit saanud neerutransplantaadiga patsientidel on rinnapiimas tuvastatud
merkaptopuriini, mistõttu merkaptopuriini saavatel naistel ei ole soovitatav rinnaga last toita.

Kliinilised andmed puuduvad.

Esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage (>1/10), sage (>1/100 ja <1/10), aeg-ajalt
(>1/1000 ja <1/100), harv (>1/10,000 ja <1/1000) ning väga harv (<1/10,000).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Väga harv: sekundaarne leukeemia ja müelodüsplaasia;
Merkaptopuriini kasutamisel samaaegselt TNF-vastaste ravimitega (põletikulise soolehaiguse korral)
on väga harva esinenud maksa ja põrna T-rakulist lümfoomi (vt lõik 4.4).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: luuüdi supressioon, leukopeenia, trombotsütopeenia.

Peamine kõrvaltoime on luuüdi supressioon ning selle tagajärjel tekkiv leukopeenia ja
trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired
Kirjeldatud on järgmisi ülitundlikkusreaktsioone:
Harv: liigesevalu, nahalööve, ravimipalavik
Väga harv: näoturse

Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt: isutus

Seedetrakti häired
Sage: iiveldus, oksendamine, pankreatiit ( põletikulise soolehaigusega patsientidel)
Harv: suuõõne haavandid, pankreatiit
Väga harv: soolehaavandid

Maksa ja sapiteede häired
Sage: kolestaas, hepatotoksilisus
Harv: maksanekroos

PURI-NETHOL on hepatotoksiline. Histoloogilistel uuringutel on leitud maksanekroosi. Toksiline
toime maksale võib esineda iga annuse juures, kuid sagedamini tekib see tavalise soovitatud
ööpäevase annuse (2,5 mg/kg) ületamisel. Toksilise toime avastamiseks tuleb jälgida
maksafunktsiooni näitajaid. PURI-NETHOL-ravi õigeaegsel lõpetamisel on muutused pöörduvad,
kuid on esinenud ka pöördumatuid maksakahjustusi.

Naha ja nahaaluskoe häired
Harv: alopeetsia

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga harv: ajutine oligospermia

Sümptomid
Üleannustamise varajasteks sümptomiteks võivad olla seedetrakti vaevused, kaasa arvatud iiveldus,
oksendamine, kõhulahtisus ja isutus.
Üleannustamise peamiseks sümptomiks on luuüdi supressioon, mille teke on tõenäolisem kroonilise
üleannustamise korral, mitte ühekordse liiga suure annuse sissevõtmisel. Üleannustamise oht on
suurem, kui samaaegselt tarvitatakse allopurinooli.

Ravi
Spetsiifiline antidoot puudub, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida verepilti ning vajadusel rakendada üldist
toetavat ravi. Vajadusel teha vereülekanne.
Merkaptopuriini üleannustamise korral ei pruugi aktiivselt ravimit eemaldavad meetmed (aktiveeritud
söe manustamine) olla enam efektiivsed, kui nendega ei jõuta alustada 60 minuti jooksul alates ravimi
sissevõtmisest.
Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või vastavatest soovitustest.

Farmakodünaamillised
Farmakoterapeutiline grupp: Antimetaboliidid, puriini analoogid; ATC-kood. L01BB02

Merkaptopuriin on nukleiinhapete sünteesiks vajaliku adeniini ja hüpoksantiini analoog.
Merkaptopuriin on inaktiivne eelravim, mis toimib puriini antagonistina ning vajab tsütotoksilise
toime tekkeks rakku sisenemist ning intratsellulaarset anabolismi tioguaniinnukleotiidideks (TGN).
TGN’d ja teised metaboliidid (nt 6-metüül-merkaptopuriin- ribonukleotiidid) inhibeerivad de novo
puriini sünteesi ja puriinnukleotiidide interkonversiooni. TGN’id inkorporeeritakse ka
nukleiinhapetesse ja see täiendab ravimi tsütotoksilist toimet.

Merkaptopuriini tsütotoksiline toime võib olla seotud merkaptopuriinist tekkinud tioguaniin-nukleotiidide tasemega punavererakkudes, kuid mitte merkaptopuriini plasmakontsentratsiooniga.

