MEAXIN

Toimeained: imatiniib

Ravimi vorm: õhukese polümeerikattega tablett

Ravimi tugevus: 400mg 30TK

Retseptiravim

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Ravimi patsiendi infolehe PDF

1. Mis ravim on MEAXIN ja milleks seda kasutatakse

Meaxin on ravim, mis sisaldab toimeainet nimetusega imatiniib. See ravim toimib ebanormaalsete
rakkude kasvu pärssivalt allpool loetletud haiguste korral. Nende haiguste hulka kuuluvad mõned
vähitüübid.

Meaxin'i kasutatakse täiskasvanutel ja lastel:

- Kroonilise müeloidse leukeemia (KML) raviks. Leukeemia on vere valgeliblede vähk.
Valgelibled aitavad tavaliselt organismil nakkustega võidelda. Krooniline müeloidne leukeemia
on leukeemia vorm, mille korral teatud tüüpi ebanormaalsete valgeliblede (mida nimetatakse
müeloidseteks rakkudeks) kasv väljub kontrolli alt.
Täiskasvanutel kasutatakse Meaxin'i kroonilise müeloidse leukeemia hilisstaadiumi - „blastse kriisi“
- raviks. Lastel ja noorukitel võidakse seda kasutada haiguse kõigi staadiumite raviks.

- Philadelphia kromosoompositiivse ägeda lümfoblastse leukeemia (Ph-positiivne ALL)
ravis. Leukeemia on valgete vererakkude vähk. Valged vererakud aitavad organismil tavaliselt
võidelda infektsioonidega. Äge lümfoblastne leukeemia on leukeemia vorm, mille puhul teatud
ebanormaalsete valgete vererakkude (nimetatakse lümfoblastideks) kasv väljub kontrolli alt.
Meaxin pärsib nende rakkude kasvu.

Meaxini kasutatakse täiskasvanutel ka:

- Müelodüsplastiliste/müeloproliferatiivsete haiguste (MDS/MPD) ravis. Need on
verehaigused, mille puhul mõnede vererakkude kasv väljub kontrolli alt. Nende haiguste
mõningate alatüüpide korral pärsib Meaxin nende rakkude kasvu.
- Hüpereosinofiilse sündroomi (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse leukeemia (KEL) ravis.
Need on verehaigused, mille puhul teatud vererakkude (neid nimetatakse eosinofiilideks) kasv
väljub kontrolli alt. Nende haiguste mõningate alatüüpide korral pärsib Meaxin nende rakkude
kasvu.
- Gastrointestinaalsete stromaaltuumorite (GIST) ravis. GIST on mao ja soolte vähk. See
tekib nende elundite toetavate kudede rakkude kontrollimatu kasvu tagajärjel.
- Protuberantne dermatofibrosarkoom (PDFS). PDFS on nahaaluskoe vähk, mille puhul


mõnede rakkude kasv väljub kontrolli alt. Meaxin pärsib nende rakkude kasvu.

Ülejäänud infolehes kasutame nendest haigustest rääkides lühendeid.

Kui teil on küsimusi, kuidas Meaxin toimib või miks see ravim teile määrati, siis küsige oma arstilt.

2. Mida on vaja teada enne MEAXIN võtmist

Meaxin'i määrab teile ainult verevähi ja soliidtuumorite ravimite kasutamise kogemusega arst.

Järgige hoolikalt kõiki oma arsti antud juhiseid ka siis, kui need ei kattu käesolevas infolehes esitatud
üldise informatsiooniga.

Ärge võtke Meaxin'i:
- kui olete imatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Kui see kehtib teie kohta, siis rääkige oma arstiga ilma Meaxin'i võtmata.

Kui arvate, et võite olla allergiline, kuid ei ole selles kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Enne Meaxin'i võtmist pidage nõu oma arstiga:
- kui teil on või on varem olnud probleeme maksa, neerude või südamega:
- kui te võtate ravimit levotüroksiin, sest teie kilpnääre on eemaldatud.
Kui midagi nimetatutest kehtib teie kohta, siis rääkige oma arstiga enne Meaxin'i võtmist.

Teavitage otsekohe oma arsti, kui te võtate ravi ajal Meaxin’iga väga kiiresti kehakaalus juurde.
Meaxin võib põhjustada vee kogunemist organismis (raske vedelikupeetus).

Ajal, mil te võtate Meaxin’i, kontrollib arst regulaarselt, kas ravim toimib. Teile tehakse regulaarselt
vereanalüüse ja kehakaalu kontrollimisi.

Lapsed ja noorukid
Meaxini kasutatakse ka laste KML raviks. Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste KML ravis.
Kasutamise kogemused lastel Ph-positiivse ALL-i korral on piiratud ning MDS/MPD, PDFS-i, GIST-i
ja HES/KEL-i korral väga piiratud.

Mõnedel lastel ja noorukitel, kes võtavad Meaxin'i, võib kasv olla normist aeglasem. Arst jälgib kasvu
regulaarsetel visiitidel.

Muud ravimid ja Meaxin
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes
muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid (näiteks paratsetamool) ja ravimtaimi
(näiteks naistepuna). Mõned ravimid võivad samaaegsel tarvitamisel mõjutada ravimi Meaxin toimet.
Need võivad Meaxin'i toimet kas tugevdada või nõrgestada, mis toob kaasa kas kõrvaltoimete hulga
suurenemise või Meaxin'i toimivuse vähenemise. Meaxin võib teha sama teiste ravimitega.

Rääkige oma arstile, kui te kasutate ravimeid, mis väldivad trombide teket.

Rasedus, imetamine ja viljakus
Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi
kasutamist nõu oma arstiga.

- Meaxin ei ole raseduse ajal soovitatav, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik, kuna see võib
kahjustada teie last. Arst räägib teile võimalikest riskidest, mis kaasnevad Meaxin'i
kasutamisega raseduse ajal.


- Naised, kes võivad rasestuda, peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid
vahendeid.
- Ravi ajal Meaxin'iga ei tohi last rinnaga toita.
- Patsientidel, kes on mures oma viljakuse pärast Meaxin'i võtmise ajal, on soovitatav pidada nõu
oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Võite end tunda ravimi kasutamise ajal uimasena või unisena või teie nägemine võib muutuda
ähmaseks. Kui see juhtub, siis ärge juhtige autot ega töötage masinatega kuni te ennast jälle hästi
tunnete.

Meaxin sisaldab laktoosi
Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist
konsulteerima oma arstiga.

3. Kuidas MEAXIN võtta

Arst on teile määranud Meaxin'i kuna teil on tõsine haigus. Meaxin võib aidata teil selle haigusega
võidelda.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Oluline on, et teeksite
seda nii kaua kui arst või apteeker on teile öelnud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti
või apteekriga.

Ärge lõpetage Meaxin'i võtmist enne kui arst seda soovitab. Kui te ei suuda ravimit võtta nii, nagu arst
määras, või kui te tunnete, et seda enam ei vaja, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Kui palju Meaxin'i võtta

Kasutamine täiskasvanutel
Arst ütleb teile täpselt, mitu Meaxin’i tabletti võtta.

Kui te saate KML ravi
Sõltuvalt seisundist on algannuseks tavaliselt 600 mg, mis võetakse:
- kuue 100 mg tabletina üks kord ööpäevas või
- ühe 400 mg tabletina pluss kahe 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.

Kui te saate GIST-i ravi
Algannus on 400 mg, mis võetakse
- nelja 100 mg tabletina üks kord ööpäevas või
- ühe 400 mg tabletina üks kord ööpäevas.

KML ja GIST korral võib arst teile määrata suurema või väiksema annuse, sõltuvalt sellest, kuidas te
ravile reageerite. Kui teie ööpäevaseks annuseks on 800 mg, siis peaksite võtma
- neli 100 mg tabletti hommikul ja neli 100 mg tabletti õhtul või
- ühe 400 mg tableti hommikul ja teise 400 mg tableti õhtul.

Kui te saate Ph-positiivse ALL-i ravi
Algannus on 600 mg, mis võetakse
- kuue 100 mg tabletina üks kord ööpäevas või
- ühe 400 mg tabletina pluss kahe 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.

Kui te saate MDS/MPD ravi
Algannus on 400 mg, mis võetakse
- nelja 100 mg tabletina üks kord ööpäevas või


- ühe 400 mg tabletina üks kord ööpäevas.

Kui te saate HES/KEL-i ravi
Algannus on 100 mg, mis võetakse ühe100 mg tabletina üks kord ööpäevas.
Sõltuvalt ravivastusest võib teie arst otsustada suurendada annust kuni 400 mg-ni ööpäevas, mis
võetakse
- nelja 100 mg tabletina üks kord ööpäevas või
- ühe 400 mg tabletina üks kord ööpäevas.

