MONOZIDE

Arteriaalse hüpertensiooni raviks patsientidel, kellel fosinopriili või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei
ole küllaldase efektiga (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).

Annus on individuaalne (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).
Täiskasvanud: 1 tablett (20 mg fosinopriili/12,5 mg hüdroklorotiasiidi) üks kord päevas.
Neerufunktsiooni häire: kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens > 30 ml/min,
kreatiniini seerumisisaldus 265 µmol/l) patsientidele soovitatakse manustada Monozide tavaline
annus. Raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele Monozide ei
soovitata, kuna tiasiidide asemel tuleks eelistada lingudiureetikumide kasutamist (vt lõik 4.4).
Maksafunktsiooni häire: maksafunktsiooni häire korral ei ole Monozide algannuse muutmine vajalik
(vt lõik 4.4).
Eakad patsiendid: kliinilistes uuringutes olid fosinopriili/hüdroklorotiasiidi saanud patsientidest 20%
65...75-aastased. Nende ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud efektiivsuse või ohutuse osas
olulisi erinevusi; kuid välistada ei saa mõnede eakate isikute suurenenud tundlikkust ravimile.
Lapsed: Monozide kasutamist lastel ei ole uuritud.

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Ülitundlikkus teiste
angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite, teiste sulfoonamiidi derivaatide (nt tiasiidide)
suhtes. Ülitundlikkusreaktsioonid on tõenäolisemad allergia või bronhiaalastma anamneesiga
patsientidel.
Anuuria.
Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.4 ja 4.6).

Monozide samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve
või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1)."

Reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad.
On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne
kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda
neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite,
angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti
järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise
nefropaatiaga patsientidel.

Angioödeem
AKE-inhibiitoritega, sh fosinopriiliga ravitud patsientidel on esinenud angioödeemi, mis on haaranud
jäsemeid, nägu, huuli, limaskesti, keelt, glottist või kõri. Võivad tekkida keele-, glottise või kõriturse,
mis võivad lõppeda surmaga. Vältimatu abi hõlmab muuhulgas kohest adrenaliini 1:1000 lahuse
subkutaanset manustamist. Nägu, limaskesti või suud, huuli ja jäsemeid haarav turse on tavaliselt
möödunud fosinopriilravi katkestamisega; mõnel juhtul on vajalikuks osutunud medikamentoosne
ravi.

Soolte angioödeem
AKE-inhibiitoritega ravitud patsientidel on harva täheldatud soolte angioödeemi. Need patsiendid on
kaevanud kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või ilma); mõnel juhtul ei esinenud anamneesis
eelnevalt näo piirkonna angioödeemi ja C-1esteraasi tase oli normis. Angioödeem diagnoositi
kõhuõõne CT skanneerimise või ultraheli või kirurgia käigus, sümptomid taandusid pärast AKE-
inhibiitoriga ravi lõpetamist. Kõhuvaluga patsientidel, kes saavad AKE-inhibiitoreid, tuleb
diferentsiaaldiagnoosimisel kaaluda soolte angioödeemi võimalust.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal
Kahel patsiendil, kellel AKE-inhibiitorravi ajal viidi läbi desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste mürgiga,
tekkisid eluohtlikud anafülaktoidsed reaktsioonid. AKE-inhibiitorravi ajutisel katkestamisel samadel
patsientidel neid reaktsioone ei tekkinud, kuid AKE-inhibiitorravi kogemata taasalustamisel tekkisid
reaktsioonid uuesti. Seetõttu tuleb sellist desensibiliseerivat ravi saavate AKE-inhibiitoriga ravitavate
patsientide puhul olla ettevaatlik.

Anafülaktoidsed reaktsioonid high-flux-dialüsaatori/lipoproteiini afereesi membraani
kasutamisel
Anafülaktoidsete reaktsioonide teket on kirjeldatud patsientidel, kellele on AKE-inhibiitoriga ravi ajal
tehtud hemodialüüsi high-flux-dialüsaatoriga. Anafülaktoidseid reaktsioone on kirjeldatud ka
patsientidel, kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiin afereesi dekstraansulfaat
absorbendiga. Nendel patsientidel tuleks kaaluda teist tüüpi dialüüsi membraani kasutamist või teist
tüüpi ravimite kasutamist.