Imendumine
Suukaudse merkaptopuriini biosaadavuse osas esinevad märkimisväärsed inter-individuaalsed
erinevused. 75 mg/m2 manustamisel seitsmele lapsele oli keskmine biosaadavus 16% annusest
(vahemikus 5…37%). Muutuv biosaadavus võib olla tingitud merkaptopuriini olulise osa esmasest
metabolismist maksas.
Suukaudse merkaptopuriini 75 mg/m2 manustamisel ägeda lümfoblastse leukeemiaga 14 lapsele oli
keskmine Cmax 0,89µM (vahemik 0,29…1,82 µM) ja Tmax oli 2,2 tundi (vahemik 0,5…4 tundi).

Merkaptopuriini keskmine suhteline biosaadavus oli umbes 26% madalam koos toidu või piimaga
manustamisel võrreldes üleöö paastumisega. Merkaptopuriin ei ole piimas stabiilne
ksantiinoksüdaaside sisalduse tõttu (30% degradeerub 30 minutiga). Merkaptopuriini tuleb manustada
vähemalt 1 tund enne või 3 tundi pärast sööki või piima joomist (vt lõik 4.2).

Jaotumine
Merkaptopuriini keskmine (± SD) näiline jaotusruumala on 0,9 (±0,8) l/kg, kuid see võib olla
hinnanguline, sest merkaptopuriin puhastub kogu kehas (mitte ainult maksas).
Merkaptopuriini kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus (CSF) on pärast intravenoosset või
suukaudset manustamist madal või olematu (CSF: plasma suhe 0,05 kuni 0,27). CSF kontsentratsioon
on kõrgem pärast intratekaalset manustamist.

Metabolism
Merkaptopuriin metaboliseeritakse ulatuslikult paljusid mitmeastmelisi metabolismi radasid pidi
aktiivseteks ja inaktiivseteks metaboliitideks, ilma et ükski ensüüm domineeriks. Kompleksse
metabolismi tõttu ei selgita ühe ensüümi inhibeerimine toime puudumist ja/või väljendunud
müelosupressiooni. Merkaptopuriini või tema metaboliitide metabolismi eest vastutavad peamised
ensüümid on: polümorfne ensüüm tiopuriin-S-metüültransferaas (TPMT), ksantiinoksüdaas,
inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaas (IMPDH) ja hüpoksantiinguaniini fosfribosüültransferaas (HPRT)
(vt lõik 4.5). Lisaks osalevad aktiivsete ja inaktiivsete metaboliitide tekkes järgmised ensüümid:
guanosiinmonofosfaadi süntetaas (GMPS, mis moodustab TGN’i) ja inosiintrifosfaadi pürofosfataas
(ITPase). Mitmed inaktiivsed metaboliidid tekivad lisaks teisi metabolisimi radasid pidi.
On tõendeid, et geneetilise polümorfismiga, mis kodeerib merkaptopuriini metabolismi erinevaid
ensüümisüsteeme, võib ennustada merkaptopuriini ravi kõrvaltoimeid.

Tiopuriin-S-Metüültransferaas (TPMT)
TPMT aktiivsus on pöördsuhteliselt seotud punavere rakus merkaptopuriinist tekkiva tioguaniini
nukleotiidi kontsentratsiooniga: tioguaniinnukleotiidi kõrgem kontsentratsioon põhjustab
valgevererakkude ja neutrofiilide arvu suurema languse. TPMT puudusega isikutel tekib tsütotoksilise
tioguaniinnukleotiidi väga kõrge kontsentratsioon.
Genotüübi testimisega võib kindlaks määrata patsiendi alleeli mustri. Hetkel on teada, et 3 alleeli -TPMT*2, TPMT*3A ja TPMT*3C - on umbes 95%’l isikutest, kellel on TPMT aktiivsus vähenenud.
Umbes 0,3% (1:300) patsientidest on TPMT geeni kaks mittefunktsioneerivat alleeli (homosügootne
puudulikkus) ning neil on madal või olematu ensüümiaktiivsus. Umbes 10% patsientidest on üks
TPMT mittefunktsioneeriv alleel (heterosügootne), mis põhjustab madalat või keskmist TPMT
aktiivsust ja 90% isikutest on normaalne TPMT aktiivsus kahe funktsioneeriva alleeliga. Umbes 2%
isikutest võib TPMT aktiivsus olla väga kõrge. Fenotüübi testimine võib olla informatiivne ning
määrab kindlaks tiopuriini nukleotiidide või TPMT aktiivsuse punavererakkudes (vt lõik 4.4).