Kui te saate DFSP ravi
Annus on 800 mg ööpäevas, mis võetakse
- nelja 100 mg tabletina hommikul ja nelja 100 mg tabletina õhtul või
- ühe 400 mg tabletina hommikul ja teise 400 mg tabletina õhtul.

Kasutamine lastel ja noorukitel
Arst ütleb teile, mitu Meaxin’i tabletti lapsele anda. Meaxin'i annus sõltub teie lapse seisundist,
kehakaalust ja pikkusest. Laste ööpäevane annus ei tohi olla suurem kui 800 mg. Võite oma lapsele
ravimit anda kas ühekordse ööpäevase annusena või teise võimalusena jagada ööpäevase annuse
kahele manustamiskorrale (pool annust hommikul ja pool õhtul).

Millal ja
- Võtke Meaxin sisse söögi ajal. See aitab kaitsta magu Meaxin'i võtmisega seotud probleemide
eest.
- Neelake tabletid tervelt koos suure klaasitäie veega.

Kui te ei suuda tablette neelata, siis võite need lahustada klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas:
- võtke ligikaudu 50 ml vedelikku iga 100 mg tableti kohta või ligikaudu 200 ml vedelikku iga
400 mg tableti kohta;
- segage lusikaga, kuni tabletid on täielikult lahustunud;
- jooge klaas otsekohe tühjaks, kui tablett on lahustunud. Klaasi sisepinnale võib jääda
lahustunud tableti jääke.

Kui kaua Meaxin'i võtta
Võtke Meaxin'i iga päev kuni arst on teile määranud.

Kui te võtate Meaxin'i rohkem kui ette nähtud
Kui võtsite kogemata liiga palju tablette, võtke viivitamatult ühendust oma arstiga. Võite vajada
arstiabi. Võtke ravimi pakend kaasa.

Kui te unustate Meaxin'i võtta
Kui te unustasite ühe annuse võtta, võtke see kohe, kui see teile meenub. Juhul kui järgmise annuse
võtmise aeg on peaaegu kätte jõudnud, jätke ununenud annus vahele.
Võtke ravimit edasi, nagu tavaliselt.
Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või
meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Need on
tavaliselt kerged kuni mõõduka raskusega.

Need kõrvaltoimed võivad ilmneda teatud sagedusega, mis on määratletud järgmiselt:
- väga sage: võivad ilmneda rohkem kui 1 inimesel 10-st


- sage: võivad ilmneda kuni 1 inimesel 10-st
- aeg-ajalt: võivad ilmneda kuni 1 inimesel 100-st
- harv: võivad ilmneda kuni 1 inimesel 1000-st
- väga harv: võivad ilmneda kuni 1 inimesel 10 000-st
- teadmata: sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Teavitage otsekohe oma arsti, kui teil esineb mõni
loetletud seisunditest

Väga sageli või sageli esinevad - Kiire kehakaalu tõus. Meaxin võib põhjustada vee kogunemist organismis (raske
vedelikupeetus).
- Nakkuse (infektsiooni) nähud, nagu palavik, külmavärinad, kurguvalu, haavandid suus. Meaxin
võib vähendada vere valgeliblede hulka, mis võib muuta teid infektsioonidele vastuvõtlikumaks.
- Ootamatu verejooks või verevalum (kui te ei ole ennast vigastanud).

Aeg-ajalt või harva esinevad kõrvaltoimed
- Valu rindkeres, ebaregulaarne südametegevus (südamehäirete tunnused).
- Köha, hingamisraskus või valulik hingamine (kopsuhäirete tunnused).
- Peapööritustunne, pearinglus või minestus (madala vererõhu tunnused).
- Iiveldus koos söögiisu puudumisega, tumedat värvi uriin, kollane nahk või silmavalged
(maksahäirete tunnused).
- Nahalööve, nahapunetus koos villidega huultel, silmadel, nahal või suuõõnes, naha koorumine,
palavik, nahapinnast kõrgemad punased või lillakad laigud, sügelemine, põletustunne,
mädavilliline lööve (nahaprobleemide tunnused).
- Tugev kõhuvalu, veri okses, väljaheites või uriinis, must väljaheide (seedetrakti häirete
tunnused).
- Oluliselt vähenenud uriinieritus, janu (neerude häirete tunnused).
- Iiveldus koos kõhulahtisuse ja oksendamisega, kõhuvalu või palavik (soolestiku häirete
tunnused).
- Tugev peavalu, jäsemete või näo nõrkustunne või halvatus, rääkimise raskused, äkiline
teadvusekaotus (närvisüsteemi häirete tunnused nagu kolju/peaaju verejooks või turse).
- Kahvatu nahk, väsimustunne ja õhupuudus ning tume uriin (punaste vereliblede madala taseme
tunnused).
- Silmavalu või nägemise halvenemine, veritsus silmades.
- Valu puusades või raskused kõndimisel.
- Tuimad või külmad varbad ja sõrmed (Raynaud’ sündroomi tunnused).
- Järsku tekkiv naha turse ja punetus (tselluliidiks nimetatava nahapõletiku tunnused).
- Kuulmishäired.
- Lihasnõrkus ja -spasmid koos südame rütmihäirega (vere kaaliumisisalduse muutuste
tunnused).
- Verevalumid.
- Kõhuvalu koos iiveldusega.
- Lihasspasmid koos palaviku, punakaspruuni uriini, lihasvalu või -nõrkusega (lihaste kahjustuste
tunnused).
- Valu vaagna piirkonnas, mõnikord koos iivelduse ja oksendamisega, koos ootamatu
tupeverejooksuga, pearinglus- või minestamistunne madala vererõhu tõttu (munasarjade või
emaka probleemide tunnused).
- Iiveldus, hingeldus, ebaregulaarne südametegevus, uriini hägusus, väsimus ja/või
ebamugavustunne liigestes koos laboratoorsete näitajate kõrvalekalletega (nt kõrge kaaliumi-,
kusihappe- ja fosforisisaldus ja madal kaltsiumisisaldus veres).

Kui teil tekib midagi loetletutest, rääkige sellest otsekohe oma arstile.

Teised võimalikud kõrvaltoimed on järgmised:



Väga sageli esinevad kõrvaltoimed
- Peavalu või väsimustunne.
- Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või seedehäired.
- Nahalööve.
- Lihaste krambid või liiges-, lihas- või luuvalu.Tursed, näiteks hüppeliigeste piirkonnas või
silmade ümber.
- Kehakaalu tõus.

Kui midagi loetletutest tekib teil raskel kujul, rääkige sellest oma arstile.

Sageli esinevad kõrvaltoimed
- Anoreksia, kehakaalu langus või maitsetundlikkuse häired.
- Pearinglus või nõrkus.
- Unehäired (unetus).
- Eritis silmadest koos sügeluse, punetuse ja tursega (konjunktiviit), vesised silmad või hägune
nägemine.
- Ninaverejooksud.
- Kõhuvalu või -turse, kõhupuhitus, kõrvetised või kõhukinnisus.
- Sügelus.
- Ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine.
- Käte või jalgade tuimus.
- Suuõõne haavandid.
- Liigeste valu koos tursega.
- Suukuivus, nahakuivus või silmade kuivus.
- Naha tundlikkuse vähenemine või suurenemine.
- Nahaõhetus, külmavärinad või öine higistamine.

Kui midagi loetletutest tekib teil raskel kujul, rääkige sellest oma arstile.

Teadmata
- Peopesade ja jalataldade punetus ja/või turse, millega võib kaasneda pakitsustunne ja põletav
valu.
- Kasvu aeglustumine lastel ja noorukitel.
Kui midagi loetletutest tekib teil raskel kujul, rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teavitamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise
teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas MEAXIN säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil. Kõlblikkusaeg viitab
selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära
ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave



Mida Meaxin sisaldab
- Toimeaine on imatiniib.
100 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi
(imatiniibmesilaadina).
400 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg imatiniibi
(imatiniibmesilaadina).
- Teised koostisosad (abiained) on tableti sisus laktoosmonohüdraat, maisitärklis,
hüdroksüpropüültselluloos, mikrokristalliline tselluloos (E460), krospovidoon (A tüüp),
kolloidne veevaba ränidioksiid ja magneesiumstearaat ning tableti kattes polü(vinüülalkohol),
titaandioksiid (E171), makrogool 3000, talk, punane raudoksiid (E172) ja kollane raudoksiid
(E172).