Neutropeenia/agranulotsütoos
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisel on harva kirjeldatud agranulotsütoosi ja
luuüdi pärssimist; need tekivad sagedamini neerupuudulikkusega patsientidel, eriti juhul, kui lisaks
esineb sidekoehaigus, nt süsteemne erütematoosne luupus või sklerodermia. Nendel patsientidel tuleb
eriti hoolikalt kontrollida valgevere pilti. Ka tiasiiddiureetikumide kasutamisel on harva teatatud
agranulotsütoosi ja luuüdi pärssimise tekkest.

Hüpotensioon
Fosinopriil võib põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni; see tekib harva ning suurema
tõenäosusega vedeliku- ja/või soolavaeguse korral, mis on tingitud pikaajalisest diureetikumravist,
soolavabast dieedist, dialüüsist, kõhulahtisusest või oksendamisest. Enne Monozide-raviga alustamist
tuleb vedeliku- ja/või soolavaegus korrigeerida.
Kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel olenemata neerupuudulikkuse olemasolust või
puudumisest võib AKE-inhibiitoriga ravi ajal tekkida ülemäärane hüpotensioon vahel koos oliguuria,
asoteemia ja harvem letaalse lõppega äge neerupuudulikkus. Sellistel patsientidel tuleb Monozide-ravi

alustada pideva arstliku järelvalve tingimustes. Patsiente tuleb jälgida ravi esimesel kahel nädalal ning
alati ka annuse suurendamisel.
Tiasiidid võivad tugevdada teiste antihüpertensiivsete ravimite toimet (vt lõik 4.5). Lisaks võib
tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivne toime tugevneda postsümpatektoomiaga patsiendil.

Loote/vastsündinu haigestumus ja suremus
Raseduse ajal kasutatuna võivad AKE-inhibiitorid põhjustada areneval lootel kahjustusi ja isegi surma.
Ravi AKE-inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist AKE-inhibiitoriga ei peeta
hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega,
mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE-
inhibiitoriga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga (vt lõik 4.3
ja 4.6).

Maksapuudulikkus
Harva on AKE-inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikterusega ja
progresseerub fulminantseks maksanekroosiks ja lõpeb mõnikord surmaga. Selle sündroomi
toimemehhanism ei ole teada. Ikteruse tekkimisel ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemisel tuleb
AKE-inhibiitorravi lõpetada ja patsienti jälgida.

Maksafunktsiooni häire
Monozide tuleb kasutada ettevaatusega maksafunktsiooni häire või progresseeruva maksahaigusega
patsientidel, kuna vedeliku ja elektrolüütide sisalduse väikesed muutused võivad põhjustada
maksakooma teket. Maksafunktsiooni häirega patsientidel võib tõusta fosinopriili plasmasisaldus.
Alkohoolse või biliaarse tsirroosiga patsientidel läbiviidud uuringus oli fosinoprilaadi kogukliirens
vähenenud ja plasma AUC umbes kahekordselt suurenenud.

Neerufunktsiooni häire
Raske neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min/1,73 m2) tuleb Monozide kasutada
ettevaatusega. Neerufunktsiooni häirega patsientidel võivad hüdroklorotiasiidi toimed kumuleeruda
ning tekkida hüdroklorotiasiidist tingitud asoteemia. Fosinopriili reniin-angiotensiin-aldosterooni
süsteemi pärssivast toimest tingituna võib eelsoodumusega patsientidel tekkida neerufunktsiooni häire.
Ravi ajal AKE-inhibiitoriga võib ühe või mõlema neeruarteri stenoosiga hüpertensiivsetel patsientidel
suureneda seerumi urea ja kreatiniini sisaldus. Tavaliselt need muutused ravi lõpetamisel taanduvad.
Sellistel patsientidel tuleb ravi esimestel nädalatel kontrollida neerufunktsiooni näitajaid.
Seerumi urea ja kreatiniini sisaldus suurenes fosinopriili manustamisel samaaegselt diureetikumiga
mõnel patsiendil, ilma kaasuva neeru veresoonte haiguseta. Muutused olid tavaliselt vähesed või
mööduvad. See toime on tõenäolisem kaasuva neerufunktsiooni häirega patsientidel. Vajalikuks võib
osutuda Monozide annuse vähendamine.