Eritumine
22 patsiendiga läbiviidud uuringus oli pärast intravenoosset infusiooni merkaptopuriini kliirens 864
ml/min/m2 ja poolväärtusaeg 0,9 tundi. 16 patsiendil oli keskmine renaalne kliirens 191 ml/min/m2.
Pärast intravenoosset manustamist eritus muutumatul kujul uriiniga ainult umbes 20% annusest.

Patsientide eripopulatsioonid
Eakad
Eakatel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.2)

Ülekaalulised lapsed
USA’s läbiviidud kliinilises uuringus jaotati 18 last vanuses 3...14 aastat ühtlaselt kahte gruppi
vastavalt sellele, kas kaalu/pikkuse suhe oli üle või alla 75%. Kõik lapsed said merkaptopuriini
säilitusravi ning annus arvutati vastavalt kehapindalale. Grupis, kus kaalu/pikkuse suhe oli üle 75%,
oli merkaptopuriini keskmine AUC (0-∞) 2,4 korda madalam kui grupis, kus kaalu/pikkuse suhe oli
alla 75%. Seetõttu võivad ülekaalulised lapsed vajada soovitatud annusevahemiku ülemisel piiril
olevaid annuseid ning soovitatav on ravivastuse pidev monitoorimine (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus
Uuringutes merkaptopuriini eelravimiga ei esinenud ureemilistel patsientidel võrreldes
neerutransplantaadiga patsientidega merkaptopuriini metabolismi osas mingit erinevust. Kuna
merkaptopuriini aktiivsete metaboliitide kohta on vähe andmeid, tuleks neerufunktsiooni kahjustusega
patsientidel kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.2).
Merkaptopuriin ja/või tema metaboliidid on hemodialüüsiga eemaldatavad. Dialüüsi 8 tunniga eritus
umbes 45% radioaktiivsetest metaboliitidest.

Maksakahjustus
Merkaptopuriini eelravimiga uuring viidi läbi neerutransplantaadiga patsientide kolmel rühmal:
maksahaiguseta patsiendid, maksakahjustusega (kuid mitte tsirroosiga) patsiendid ning
maksakahjustuse ja tsiroosiga patsiendid. Uuringus ilmnes, et võrreldes maksahaiguseta patsientidega
oli merkaptopuriini ekspositsioon 1,6 korda kõrgem maksakahjustusega (kuid mitte tsirroosiga)
patsientidel ja 6 korda kõrgem maksakahjustuse ja tsirroosiga patsientidel. Seetõttu tuleb
maksakahjustusega patsientidel kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Teratogeensus. Hiirtel, rottidel, hamstritel ja küülikutel põhjustab merkaptopuriin emasloomale
mittetoksilistes annustes embrüote surevust ja raskeid teratogeenseid toimeid. Kõigil uuritud
katseloomaliikidel sõltub embrüotoksiliste toimete intensiivsus ja laad kasutatud annusest ja
gestatsiooni suurusest.

Laktoos, maisitärklis, oksüdeeritud tärklis, magneesiumstearaat, steariinhape.

Ei ole kohaldatav.

5 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

Tabletid on merevaikkollasest klaasist purgis, mis on suletud polüetüleenist lastekindla korgiga. Purgis
on 25 tabletti.

Erihoiatused ravimi käsitsemiseks.

Merkaptopuriini tablettide käsitsemisel tuleb järgida kohalikke soovitusi ja/või tsütotoksiliste ravimite
käsitsemise ja hävitamise eeskirju.
Kasutamata ravim tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.