Kuidas Meaxin välja näeb ja pakendi sisu
100 mg: Õhukese polümeerikattega tabletid on oranžikaspruunid, ümmargused (11 mm läbimõõduga)
kergelt kaksikkumerad, kaldservadega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada
võrdseteks annusteks.
400 mg: Õhukese polümeerikattega tabletid on oranžikaspruunid ovaalsed kaksikkumerad tabletid
(mõõtudega 22 mm x 9 mm).

100 mg õhukese polümeerikattega tabletid:
Meaxin on saadaval pappkarpides, milles on 20, 30, 60, 90, 120 ja 180 õhukese polümeerikattega
tabletti blisterpakendites.

400 mg õhukese polümeerikattega tabletid:
Meaxin on saadaval pappkarpides, milles on 10, 30, 60 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti
blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja
Krka, d.d. Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Sloveenia

Tootja
Krka, d.d. Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Sloveenia

TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Str. 5
27472 Cuxhaven
Saksamaa

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste
nimetustega:

Tšehhi Vabariik, Slovakkia Vabariik, Poola, Sloveenia, Leedu, Läti,
MEAXIN
Eesti, Rumeenia, Bulgaaria

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo Mesto Eesti filiaal


Pärnu mnt 141
11314 Tallinn
Tel. 6671658

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2014



Ravimi omaduste kokkuvõte

Ravimi omaduste kokkuvõtte PDF

1. Ravimpreparaadi nimetus

Meaxin, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Meaxin, 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Meaxin 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (imatiniibmesilaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat.
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 114 mg laktoosi.

Meaxin 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg imatiniibi (imatiniibmesilaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat.
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 456 mg laktoosi.

INN. Imatinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. Ravimvorm

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

100 mg: oranžikaspruunid ümmargused kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese
polümeerikattega tabletid (läbimõõduga 11 mm), mille ühel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada
võrdseteks annusteks.
400 mg: oranžikaspruunid ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid (mõõtudega
22 mm x 9 mm).

4. Kliinilised andmed

4.1. Näidustused

Meaxin on näidustatud:
- laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL)
(Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi
siirdamine;
- kroonilises faasis Ph+ kroonilise müeloidse leukeemiaga laste raviks, kui ravi alfainterferooniga
on ebaõnnestunud või kui haigus on akstseleratsioonifaasis või blastses kriisis;
- Ph+ kroonilise müeloidse leukeemiaga täiskasvanute raviks, kui haigus on blastses kriisis;
- koos kemoteraapiaga täiskasvanute ja laste raviks, kellel on äsja diagnoositud Philadelphia
kromosoompositiivne akuutne lümfoblastne leukeemia (Ph+ ALL);
- monoteraapiana täiskasvanud patsientidel, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne Ph+ ALL;
- täiskasvanud patsientide raviks, kellel on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori
(PDGFR) geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused
(MDS/MPD);

- kaugelearenenud hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse
leukeemiaga (KEL), FIP1L1-PDGFRalfa ümberkorraldusega täiskasvanud patsientide raviks.

Imatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.

Meaxin on näidustatud:
- täiskasvanud patsientidel Kit-positiivse (CD 117) mitteopereeritava ja/või metastaseerunud
pahaloomulise gastrointestinaalse stromaaltuumori (GIST) raviks;
- adjuvantravi täiskasvanud patsientidel, kellel on märkimisväärne risk retsidiivi tekkeks pärast
Kit (CD117)-positiivse GIST resektsiooni. Madala või väga madala retsidiivi tekkeriskiga
patsiendid ei tohi adjuvantravi saada;
- täiskasvanud patsientidel mitteopereeritava, protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks
ja täiskasvanud patsientidele retsidiveerunud ja/või metastaseerunud protuberantse
dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks, kui operatsioon ei ole soovitatav.

Täiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML puhul üldisel
hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel, Ph+ ALL,
MDS/MPD puhul hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel, HES/KEL puhul hematoloogilisel
ravivastusel ning täiskasvanud patsientidel objektiivse ravivastuse määr mitteopereeritava ja/või
metastaseerunud GIST ja protuberantse dermatofibrosarkoomiga (PDFS) täiskasvanud patsientidel
ning retsidiivivaba elulemus GIST adjuvantravi korral. Kogemus imatiniibiga PDGFR geneetiliste
muutustega MDS/MPD patsientidel on väga vähesed (vt lõik 5.1). Puuduvad kontrollitud uuringud,
mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või elulemuse paranemine nende haiguste korral.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib määrata ainult arst, kellel on pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ja pahaloomuliste
sarkoomide ravi kogemus.

400 mg ja suuremate annuste jaoks (vt järgnevad annustamissoovitused) on saadaval 400 mg tablett
(mitte poolitatav).
Teiste annuste suuruste jaoks kui 400 mg ja 800 mg (vt järgnevad annustamissoovitused) on saadaval
100 mg poolitatav tablett.

Määratud annus tuleb sisse võtta suu kaudu koos söögi ja suure klaasitäie veega, et minimeerida
seedetrakti ärritusnähtude tekke riski. 400 mg või 600 mg annus manustatakse üks kord ööpäevas,
samas kui 800 mg ööpäevane annus tuleks manustada kahe 400 mg annusena - hommikul ja õhtul.

Patsientide jaoks, kes ei suuda õhukese polümeerikattega tablette neelata, võib tabletid lahustada
klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas. Vajalik arv tablette tuleb panna sobiva joogikoguse sisse
(ligikaudu 50 ml 100 mg tableti kohta ja 200 ml 400 mg tableti kohta) ning lusikaga segada.
Suspensioon tuleb manustada kohe pärast tableti (tablettide) täielikku lahustumist.

Annustamine KML-ga täiskasvanutele
Blastse kriisi korral on Meaxini soovitatav annus täiskasvanutele 600 mg ööpäevas. Blastseks kriisiks
nimetatakse olukorda, kui veres või luuüdis on blaste ≥30% või esineb ekstramedullaarne haiguskolle,
välja arvatud hepatosplenomegaaalia.

Ravi kestus. Kliinilistes uuringutes jätkus ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Täieliku
tsütogeneetilise ravivastuse saavutamise järgse ravi lõpetamise toimet ei ole uuritud.

Blastses kriisis patsientidel võib järgmistel juhtudel kaaluda annuse suurendamist 600 mg-lt kuni
maksimaalselt 800 mg-ni (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas), kui puuduvad rasked ravimiga
seotud kõrvaltoimed ja raske neutropeenia või trombotsütopeenia, mis ei ole leukeemiaga seotud:

haiguse progresseerumine (mis tahes hetkel); rahuldava hematoloogilise ravivastuse puudumine pärast
vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise ravivastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi või
varem saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise ravivastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast
annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib kõrvaltoimete esinemissagedus
suureneda.

Annustamine KML-ga lastele
Laste puhul on annustamise aluseks kehapindala (mg/m2). Kroonilises faasis ja kaugelearenenud faasis
KML-ga lastel on soovituslik ööpäevane annus 340 mg/m2 (mitte ületada koguannust 800 mg).
Ravimit võib manustada kas ühekordse ööpäevase annusena või jagada ööpäevase annuse kahele
manustamiskorrale - üks hommikul ja üks õhtul. Praegusel ajal põhinevad annustamissoovitused
väikesel arvul lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste raviks.

Järgmistel juhtudel võib kaaluda 340 mg/m2 ööpäevase annuse suurendamist kuni annuseni 570 mg/m2
(mitte ületada annust 800 mg) lastel, kellel puuduvad ravimiga seotud rasked kõrvaltoimed ja raske
neutropeenia või trombotsütopeenia, mis ei ole leukeemiaga seotud: haiguse progresseerumine (mis
tahes hetkel); rahuldava hematoloogilise ravivastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud
ravi; tsütogeneetilise ravivastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi või varem saavutatud
hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise ravivastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse
suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib kõrvaltoimete esinemissagedus
suureneda.

Annustamine Ph+ ALL korral täiskasvanutele
Meaxini soovitatav annus Ph+ ALL-iga täiskasvanud patsientidele on 600 mg ööpäevas. Ravi peab
selle kõigis etappides juhtima hematoloog, kellel on kogemused nimetatud haiguse käsitluse alal.

Raviskeem: praeguste andmete kohaselt on imatiniib annuses 600 mg ööpäevas osutunud efektiivseks
ja ohutuks värskelt diagnoositud Ph+ ägeda lümfoidse leukeemiaga (Ph+ ALL) täiskasvanud
patsientide ravis kombinatsioonis kemoteraapiaga ravi induktsiooni-, konsolidatsiooni- ja säilitusfaasis
(vt lõik 5.1). Imatiniibravi kestus võib varieeruda sõltuvalt valitud skeemist, kuid üldjuhul on
pikemaajalisem imatiniibi manustamine andnud paremaid tulemusi.