Elektrolüütide tasakaaluhäired
Elektrolüütide tasakaaluhäirete avastamiseks tuleb teatud ajavahemike järel määrata seerumi
elektrolüütide sisaldust.
Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid võivad põhjustada elektrolüütide tasakaaluhäireid
(hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Perioodiliselt tuleb patsiente kontrollida
vedeliku- ja elektrolüütide tasakaaluhäirete sümptomite suhtes, nagu suukuivus, janu, nõrkus, letargia,
uimasus, rahutus, lihasvalu või -krambid, lihasnõrkus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia, iiveldus
ja oksendamine. Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, eriti kiire
diureesi või raske tsirroosi olemasolul, vähendab samaaegne fosinopriilravi diureetikumist tingitud
hüpokaleemiat. Monozide komponentide koostoimel võib seerumi kaaliumisisaldus suureneda,
väheneda või jääda muutumatuks.
Kloriidi defitsiit on üldjuhul kerge ja tavaliselt ravi ei vaja. Tiasiidide toimel väheneb kaltsiumi
eritumine. Pikaajaliselt tiasiide saanud patsientidel on täheldatud mõnel juhul kõrvalkilpnäärme
patoloogilisi muutusi koos hüperkaltseemia ja hüpofosfateemiaga. Samas ei ole täheldatud
hüperparatüreoidismi tüüpilisi muutusi nagu neerukivitõbi, luuresorptsioon ja maohaavand. Tiasiidravi
tuleb lõpetada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni testide läbiviimist. Tiasiidid suurendavad
magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib viia hüpomagneseemiale.


Metaboolsed häired
Teatud tiasiidravil patsientidel võivad tekkida hüperurikeemia ja äge podagrahoog. Tiasiidravi ajal
võib diabeedihaigetel muutuda insuliinivajadus ning manifesteeruda latentne diabeet.
Tiasiiddiureetikumide kasutamisega on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse tõusu.

Köha
AKE-inhibiitorite, sealhulgas fosinopriili kasutamisel on kirjeldatud köha teket. Iseloomulik köha on
ebaproduktiivne, püsiv ja möödub ravi lõpetamisel. Köha diferentsiaaldiagnoosi korral tuleks arvesse
võtta ka AKE-inhibiitoritest põhjustatud köha võimalust.

Kirurgia/anesteesia
Fosinopriil võib võimendada kirurgiliste protseduuride või anesteesia ajal kasutatavate ravimite
hüpotensiivset toimet.

Süsteemne erütematoosne luupus
Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või
aktivatsiooni (vt lõik 4.4 - neutropeenia/agranulotsütoos).

Akuutne müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom
Sulfoonamiidid või ravimid, mis on sulfoonamiidi derivaadid, võivad põhjustada eripärase reaktsiooni,
mille tulemusena tekib mööduv müoopia ja akuutne suletudnurga glaukoom. Kuigi hüdroklorotiasiid
on sulfoonamiidide rühmast, on senini teateid hüdroklorotiasiidi kasutamisel vaid üksikutest ägeda
suletudnurga glaukoomi põhjusliku seosega juhtudest. Selle sümptomite hulka kuuluvad äge
nägemisteravuse langus või silmavalu ning need tekivad mõne tunni kuni nädala jooksul alates ravi
algusest. Ravimata suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemise halvenemist. Esmaseks
raviks on ravimi kasutamise lõpetamine nii kiiresti kui võimalik. Kui silma siserõhk ei allu kontrollile,
tuleks kaaluda asjakohast meditsiinilist või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi tekke
riskifaktoriks võib olla allergia sulfoonamiidi või penitsillini suhtes.

Laktoos
Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, galaktoositalumatuse,
galaktoseemia või glükoosgalaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Alkohol, barbituraadid, narkootikumid
Tugevneda võib tiasiiddiureetikumist tingitud ortostaatiline hüpotensioon.