Retsidiveeruva või raviresistentse Ph+ ALL-i puhul täiskasvanud patsientidel on monoteraapia
imatiniibiga annuses 600 mg ööpäevas ohutu ja efektiivne ning kasutatav kuni haiguse
progresseerumiseni.

Annustamine Ph+ ALL korral lastele
Laste puhul on annustamise aluseks kehapindala (mg/m2). Ph+ALL-ga lastele on soovituslik
ööpäevane annus 340 mg/m2 (mitte ületada koguannust 600 mg).

Annustamine MDS/MPD korral
Meaxini soovitatav annus MDS/MPD-ga täiskasvanud patsientidel on 400 mg ööpäevas.

Ravi kestus: praeguseks ainukeses kliinilises uuringus jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse
progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 47 kuud
(24 päeva kuni 60 kuud).

Annustamine HES/KEL-i korral
HES/KEL-i puhul on Meaxini soovitatav ööpäevane annus täiskasvanud patsientidel 100 mg.

Kõrvaltoimete puudumisel ja ebapiisava ravivastuse ilmnemisel võib annust suurendada kuni
400 mg-ni.

Ravi tuleb jätkata seni, kuni patsient saab ravist kasu.


Annustamine GIST-i korral
Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise GIST-iga täiskasvanud patsientidel on
Meaxini soovitatav annus 400 mg ööpäevas.

On olemas piiratud andmed tulemustest, mis saadi annuse suurendamisel 400 mg-lt 600 mg-le või
800 mg-le patsientidel, kellel haigus progresseerus väiksema annuse kasutamisel (vt lõik 5.1).

Ravi kestus: GIST-iga patsientide kliinilistes uuringutes jätkati imatiniibravi kuni haiguse
progresseerumiseni. Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 7 kuud (7 päeva kuni
13 kuud). Ei ole uuritud kuidas mõjub ravi katkestamine pärast positiivse ravitulemuse saavutamist.

GIST-i resektsiooni järgseks adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel on Meaxini soovitatav annus
400 mg ööpäevas. Optimaalne ravi kestus ei ole teada. Sellel näidustusel läbi viidud kliinilises
uuringus oli ravi kestus 36 kuud (vt lõik 5.1).

Annustamine PDFS-i korral
Meaxini soovitatav annus PDFS-iga täiskasvanud patsientidel on 800 mg ööpäevas.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral
Mittehematoloogilised kõrvaltoimed
Kui imatiniibi kasutamisel tekib mittehematoloogiline raske kõrvaltoime, siis tuleb ravi peatada kuni
selle nähu möödumiseni. Seejärel võib sõltuvalt kõrvaltoime esialgsest raskusastmest uuesti ravi
jätkata.

Kui bilirubiinisisaldus tõuseb > 3 korda üle normi ülemise piiri (institutional upper limit of normal,
IULN) või maksa transaminaaside aktiivsus tõuseb > 5 korda üle IULN-i, tuleb imatiniibravi peatada,
kuni bilirubiinisisaldus on langenud tasemele < 1,5 korda üle IULN-i ja transaminaaside aktiivsus
tasemele < 2,5 korda üle IULN-i. Seejärel tuleb ravi jätkata imatiniibi vähendatud ööpäevase
annusega. Täiskasvanutel tuleb annust vähendada 600 mg-lt 400 mg-le või 800 mg-lt 600 mg-le lastel 340 mg/m2/ööpäevas annusele 260 mg/m2 ööpäevas.

Hematoloogilised kõrvaltoimed
Raske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral soovitatakse annuseid vähendada või ravi katkestada
vastavalt järgnevale tabelile.

Annuse kohandamine neutropeenia või trombotsütopeenia korral
HES/KEL (algannus
Neutrofiilide absoluutarv
1. Katkestada imatiniibi manustamine
100 mg)
< 1,0 × 109/l
kuni neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1,5 ×
ja/või
109/l ja trombotsüütide arv ≥ 75 × 109/l.
trombotsüüte < 50 × 109/l
2. Jätkata imatiniibravi varem (st enne
raske kõrvaltoime ilmnemist) kasutatud
annusega.
MDS/MPD ja GIST
Neutrofiilide absoluutarv
1. Katkestada imatiniibi manustamine
(algannus 400 mg)
< 1,0 × 109/l
kuni neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1,5 ×
HES/KEL (annuses
ja/või
109/l ja trombotsüütide arv ≥ 75 × 109/l.
400 mg)
trombotsüüte < 50 × 109/l
2. Jätkata imatiniibravi varem (st enne
raske kõrvaltoime ilmnemist) kasutatud
annusega.
3. Kui neutrofiilide absoluutarv langeb
uuesti < 1,0 × 109/l ja/või trombotsüütide
arv < 50 × 109/l, siis korrata 1. punkti
soovitust ja jätkata imatiniibi
manustamist vähendatud annusega
300 mg.

KML-i krooniline faas
Neutrofiilide absoluutarv
1. Katkestada imatiniibi manustamine
lastel
< 1,0 × 109/l
kuni neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1,5 ×
(annus 340 mg/m2)
ja/või
109/l ja trombotsüütide arv ≥ 75 × 109/l.
trombotsüüte < 50 × 109/l
2. Jätkata imatiniibravi varem (st enne
raske kõrvaltoime ilmnemist) kasutatud
annusega.
3. Kui neutrofiilide absoluutarv langeb
uuesti < 1,0 × 109/l ja/või trombotsüütide
arv < 50 × 109/l, siis korrake 1. punkti
soovitust ja jätkata imatiniibi
manustamist vähendatud annusega
260 mg/m2.
Blastne kriis ja Ph+ ALL
aNeutrofiilide absoluutarv
1. Kontrollida, kas tsütopeenia on
(algannus 600 mg)
< 0,5 × 109/l
leukeemiaga seotud (luuüdi aspiraat või
ja/või
biopsia).
trombotsüütide arv < 10 ×
2. Kui tsütopeenia ei ole leukeemiaga
109/l
seotud, siis vähendada imatiniibi annust
400 mg-ni.
3. Kui tsütopeenia püsib 2 nädalat, siis
vähendada annust veel kuni 300 mg-ni.
4. Kui tsütopeenia püsib 4 nädalat ja ei ole
endiselt seotud leukeemiaga, siis
katkestada imatiniibi manustamine kuni
neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1 × 109/l ja
trombotsüütide arv ≥ 20 × 109/l, seejärel
jätkata ravi annusega 300 mg.
KML-i
aNeutrofiilide absoluutarv
1. Kontrollida, kas tsütopeenia on
akseleratsioonifaas ja
< 0,5 × 109/l
leukeemiaga seotud (luuüdi aspiraat või
blastne kriis lastel
ja/või
biopsia).
(algannus 340 mg/m2)
trombotsüüte < 10 × 109/l
2. Kui tsütopeenia ei ole leukeemiaga
seotud, siis vähendada imatiniibi annust
260 mg-ni/m2.
3. Kui tsütopeenia püsib 2 nädalat, siis
vähendada annust veel kuni 200 mg-
ni/m2.
4. Kui tsütopeenia püsib 4 nädalat ja ei ole
endiselt seotud leukeemiaga, siis
katkestada imatiniibi manustamine kuni
neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1 × 109/l ja
trombotsüütide arv ≥ 20 × 109/l, seejärel
jätkata ravi annusega 200 mg/m2.
PDFS (annuses 800 mg)
Neutrofiilide absoluutarv
1. Katkestada imatiniibi manustamine,
< 1,0 × 109/l
kuni neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1,5 ×
ja/või
109/l ja trombotsüütide arv ≥ 75 × 109/l.
trombotsüüte < 50 × 109/l
2. Jätkata imatiniibi annusega 600 mg.
3. Kui neutrofiilide absoluutarv langeb
uuesti < 1,0 × 109/l ja/või trombotsüütide
arv < 50 × 109/l, siis korrata 1. punkti
soovitust ja jätkata imatiniibi
manustamist vähendatud annusega
400 mg.
a ilmnenud pärast vähemalt 1-kuulist ravi

Eripopulatsioonid
Kasutamine lastel. Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste KML-i ja alla 1-aastaste laste Ph+ALL
ravis (vt lõik 5.1). Kogemus lastel MDS/MPD, PDFS-i, GIST-i ja HES/KEL-i korral on väga vähene.


Imatiniibi ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel MDS/MPD, PDFS-i, GIST-i ja HES/KEL-i
korral kliinilistes uuringutes ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad avaldatud andmed on kokku
võetud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksapuudulikkus. Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas. Kerge, keskmise või raske
maksafunktsiooni häirega patsientidele tuleb ravimit manustada minimaalse soovitusliku ööpäevase
annusena 400 mg. Annust võib talumatuse korral vähendada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häirete klassifikatsioon

Maksafunktsiooni häire
Maksafunktsiooni näitajad
Kerge
Üldbilirubiin: = 1,5 ULN
AST: > ULN (võib olla normis või < ULN kui üldbilirubiin
on > ULN)
Keskmise raskusega
Üldbilirubiin: > 1,5...3,0 ULN
AST: kõik väärtused
Raske
Üldbilirubiin: > 3...10 ULN
AST: kõik väärtused
ULN = normi ülemine piir
AST = aspartaataminotransferaas

Neerupuudulikkus. Neerufunktsiooni häirega või dialüüsravil patsientidele tuleb algannuseks kasutada
minimaalset soovituslikku ööpäevast annust 400 mg. Selliseid patsiente soovitatakse siiski ravida
ettevaatusega. Annust võib talumatuse korral vähendada. Kui patsient talub ravi, siis võib toime
puudumise korral annust suurendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad. Imatiniibi farmakokineetikat ei ole vanematel inimestel eraldi uuritud. Kliinilistes uuringutes,
milles osales rohkem kui 20% üle 65-aastaseid patsiente, ei täheldatud täiskasvanutel olulisi vanusega
seotud farmakokineetilisi erinevusi. Vanemate patsientide puhul ei ole spetsiifilised
annustamissoovitused vajalikud.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Imatiniibi manustamisel koos teiste ravimitega võivad ilmneda koostoimed. Meaxin'i tuleb
ettevaatusega kasutada koos proteaasi inhibiitoritega, asooli tüüpi seenevastaste ainetega, teatud
makroliididega (vt lõik 4.5),kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (nt tsüklosporiin,
pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin,
bortesomiib, dotsetakseel, kinidiin) või varfariin ja teised kumariini derivaadid (vt lõik 4.5).

Imatiniibi samaaegne kasutamine koos CYP3A4 indutseerivate ravimitega (nt deksametasoon,
fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või Hypericum perforatum, tuntud ka kui
naistepuna) võib oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, mis suurendab ravi ebaõnnestumise
ohtu. Seetõttu tuleb vältida tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutust
(vt lõik 4.5).

Hüpotüreoos
Türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes on imatiniibravi ajal saanud asendusravi levotüroksiiniga,
on kirjeldatud kliinilisi hüpotüreoosi juhtusid (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel tuleb hoolega jälgida
kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldust.

Hepatotoksilisus

Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas ja vaid 13% eritub neerude kaudu. Maksafunktsiooni
häirega (kerge, mõõdukas või raske) patsientidel tuleb hoolikalt jälgida perifeerse vere valemit ja
maksaensüümide aktiivsust (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Tuleb märkida, et gastrointestinaalse stromaalse
tuumoriga (ingl. k. gastrointestinal stromal tumor, GIST) patsientidel võivad olla maksametastaasid,
mis võivad viia maksakahjustuseni.

Imatiniibiga on täheldatud maksakahjustuse juhtusid, sealhulgas maksapuudulikkust ja maksanekroosi.
Kui imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia suurte annustega, siis on täheldatud tõsiste
maksareaktsioonide sageduse tõusu. Kui imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia skeemidega, mis on
teadaolevalt samuti seotud maksafunktsiooni häiretega, siis tuleb maksafunktsiooni hoolikalt jälgida
(vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vedelikupeetus
Imatiniibi võtvatest esmakordselt püstitatud diagnoosiga KML-iga patsientidest ligikaudu 2,5% on
täheldatud rasket vedelikupeetust (pleura efusioon, tursed, kopsuturse, astsiit, pindmised tursed).
Sellest tulenevalt on tungivalt soovitatav neid patsiente regulaarselt kaaluda. Ootamatut kiiret
kehakaalu tõusu tuleb hoolikalt uurida ja vajadusel rakendada asjakohast toetavat ravi ja terapeutilisi
meetmeid. Kliinilistes uuringutes oli nende nähtude esinemissagedus suurem eakate ja varasema
südamehaigusega patsientide hulgas. Seetõttu tuleb südamehaigusega patsientidega olla ettevaatlik.

Südamehaigusega patsiendid
Südamehaigusega, südamepuudulikkuse riskiteguritega või varasema neerupuudulikkusega patsiente
tuleb hoolikalt jälgida ning kõiki südame- või neerupuudulikkuse sümptomitega patsiente tuleb uurida
ning ravida.

Patsientidel, kellel esineb hüpereosinofiilne sündroom (HES) koos HES rakkude infiltratsiooniga
müokardiumis on üksikjuhtudel imatiniibravi algusega kaasnenud kardiogeenne šokk / vasaku
vatsakese düsfunktsioon koos HES rakkude degranulatsiooniga. Seisund paranes steroidhormoonide
süsteemse manustamise, vereringet toetavate meetmete rakendamise ja imatiniibi ajutise ärajätmisega.
Kuna südame häireid on imatiniibi kasutamisel täheldatud aeg-ajalt, tuleb HES/KEL populatsioonis
enne imatiniibravi alustamist hoolikalt kaaluda selle ravi riski/kasu suhet.

PDGFR geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised / müeloproliferatiivsed haigused võivad
olla seotud kõrge eosinofiilide tasemega. Seetõttu tuleb HES/KEL patsientidel ning patsientidel, kellel
MDS/MPD on seotud eosinofiilide kõrge tasemega enne imatiniibi määramist kaaluda
elektrokardiogrammi registreerimist ja seerumi troponiinisisalduse määramist. Kui üks neist ei vasta
normile, tuleks ravi alustamisel kaaluda kardioloogi konsultatsiooni ning süsteemsete steroidide
samaaegset profülaktilist kasutust (1…2 mg/kg) ühe kuni kahe nädala jooksul koos imatiniibiga.

Seedetrakti verejooks
Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST-i uuringus täheldati nii seedetrakti kui kasvajasiseseid
verejookse (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole kindlaks tehtud soodustavaid tegureid
(nt kasvaja suurus, kasvaja asukoht, koagulatsioonihäired), mille järgi oleks võimalik eristada GIST-
iga patsiente, kellel on suurem risk ükskõik kumba tüüpi verejooksu tekkeks. Kuna GIST-i olemuse ja
kliinilise kulu juurde kuulub vaskularisatsiooni suurenemine ja kalduvus veritsustele, siis tuleb kõigi
patsientide puhul rakendada standardseid verejooksude jälgimise ja ravi meetmeid ning protseduure.

Tuumorilahustussündroom
Võimaliku tuumorilahustussündroomi (TLS) ilmnemise tõttu on enne imatiniibravi soovitatav
korrigeerida kliiniliselt oluline dehüdratsioon ja rakendada kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Laboratoorsed analüüsid
Imatiniibravi ajal tuleb regulaarselt teha täisvere analüüse. KML-iga patsientidel on imatiniibravi
seostatud neutropeenia või trombotsütopeeniaga. Selliste tsütopeeniate ilmnemine on siiski
tõenäoliselt seotud ravitava haiguse staadiumiga ja need esinesid sagedamini KML-i
aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis patsientidel võrreldes kroonilises faasis KML-iga

patsientidega. Vastavalt lõigus 4.2 esitatud soovitustele võib ravi imatiniibiga katkestada või annust
vähendada.

Imatiniibiga ravitavatel patsientidel tuleb regulaarselt jälgida maksafunktsiooni näitajaid
(transaminaasid, bilirubiin, alkaalne fosfataas).