Antatsiidid
Antatsiidide (alumiiniumhüdroksiid, magneesiumhüdroksiid, simetikoon) toimel võib väheneda
Monozide imendumine. Seetõttu peab nende ravimite samaaegsel kasutamisel annustel olema
2-tunnine manustamisintervall.

Antidiabeetilised ravimid (suukaudsed ravimid või insuliin)
Tiasiidide toimel võib suureneda glükoosisisaldus veres; seetõttu võib vajalikuks osutuda
antidiabeetilise ravimi annuse kohandamine.

Podagraravimid
Hüdroklorotiasiidi toimel võib suureneda kusihappesisaldus veres, seetõttu võib osutuda vajalikuks
podagraravimi annuse kohandamine.

Kaltsiumisoolad
Tiasiiddiureetikumide toimel võib kaltsiumisisaldus seerumis suureneda selle vähenenud eritumise
tõttu. Kaltsiumi manustamise vajadusel tuleb määrata kaltsiumisisaldust seerumis ja vastavalt sellele
kohandada kaltsiumipreparaadi annust.


Kolestüramiin ja kolestipool
Hüdroklorotiasiidi imendumine võib aeglustada või vähendada. Tiasiiddiureetikume tuleb seetõttu
võtta vähemalt 1 tund enne või 4...6 tundi pärast neid ravimeid.

Karbamasepiin
Hüdroklorotiasiidi koos karbamasepiiniga saavatel patsientidel võib tekkida sümptomaatiline
hüponatreemia. Nende samaaegsel kasutamisel tuleks jälgida elektrolüütide taset. Võimalusel tuleks
kasutada mõne teise rühma diureetikumi.

Liitium
AKE-inhibiitoreid ja/või diureetikume samaaegselt liitiumiga saavatel patsientidel on kirjeldatud
liitiumi sisalduse suurenemist ja ohtu liitiumi toksilisuse tekkimiseks. Monozide ja liitiumi samaaegne
manustamine nõuab ettevaatust, soovitatav on sageli kontrollida seerumi liitiumisisaldust.

Endogeense prostaglandiini sünteesi inhibiitorid (MSPCA, COX-2 inhibiitorid)
Mõnel patsiendil võivad need ravimid vähendada diureetikumide toimet. Indometatsiini puhul on
lisaks teatatud teiste AKE-inhibiitorite antihüpertensiivse toime vähenemisest, eriti madala
reniinisisaldusega hüpertensiooni korral. Ka teised mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nt
atsetüülsalitsüülhape) ja selektiivsed COX-2 inhibiitorid võivad omada sarnast toimet. Eakatel
vedelikuvaegusega (kaasa arvatud need, kes kasutavad diureetikuume) või kahjustunud
neerufunksiooniga patsientidel võib AKE inhibiitorite ja MSPVA (kaasa arvatud selektiivsed COX-2
inhibiitorid) samaaegne kasutamine põhjustada neerufunktsiooni halvenemist kuni ägeda
neerupuudulikkuse tekkeni. Need toimed on tavaliselt pöörduvad. Fosinopriili ja MSPVA samaaegselt
kasutavatel patsientidel tuleb perioodiliselt jälgida neerufunktsiooni.

Teised diureetikumid ja antihüpertensiivsed ravimid
Monozide tiasiidkomponent võib tugevdada teiste antihüpertensiivsete ravimite, eriti ganglioni- ja
perifeersete adrenoblokaatorite toimet. Hüdroklorotiasiid võib omada koostoimeid diasoksiidiga;
jälgida tuleb vere glükoosisisaldust, seerumi kusihappesisaldust ja vererõhku.

Kaaliumilisandid ja kaaliumisäästvad diureetikumid
Kaaliumisäästvad diureetikumid (spironolaktoon, amiloriid, triamtereen jt) või kaaliumilisandid
võivad tõsta hüperkaleemia riski. Seetõttu peab Monozide ja selliste ravimite kooskasutamine
toimuma ettevaatusega; sageli tuleb määrata seerumi kaaliumisisaldust.