Neerufunktsiooni häirega patsientidel näib imatiniibi ekspositsioon plasmas olevat kõrgem kui
normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mis võib olla tingitud imatiniibi siduva valgu - alfa-
happelise glükoproteiini (ingl. k. alfa-acid glycoprotein, AGP) plasmasisalduse suurenemisest neil
patsientidel. Neerukahjustusega patsientide puhul tuleks kasutada minimaalset algannust. Raske
neerukahjustusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Annust võib talumatuse korral vähendada (vt
lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed
Imatiniibravi saanud lastel ja prepuberteedieas noorukitel on kirjeldatud kasvupeetuse juhtusid.
Pikaajalise imatiniibravi kaugtulemused laste kasvule on teadmata. Seetõttu soovitatakse imatiniibravil
laste kasvu hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Meaxin sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasidefitsiidi või glükoosi-
galaktoosi malabsorbtsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni
Tsütokroom P450 isoensüümi CYP3A4 aktiivsust pärssivad ained (nt proteaasi inhibiitorid nagu
indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir; asooli tüüpi
seenevastased ained, kaasa arvatud ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud
makroliidid nagu erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin) võivad vähendada imatiniibi
metabolismi ja suurendada selle kontsentratsiooni. Tervetel katsealustel suurenes imatiniibi
ekspositsioon oluliselt (imatiniibi keskmine C ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%), kui seda
max
manustati samaaegselt ketokonasooli ühekordse annusega (CYP3A4 inhibiitor). Imatiniibi
manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik.

Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni
Imatiniibi samaaegne kasutamine koos CYP3A4 indutseerivate ravimitega (nt deksametasoon,
fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal, fosfenütoiin, primidoon või Hypericum
perforatum, tuntud ka kui naistepuna) võib oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, mis võib
suurendada ravi ebaõnnestumise ohtu. Eelnev ravi rifampitsiini korduvate 600 mg annustega, millele
järgnes ühekordne imatiniibi manustamine 400 mg annusena, andis tulemuseks C ja AUC

max
(0-∞)
vähenemise vähemalt 54% ja 74% võrreldes vastavate väärtustega, kui rifampitsiini ei kasutatud.
Sarnaseid tulemusi täheldati ka pahaloomulise glioomiga patsientidel, keda raviti imatiniibiga ning kes
samaaegselt kasutasid ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi (EIAE) ravimeid, nagu karbamasepiin,
okskarbasepiin ja fenütoiin. Imatiniibi plasma AUC vähenes 73% võrreldes patsientidega, kes ei
saanud EIAE ravimeid. Rifampitsiini või teiste tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi
samaaegset kasutust tuleb vältida.

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni imatiniib võib mõjutada
Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist C ja AUC vastavalt 2 ja 3,5 korda,
max
mis viitab CYP3A4 pärssimisele imatiniibi poolt. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik imatiniibi
kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (nt tsüklosporiin, pimosiid,
takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib,
dotsetakseel ja kinidiin). Imatiniib võib suurendada teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate
ravimite (nt triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiinsed kaltsiumikanali blokaatorid, teatud HMG-
CoA reduktaasi inhibiitorid, nagu statiinid jt) plasmakontsentratsiooni.

Kuna on teada veritsuse riski tõus koos imatiniibi kasutamisega (nt hemorraagia), tuleb

antikoagulantravi vajadusega patsientidele manustada madalmolekulaarset või tavalist hepariini
kumariini derivaatide nagu varfariin, asemel.

In vitro pärsib imatiniib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust kontsentratsioonide juures,
mis on sarnased CYP3A4 aktiivsust mõjutavatele kontsentratsioonidele. Annusena 400 mg kaks korda
ööpäevas avaldas imatiniib inhibeerivat toimet CYP2D6-vahendatud metoprolooli metabolismile,
metoprolooli C ja AUC suurenesid ligikaudu 23% (90%CI [1,16...1,30]). Imatiniibi samaaegsel
max
manustamisel CYP2D6 substraatidega ei näi annuse kohandamine olevat vajalik; siiski soovitatakse
olla ettevaatlik kitsa terapeutilise vahemikuga CYP2D6 substraatidega, nt metoprolooliga.
Metoproloolravi saavate patsientide puhul tuleb kaaluda kliinilist jälgimist.

Imatiniib inhibeerib in vitro paratsetamooli O-glükuronisatsiooni Ki väärtusega 58,5 mikromooli/l.
Sellist inhibitsiooni ei ole 400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamise järgselt in vivo
uuritud. Imatiniibi ja paratsetamooli suuremaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik paratsetamooli ja imatiniibi suurte annuste samaaegsel kasutamisel.

Türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad ravi levotüroksiiniga, võib samaaegsel imatiniibi
kasutamisel levotüroksiini ekspositsioon plasmas väheneda (vt lõik 4.4). Seetõttu on soovitatav olla
ettevaatlik. Selle täheldatud koostoime mehhanism ei ole praeguseks siiski selge.

Ph+ ägeda lümfoidse leukeemia (ALL) patsientide puhul on imatiniibi ja kemoteraapia samaaegse
kasutamise kliiniline kogemus olemas (vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja kemoteraapia koostoimeid ei ole
küllaldaselt kirjeldatud. Imatiniibi kõrvaltoimed, nt hepatotoksilisus, müelosupressioon jt võivad
suureneda ning on andmeid, et imatiniibi samaaegne kasutamine koos L-asparaginaasiga võib olla
seotud hepatotoksilisuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Seetõttu nõuab imatiniibi kasutamine
kombinatsioonravis erilist ettevaatust.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus
Imatiniibi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on siiski näidanud
kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3) ja võimalik risk lootele ei ole teada. Imatiniibi ei
tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Raseduse ajal kasutamise
korral tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine
Andmed imatiniibi eritumisest rinnapiima on puudulikud. Kahe imetava naisega tehtud uuringust
selgus, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda inimese rinnapiima. Ühel
patsiendil uuritud ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas oli 0,5 imatiniibi ja 0,9 metaboliidi puhul, mis
näitab metaboliidi suuremat jaotumist piimas. Arvestades imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud
kontsentratsiooni ning imiku poolt tarvitatavat maksimaalset piima kogust ööpäevas, oleks
koguekspositsioon madal (~10% terapeutilisest annusest). Kuna imatiniibi väikese annusega seotud
mõju imikule ei ole teada, siis ei tohi imatiniibi kasutavad naised last rinnaga toita.

Fertiilsus
Mittekliinilistes uuringutes ei ilmnenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).
Imatiniibi saanud patsientidega ning imatiniibi mõju kohta fertiilsusele ja gametogeneesile ei ole
uuringuid läbi viidud. Imatiniibravil patsiendid, kes on mures oma fertiilsuse pärast, peaksid
konsulteerima oma arstiga.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb teavitada, et neil võib imatiniibravi ajal esineda kõrvaltoimeid nagu pearinglus, hägune
nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8. Kõrvaltoimed

Kaugelearenenud faasis pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad
haigusseisundid, mis muudavad kõrvaltoimete põhjuslikkuse hindamise raskeks seoses põhihaigusega
seotud sümptomite varieeruvuse, selle haiguse progresseerumise ja paljude ravimite samaaegse
manustamisega.

KML kliinilistes uuringutes lõpetati ravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 2,4%
esmase diagnoosiga patsientidest, 4% hilises kroonilises faasis patsientidest, kellel ravi interferooniga
oli ebaõnnestunud, 4% aktseleratsioonifaasis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist ja 5%
blastses kriisis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST korral lõpetati uuringuravimi
manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõrvaltoimed olid kõigi näidustuste puhul sarnased, välja arvatud kaks erandit. KML patsientidel
täheldati müelosupressiooni sagedamini kui GIST patsientidel, mis tõenäoliselt on tingitud
põhihaiguse eripärast. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati kokku
seitsmel patsiendil (5%) (CTC järgi) III/IV astme seedetrakti verejookse (kolmel patsiendil),
kasvajasiseseid verejookse (kolmel patsiendil) või mõlemat (ühel patsiendil). Seedetrakti verejooksude
allikaks võisid olla seedetraktis paiknevad kasvajad (vt lõik 4.4). Seedetrakti ja kasvaja verejooksud
võivad olla tõsised ja mõnikord lõppeda surmaga. Kõige sagedamini täheldatud (≥ 10%) ravimiga
seotud kõrvaltoimed olid mõlemal juhul kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu,
väsimus, lihasvalu, lihaskrambid ja nahalööve. Pindmisi turseid täheldati kõigis uuringutes sageli ja
neid kirjeldati peamiselt periorbitaalsete või alajäsemete tursetena. Siiski olid need tursed harva rasked
ja neid võib vajadusel ravida diureetikumide, teiste toetavate võtete või imatiniibi annuse
vähendamisega.

Kui Ph+ ägeda lümfoidse leukeemiaga (ALL) patsientidel kasutati imatiniibi kombinatsioonis
kemoteraapia suurte annustega, täheldati mööduvat maksatoksilisust maksaensüümide aktiivsuse
suurenemise ja hüperbilirubineemiaga. Tuleb arvestada, et ohutusalane andmebaas kasutamisest
Ph+ALL-ga lastel on piiratud, samas senimaani raporteeritud kõrvaltoimed on sama tüüpi nagu
täiskasvanute omad. Ph+ALL-ga laste ohutusandmebaas on väga piiratud, kuid uusi ohusignaale
senimaani ei ole tuvastatud.

Mitmesuguseid kõrvaltoimeid, nagu pleura efusioon, astsiit, kopsuturse ja kiire kehakaalu tõus koos
pindmiste tursetega või ilma nendeta, võib üheskoos kirjeldada kui “vedelikupeetust”. Neid
reaktsioone saab tavaliselt ravida imatiniibi ajutise ärajätmisega ja diureetikumidega ning muu
asjakohase toetava raviga. Siiski võivad mõned nimetatud nähtudest olla tõsised või eluohtlikud ning
mitmed blastses kriisis patsiendid surid kompleksse kliinilise anamneesiga pleuraefusiooni, südame
paispuudulikkuse ja neerupuudulikkuse tagajärjel. Laste kliinilistes uuringutes ei olnud erinevaid
ohutusalaseid leide.

Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimed, mida registreeriti sagedamini kui üksikjuhtudena, on esitatud järgnevalt organsüsteemi
klasside ja esinemissageduste järgi. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmise
kokkuleppe kohaselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100);
harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel).

Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud sageduse järjekorras, kõige sagedasemad eespool.

Tabelis 1 esitatud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused põhinevad peamistel
registreerimisuuringutel.


Tabel 1. Kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt
Herpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, pneumoonia1, sinusiit,
tselluliit, ülemiste hingamisteede infektsioon, gripp, kuseteede infektsioon,
gastroenteriit, sepsis
Harv
Seeninfektsioon
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Harv
Tuumorilahustussündroom
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage
Neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia
Sage
Pantsütopeenia, febriilne neutropeenia
Aeg-ajalt
Trombotsüteemia, lümfopeenia, luuüdi depressioon, eosinofiilia,
lümfadenopaatia
Harv
Hemolüütiline aneemia
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage
Anoreksia
Aeg-ajalt
Hüpokaleemia, söögiisu suurenemine, hüpofosfateemia, söögiisu
vähenemine, dehüdratsioon, podagra, hüperurikeemia, hüperkaltseemia,
hüperglükeemia, hüponatreemia
Harv
Hüperkaleemia, hüpomagneseemia
Psühhiaatrilised häired
Sage
Unetus
Aeg-ajalt
Depressioon, libiido langus, ärevus
Harv
Segasusseisund
Närvisüsteemi häired
Väga sage
Peavalu2
Sage
Pearinglus, paresteesiad, maitsetundlikkuse häired, hüpesteesia
Aeg-ajalt
Migreen, unisus, sünkoop, perifeerne neuropaatia, mälu halvenemine,
ishias, rahutute jalgade sündroom, treemor, ajuverejooks
Harv
Koljusisese rõhu tõus, krambid, nägemisnärvi neuriit
Silma kahjustused
Sage
Silmalau turse, suurenenud pisaravool, konjunktiivi verejooks,
konjunktiviit, silmade kuivus, hägune nägemine
Aeg-ajalt
Silmade ärritus, silmavalu, silmakoopa turse, kõvakesta verejooks, reetina
verejooks, blefariit, makula turse
Harv
Katarakt, glaukoom, papilli ödeem
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt
Vertiigo, tinnitus, kuulmislangus
Südame häired
Aeg-ajalt
Südamekloppimine, tahhükardia, südame paispuudulikkus3, kopsuturse
Harv
Arütmia, kodade virvendus, südameseiskus, südamelihase infarkt,
stenokardia, perikardi efusioon
Vaskulaarsed häired4
Sage
Nahaõhetus, verejooks
Aeg-ajalt
Hüpertensioon, hematoom, subduraalne hematoom, perifeerse
verevarustuse häired (külmatunne), hüpotensioon, Raynaud’ fenomen
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage
Düspnoe, ninaverejooks, köha
Aeg-ajalt
Pleura efusioon5, neelu- ja kõripiirkonna valu, farüngiit
Harv
Pleuriitiline valu, kopsufibroos, pulmonaalne hüpertensioon,
kopsuverejooks
Seedetrakti häired
Väga sage
Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu6
Sage
Kõhupuhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks,

kõhukinnisus, suukuivus, gastriit
Aeg-ajalt
Stomatiit, suu limaskesta haavandid, seedetrakti verejooks7, röhatised,
veriroe, ösofagiit, astsiit, maohaavand, veriokse, heiliit, düsfaagia,
pankreatiit
Harv
Koliit, iileus, põletikuline soolehaigus
Maksa ja sapiteede häired
Sage
Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine
Aeg-ajalt
Hüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus
Harv
Maksapuudulikkus8, maksanekroos
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage
Periorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve
Sage
Nahasügelus, näo turse, naha kuivus, erüteem, alopeetsia, öine higistamine,
fotosensibilisatsiooni reaktsioon
Aeg-ajalt
Pustuloosne lööve, verevalumid, suurenenud higistamine, urtikaaria,
ekhümoos, suurenenud kalduvus verevalumite tekkeks, hüpotrihhoos, naha
hüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne dermatiit, küünte murdumine, follikuliit,
petehhiad, psoriaas, purpur, naha hüperpigmentatsioon, bulloossed
kahjustused
Harv
Äge palavikuga neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom), küünte värvuse
muutus, angioödeem, vesikulaarne lööve, multiformne erüteem,
leukotsütoklastiline vaskuliit, Stevensi-Johnsoni sündroom, äge
generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage
Lihasspasmid ja -krambid, skeletilihaste valu, sh lihasvalu,
liigesvalu,luuvalu9
Sage
Liigeste tursed
Aeg-ajalt
Liigeste ja lihaste kangus
Harv
Lihasnõrkus, artriit, rabdomüolüüs/müopaatia
Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt
Neerude valu, hematuuria, äge neerupuudulikkus, sagenenud urineerimine
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt
Günekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne
menstruatsioon, seksuaalfunktsiooni häire, rinnanibude valulikkus, rindade
suurenemine, skrootumi turse
Harv
Hemorraagiline kollaskeha/hemorraagiline munasarjatsüst
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage
Vedelikupeetus ja tursed, jõuetus
Sage
Nõrkus, palavik, anasarka, külmavärinad, külmatunne
Aeg-ajalt
Valu rindkeres, üldine halb enesetunne
Uuringud
Väga sage
Kehakaalu tõus
Sage
Kehakaalu langus
Aeg-ajalt
Kreatiniinisisalduse suurenemine veres, kreatiinfosfokinaasi sisalduse
suurenemine veres, laktaatdehüdrogenaasi sisalduse suurenemine veres,
alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus veres
Harv
Amülaasi aktiivsuse tõus veres
Pneumooniat registreeriti kõige sagedamini transformeerunud KML patsientidel ja GIST
patsientidel.
Peavalu esines kõige sagedamini GIST patsientidel.
Südame häireid, sh südame paispuudulikkust täheldati patsient-aasta kohta sagedamini
transformeerunud KML patsientidel võrreldes kroonilise KML patsientidega.
Nahaõhetus oli kõige sagedasem GIST patsientidel ja verejooks (verevalum, hemorraagia) GIST
ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC) patsientidel.
Pleura efusiooni registreeriti sagedamini GIST ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-
BC) patsientidel võrreldes kroonilise KML patsientidega.

6+7 Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati kõige sagedamini GIST patsientidel.
8
Registreeritud on mõned surmaga lõppenud maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhud.
Skeletilihaste valu ja sellega seotud nähtusid täheldati sagedamini KML patsientidel võrreldes
GIST patsientidega.

Järgnevaid imatiniibi kõrvaltoimeid on registreeritud peamiselt turuletulekujärgselt. Siia kuuluvad
kõrvaltoimeteatised ja ka tõsised kõrvaltoimed hetkel käimasolevatest uuringutest, laiendatud
juurdepääsu programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja kinnitamata näidustuste
uuringutest. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus teadmata, siis pole alati
võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust või tõestada põhjuslikku seost
imatiniibi ekspositsiooniga.