Kirurgiliste protseduuride ajal kasutatavad ravimid
Hüdroklorotiasiid võib tugevdada mitte-depolariseerivate müorelaksantide, preanesteetikumide ja
anesteetikumide (nt tubokurariinkloriid, gallamiintrietiotiid) toimet; vajalikuks võib osutuda annuste
kohandamine. Enne operatsiooni tuleb kontrollida ja vajadusel korrigeerida vedeliku- ja elektrolüütide
sisalduse häired. Ettevaatus on vajalik operatsiooni vajavate patsientide puhul, kes kasutavad koos
Monozide ja pressoorseid aineid (nt adrenaliin). Preanesteetikume ja anesteetikume tuleb manustada
väiksemates annustes ning võimalusel tuleks hüdroklorotiasiidravi katkestada 1 nädal enne kirurgilist
protseduuri.

Teised ravimid
Valkudega seondumata fosinopriili biosaadavus ei muutu atsetüülsalitsüülhappe, kloortalidooni,
tsimetidiini, digoksiini, metoklopramiidi, nifedipiini, propranolooli, propanteliini või varfariini
samaaegsel manustamisel.

Koostoimed laboratoorsete testidega
Fosinopriili toimel võib aktiivsöe adsorptsioonmeetodil määratud seerumi digoksiinisisaldus anda
vale-madala tulemuse. Eelistada tuleks teisi, antikehadel põhinevaid meetodeid. Monozide-ravi tuleks
katkestada mõni päev enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni testide läbiviimist.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS)
kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või

aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a
ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Rasedus: AKE-inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AKE-
inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE-
inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa ka välistada selle riski
vähest suurenemist. Kui ravi jätkamist AKE-inhibiitoriga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist
planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist
raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE-inhibiitoriga otsekohe lõpetada ning vajadusel
alustada asjakohase alternatiivse raviga.
Ravi AKE-inhibiitoriga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt
fetotoksilisust (neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning
toksilisust vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).
Kui AKE-inhibiitorit on kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem on soovitatav sonograafiliselt
kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut.
Imikut, kelle ema on kasutanud AKE-inhibiitorit tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes
(vt lõik 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid
Kogemused hüdroklorotiasiidi kasutamisest raseduse ajal on vähesed, eriti esimese trimestri ajal.
Loomkatsed on ebapiisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsenta. Arvestades hüdroklorotiasiidi
farmakoloogilist toimemehhanismi võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril
ohustada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel või vastsündinul ikterust, elektrolüütide
tasakaalu häired ja trombotsütopeeniat. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduseaegse turse,
raseduseaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral plasma mahu vähenemise ja platsenta
hüpoperfusiooni riski tõttu ilma kasuliku toimeta haiguse kulule. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada
hüpertensiooniga rasedatel, välja arvatud neil harvadel juhtudel, kui ükski teine ravimeetod ei ole
kasutatav.

Imetamine
Fosinopriil:
Kuivõrd andmeid fosinopriili kasutamisest imetamise ajal ei ole, ei ole soovitatav fosinopriili siis
kasutada ning eelistada tuleks ravimit, mille ohutusprofiil lubab kasutamist imetamise ajal, eriti kui
rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.
Hüdroklorotiasiid:
Hüdroklorotiasiidi eritub rinnapiima väikestes kogustes. Tiasiidid kasutatutena suurtes annustes
põhjustavad tugevat diureesi ning võivad pärssida piima tootmist. Monozide kasutamine imetamise
ajal ei ole soovitatav. Kui Monozide't kasutatakse imetamise ajal, tuleb kasutatavad annused hoida
võimalikult väikesed.

Uuringuid selgitamaks mõju autojuhtimise ja seadmete kasutamise võimele ei ole läbi viidud.

Platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes oli tavaliseks ravi kestuseks kaks kuud. Kliiniliste või
laboratoorsete kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi 3,5% fosinopriili/hüdroklorotiasiidi saanud (n=660) ja
4,3% platseebot saanud (n=368) patsientidest. Kõrvaltoimete teatamise sageduses ei olnud olulisi
erinevusi fosinopriili/hüdroklorotiasiidi ja platseebogrupi vahel. Monozide kliiniliste uuringute käigus
oli kõrvaltoimete esinemissagedus eakatel (üle 65-aastastel) sarnane nooremate patsientidega.
Järgmises tabelis on toodud platseebo-kontrolliga uuringutes ilmnenud Monozide kõrvaltoimed, mis
tekkisid vähemalt 2% patsientidest ning olid raviga seotud kas tõenäoliselt või võimalikult.


Respiratoorsed, rindkere ja
sage: köha (5,6% vs 1,1% platseebogrupis)
mediastiinumi häired
Lihas-skeleti ja sidekoe
sage: lihas-skeletisüsteemi valu (2,0% vs 1,9% platseebogrupis)
kahjustused
Infektsioonid ja
sage: ülemiste hingamisteede infektsioonid (2,3% vs 2,7%
infestatsioonid
platseebogrupis)
Üldised häired
sage: peavalu (7,0% vs 12,8% platseebogrupis),

väsimus (3,9% vs 2,4% platseebogrupis),

pearinglus (3,2% vs 2,2% platseebogrupis)

Järgnevalt on loetletud teised kliinilised nähud, mis võimalikult või tõenäoliselt on seotud raviga ning
mis ilmnesid 0,5...< 2% ja harvem Monozide'ga ravitud patsientidest kliinilistes uuringutes (n= 660),
kuid mis omasid kliinilist tähtsust olenemata põhjuslikust seosest ravimiga (kõrvaltoimed on esitatud
organsüsteemide kaupa).

Uuringud
seerumi elektrolüütide sisalduse muutused, kusihappe, glükoosi,
magneesiumi, kolesterooli, triglütesriidide ja kaltsiumi sisalduse
muutused (vt lõik 4.4), neutropeenia
Südame häired
rütmihäired, tursed
Närvisüsteemi häired
tuimus/paresteesia
Kõrva ja labürindi
kohin kõrvus
kahjustused
Respiratoorsed, rindkere ja
valu rindkeres
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired
iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõrvetised, kõhuvalu, gastriit,
ösofagiit
Neerude ja kuseteede
sagenenud urineerimine, düsuuria
häired
Naha ja nahaaluskoe
sügelus, lööve
kahjustused
Lihas-skeleti ja sidekoe
lihasvalu, lihaskrambid
kahjustused
Infektsioonid ja
ninakinnisus, farüngiit, riniit
infestatsioonid
Vaskulaarsed häired
ortostaatiline hüpotensioon, õhetus, minestus
Üldised häired
nõrkus, palavik, somnolentsus
Immuunsüsteemi häired
angioödeem
Reproduktiivse süsteemi ja
seksuaalfunktsiooni häired, libiido muutused
rinnanäärme häired
Psühhiaatrilised häired
depressioon

Teised fosinopriili või hüdroklorotiasiidi monoteraapia korral ilmnenud kõrvaltoimed.

Uuringud
agranulotsütoos, leukopeenia, trombotsütopeenia, maksafunktsiooni
näitajate suurenemine (transaminaasid, LDH, alkaalne fosfataas ja
bilirubiin)
Südame häired
stenokardia/müokardiinfarkt, ajuinsult, hüpotensioon
Vere ja lümfisüsteemi
aplastiline aneemia, hemolüütiline aneemia, lümfadenopaatia
häired
Närvisüsteemi häired
vertiigo, paresteesia
Silma kahjustused
nägemishäired
Respiratoorsed, rindkere ja
respiratoorne distress (sealhulgas pneumoniit ja kopsuturse),
mediastiinumi häired
bronhospasm
Seedetrakti häired
pankreatiit, maitsetundlikkuse häired
Neerude ja kuseteede häired neerupuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe
urtikaaria, fotosensibilisatsioon
kahjustused
Lihas-skeleti ja sidekoe
liigesvalu
kahjustused
Ainevahetus- ja
podagra
toitumishäired
Vaskulaarsed häired
klaudikatsioon
Üldised häired
pearinglus
Immuunsüsteemi häired
nekrotiseeriv angiit, Stevens-Johnsoni sündroom, purpur
Maksa ja sapiteede häired
ikterus (kolestaatiline), hepatiit

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Monozide üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline informatsioon; ravi peab olema
sümptomaatiline ja toetav. Monozide-ravi tuleb lõpetada ja patsienti hoolikalt jälgida. Soovitatavad
meetmed on oksendamise esilekutsumine/maoloputus, dehüdratatsiooni, elektrolüütide häirete ja
hüpotensiooni ravi. Hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga on fosinopriil halvasti organismist
eemaldatav. Hemodialüüsiga eemaldatavat hüdroklorotiasiidi kogust ei ole kindlaks tehtud.

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid.
ATC-kood: C09BA09

Fosinopriil on esterifitseeritud eelravim, mis hüdrolüüsitakse esteraaside poolt farmakoloogiliselt
aktiivseks vormiks fosinoprilaadiks, spetsiifiliseks konkureerivaks angiotensiini konverteeriva
ensüümi (AKE) inhibiitoriks, mis väldib angiotensiin I konverteerimist vasokonstriktoorsete
omadustega angiotensiin II-ks. Angiotensiin II sisalduse vähenemine langetab vasopressoorset
aktiivsust ja aldosterooni sekretsiooni.

AKE inhibeerimine mõjutab ka tugeva vasopressoorse peptiidi bradükiniini lagundamist, mis võib
mõjutada ravitoimet. Fosinopriil omab antihüpertensiivset toimet ka madala reniinisisaldusega
hüpertensiooniga patsientidel.

Tiasiiddiureetikumide, nt hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivne toimemehhanism ei ole teada. Tiasiidid
mõjutavad neerutuubulites elektrolüütide reabsorptsiooni, mis suurendab naatriumi ja kloriidi eritumist
enam-vähem võrdses koguses. Natriurees põhjustab sekundaarset kaaliumi ja vesinikkarbonaadi
eritumist. Hüdroklorotiasiid suurendab plasma reniini aktiivsust, suurendab aldosterooni sekretsiooni
ja vähendab kaaliumi seerumisisaldust. Samaaegne fosinopriili manustamine väldib hüdroklorotiasiidi
poolt põhjustatud kaaliumikadu.

Kliiniliste uuringute andmetel on fosinopriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni vererõhku langetav
toime enam-vähem aditiivne. Vererõhu maksimaalne langus saabus 2...6 tundi pärast annuse võtmist
ning antihüpertensiivne toime säilis 24 tundi. Sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon tekib harva,
kuid võib tekkida soola- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel. Fosinopriili/hüdroklorotiasiidi järsk
katkestamine ei põhjustanud tagasilöögi-hüpertensiooni. Hüdroklorotiasiidiga kiireneb diurees 2 tunni
jooksul, maksimaalne toime saabub umbes 4 tunni jooksul, toime püsib umbes 6...12 tundi.


Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori
antagonistiga.
ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2.
tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi
diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.
Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja
suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski
suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja
angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt
diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või
angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline
neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate
riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas
arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest
kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas
sagedamini kui platseeborühmas.

Imendumine
Monozide suukaudse manustamise järel imendub umbes 30...40% fosinopriilist ja 50...80%
hüdroklorotiasiidist. Imendunud fosinopriili kogus ei olene toidust seedetraktis, kuid imendumise
kiirus võib väheneda. Hüdroklorotiasiidi imendumine suureneb ainete toimel, mis aeglustavad
seedetrakti motoorikat.

Biotransformatsioon
Fosinopriil hüdrolüüsitakse esteraaside poolt esmalt maksas farmakoloogiliselt aktiivseks
fosinoprilaadiks. Fosinopriilist fosinoprilaadiks muundumine võib aeglustuda maksafunktsiooni
häiretega patsientidel; kuid kogus ei muutu. Fosinoprilaadi maksimaalne kontsentratsioon plasmas
saabub umbes 3 tunniga, see ei sõltu manustatud fosinopriili kogusest. parameetrid (nt C
ja AUC) on pärast ühekordset ja korduvaid annuseid proportsionaalsed
max
manustatud fosinopriili annusega.

Hüdroklorotiasiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1...2,5 tunniga pärast suukaudset
manustamist. Fosinoprilaat on suures ulatuses seotud plasmavalkudega (95%), samas vererakkudega
seondub väga vähesel määral.

Loomuuringute andmetel ei läbi fosinopriil ja fosinoprilaat hematoentsefaalbarjääri, kuid fosinoprilaat
läbib vabalt platsentaarbarjääri ning sisaldus seal on sarnane ema vereringes olevale.

Eritumine
Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru ning eritub kiirelt neerude kaudu; plasmavalkudega seondub 68%.
Hüdroklorotiasiidi keskmine poolväärtusaeg plasmas on 5...15 tundi.

Pärast intravenoosset manustamist eritub fosinoprilaat peaaegu võrdsetes osades maksa ja neerude
kaudu. Normaalse neeru- ja maksafunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel, kellele manustati
fosinopriili korduvaid annuseid, oli fosinoprilaadi kumulatsiooni efektiivne poolväärtusaeg keskmiselt
11,5 tundi.

Fosinopriil ei ole hästi dialüüsitav. Fosinoprilaadi kliirens hemodialüüsil ja peritoneaaldialüüsil on
keskmiselt vastavalt 2% ja 7% uurea kliirensist.


Neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens < 80 ml/min/1,73m2) on fosinoprilaadi
organismi kogukliirens umbes pool võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega, samas ei
muutu oluliselt imendumine, biosaadavus ja valkudega seondumine. Erineva raskusastmega
neerupuudulikkuse korral ei esine olulist fosinoprilaadi kliirensi erinevust; vähenenud eritumine
neerude kaudu kompenseeritakse suurenenud eritumisega maksa kaudu. Plasma AUC mõõdukat
suurenemist (vähem kui kaks korda võrreldes normiga) täheldati erineva raskusastmega, sealhulgas
viimase staadiumi neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 20 ml/min/1,73m2) patsientidel;
hüdroklorotiasiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenes 21 tunnini.

Maksapuudulikkusega (alkohoolne või biliaarne tsirroos) patsientidel ei vähene fosinopriili hüdrolüüs
oluliselt, kuigi hüdrolüüsi kiirus võib langeda; fosinoprilaadi organismi kogukliirens on umbes pool
võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

Eakatel (mees-) isikutel (65...74-aastased), kellel on kliiniliselt normaalne neeru- ja maksafunktsioon,
ei täheldatud fosinoprilaadi farmakokineetikas mingeid märkimisväärseid erinevusi võrreldes
nooremate isikutega (20...35-aastased). Eakate grupis tõusis hüdroklorotiasiidi AUC pärast korduvat
annustamist, mis on vastavuses varasemate publitseeritud andmetega.

Pikaajalisi kartsinogeensusuuringuid ei ole Monozide'ga läbi viidud. Emastel hiirtel ja rottidel läbi
viidud lühiajalised uuringud fosinopriili või hüdroklorotiasiidiga ei viidanud mingile kartsinogeensele
toimele. Isastel hiirtel on hüdroklorotiasiidiga näidatud ebakindalt hepatokartsinogeenset toimet, kuid
30-aastane kliiniline kogemus ei ole näidanud mingit kartsinogeenset toimet inimestel. Fosinopriili ja
hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil puudub mutageenne toime.

Laktoos, veevaba,
laktoosmonohüdraat,
povidoon,
naatriumstearüülfumaraat,
naatriumkroskarmelloos,
punane raudoksiid,
kollane raudoksiid.

Ei kohaldata.

18 kuud.

Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

Piimjas PVC/PVDC alumiinium blisterpakend.
Karbis on 28 või 30 tabletti.


Kõik pakendisuurused ei pruugi olla saadaval.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.


7 MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Ceska republika s.r.o.
Jankovcova 1569/2c
170 00 Praha 7
TÅ¡ehhi Vabariik

8. MÜÜGILOA NUMBER

409703


9. ESMAKORDSE MÜÜGILOA/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

4.04.2003/28.03.2013


10. TEKSTI KAASAJASTAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatudveebruaris 2015