Tabel 2. Turuletulekujärgselt registreeritud kõrvaltoimed

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Teadmata.
Kasvaja verejooks/kasvaja nekroos
Immuunsüsteemi häired
Teadmata.
Anafülaktiline šokk
Närvisüsteemi häired
Teadmata.
Ajuturse
Silma kahjustused
Teadmata.
Klaaskeha verejooks
Südame häired
Teadmata.
Perikardiit, südame tamponaad
Vaskulaarsed häired
Teadmata.
Tromboos/emboolia
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Teadmata.
Äge respiratoorne puudulikkus1, interstitsiaalne kopsuhaigus
Seedetrakti häired
Teadmata.
Iileus/soole obstruktsioon, seedetrakti perforatsioon, divertikuliit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Teadmata.
Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom
Teadmata.
Lihhenoidne keratoos, lame lihhen
Teadmata.
Toksiline epidermise nekrolüüs
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata.
Avaskulaarne nekroos/puusaluu nekroos
Teadmata.
Kasvupeetus lastel
Surmaga lõppenud juhtusid on registreeritud kaugelearenenud haiguse, raskete infektsioonide,
raske neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides
Hematoloogia
KML puhul on kõigis uuringutes järjepidevalt täheldatud tsütopeeniaid, eriti neutropeeniat ja
trombotsütopeeniat ja oletatakse, et suuremate, ≥ 750 mg annuste kasutamisel (I faasi uuring)
sagedamini. Samas oli tsütopeeniate ilmnemine selgelt seotud ka haiguse staadiumiga - III ja IV astme
neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 1,0 x 109/l) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv
< 50 x 109/l) esinemissagedus oli 4 kuni 6 korda kõrgem blastse kriisi ja aktseleratsioonifaasi ajal
(neutropeenia ja trombotsütopeenia esinesid vastavalt 59...64% ja 44...63% patsientidest) võrreldes
esmakordselt diagnoositud KML kroonilises faasis patsientidega (16,7% patsientidest esines
neutropeenia ja 8,9% patsientidest trombotsütopeenia). Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis
KML korral täheldati IV astme neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv < 0,5 x 109/l) ja
trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 10 x 109/l) vastavalt 3,6% ja < 1% patsientidest.
Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide kestuse mediaan oli tavaliselt vastavalt 2 kuni 3 nädalat
ja 3 kuni 4 nädalat. Neid nähtusid saab tavaliselt ravida kas annuse vähendamise või imatiniibravi
katkestamisega, aga harvadel juhtudel võib olla vajalik ravi lõplik lõpetamine. KML-ga lastel täheldati
kõige sagedamini III või IV astme tsütopeeniat, sealhulgas neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja

aneemiat. Tavaliselt ilmnevad need esimeste ravikuude jooksul.

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST patsientidega tehtud uuringus registreeriti III ja IV
astme aneemiat vastavalt 5,4% ja 0,7% patsientidest ja see võis vähemalt osadel patsientidest olla
seotud seedetrakti või kasvajasiseste verejooksudega. III ja IV astme neutropeeniat täheldati vastavalt
7,5% ja 2,7% patsientidest ning III astme trombotsütopeeniat 0,7% patsientidest. Ühelgi patsiendil ei
tekkinud IV astme trombotsütopeeniat. Leukotsüütide ja neutrofiilide arvu langus tekkis peamiselt ravi
esimese kuue nädala jooksul ja pärast seda püsisid väärtused suhteliselt stabiilsel tasemel.

Biokeemia
KML patsientidel täheldati transaminaaside aktiivsuse (<5%) või bilirubiini (<1%) taseme tugevat
tõusu ja seda raviti tavaliselt annuse vähendamisega või ravi ajutise katkestamisega (taoliste
episoodide keskmine kestus oli ligikaudu üks nädal). Maksa laboratoorsete analüüside kõrvalekallete
tõttu lõpetati ravi vähem kui 1% KML patsientidest. GIST patsientidel (uuring B2222) täheldati 6,8%
juhtudest III või IV astme ALT (alaniinaminotransferaas) aktiivsuse tõusu ja 4,8% III või IV astme
AST (aspartaataminotransferaas) aktiivsuse tõusu. Bilirubiini taseme suurenemist esines alla 3%.

Esinenud on ka tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhte, mis mõnel juhul
lõppesid surmaga, sealhulgas ühel patsiendil, kes sai suure annusena paratsetamooli.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu

4.9. Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on vähene. Spontaanselt ja
kirjanduses on registreeritud üksikud imatiniibi üleannustamise juhud. Üleannustamise korral tuleb
patsienti jälgida ja rakendada asjakohast sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli nende juhtude puhul
registreeritud tulemuseks kas "paranenud" või "tervenenud". Erinevate annusevahemike korral
kirjeldatud nähud on järgmised.

Täiskasvanud
1200…1600 mg (kestusega vahemikus 1…10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, nahalööve,
erüteem, tursed, jõuetus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu,
söögiisu vähenemine.
1800…3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi
aktiivuse tõus, bilirubiinisisalduse suurenemine, seedetrakti valu.
6400 mg (ühekordse annusena): kirjanduses on andmed ühe juhu kohta ühel patsiendil, kellel tekkisid
iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, palavik, näo turse, neutrofiilide arvu langus, transaminaaside
aktiivsuse suurenemine.
8…10 g (ühekordse annusena): kirjeldatud on oksendamist ja seedetrakti valu.

Lapsed
Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, tekkisid oksendamine, kõhulahtisus ja
isutus, ning ühel teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, tekkisid valgevereliblede
arvu vähenemine ja kõhulahtisus.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja rakendada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. Farmakoloogilised andmed

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid
ATC-kood: L01XE01

Toimemehhanism
Imatiniib on väikesemolekuline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii Bcr-Abl
türosiinkinaasi (TK) aktiivsust kui ka mitmeid TK retseptoreid: c-Kit proto-onkogeeni poolt
kodeeritud tüviraku faktori (SCF) retseptor Kit, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2),
kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvuteguri retseptorid alfa ja
beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib võib samuti pärssida nende retseptorite kinaaside
poolt vahendatud rakulisi protsesse.

Farmakodünaamilised toimed
Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL türosiinkinaasi in
vitro, rakulisel ja in vivo tasemel. See ühend pärssis valikuliselt proliferatsiooni ja indutseeris
apoptoosi nii BCR-ABL-positiivsetes rakukultuurides kui ka värsketes leukeemiarakkudes, mis
pärinesid Philadelphia kromosoom-positiivse KML- i ja ägeda lümfoblastse leukeemiaga (ALL)
patsientidelt.

BCR-ABL-positiivseid kasvajarakke kasutavatel in vivo loommudelitel avaldab see ühend üksi
kasutatuna kasvajavastast toimet.

Imatiniib on ühtlasi trombotsüütidelt pärineva kasvufaktori (PDGF), PDGF-R-i, tüviraku faktori (SCF)
ja c-Kit retseptori türosiinkinaasi inhibiitor ning pärsib PDGF-i ja SCF-i vahendusel toimuvaid rakulisi
protsesse. In vitro pärsib imatiniib proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi gastrointestinaalsete
stromaaltuumorite (GIST) rakkudes, millel esineb aktiveeriv kit mutatsioon. Erinevate
partnerproteiinide liitumise tagajärjel toimuv PDGF-i retseptori või Abl proteiini türosiinkinaasi
konstitutiivne aktivatsioon või PDGF-i konstitutiivne produktsioon on seotud MDS/MPD, HES/KEL-i
ja PDFS-i patogeneesiga. Imantiniib pärsib düsreguleeritud PDGFR-i ja Abl kinaasi poolt juhitud
rakkudes signaali ülekandmist ja proliferatsiooni.

Kroonilise müeloidse leukeemia kliinilised uuringud
Imatiniibi efektiivsus põhineb üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning
progressioonivabal elulemusel. Kontrollitud uuringuid, mis näitaksid kliinilist kasu, nt haigusega
seotud sümptomite või elulemuse paranemist, ei ole tehtud.

Läbi on viidud suur rahvusvaheline avatud kontrollgrupita II faasi uuring Philadelphia kromosoom-
positiivse (Ph+), blastses kriisis haigusega KML patsientidel. Lisaks on kahes I faasi uuringus ja ühes
II faasi uuringus ravitud lapsi.

Kliinilises uuringus olid 38% patsientidest ≥ 60-aastased ja 12% patsientidest olid ≥ 70-aastased.

Müeloidne blastne kriis. Kaasati 260 müeloidses blastses kriisis patsienti. 95 patsienti (37%) olid
eelnevalt saanud kemoteraapiat kas aktseleratsioonifaasi või blastse kriisi raviks („eelnevalt ravitud
patsiendid“) ja 165 (63%) ei olnud ravi saanud („ravimata patsiendid“). Esimesed 37 patsienti
alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel uuringuplaani muudeti, et saaks kasutada suuremaid
annuseid ja ülejäänud 223 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli hematoloogilise ravivastuse määr, mis registreeriti kas täieliku
hematoloogilise ravivastusena, leukeemia tunnuste puudumisena või KML kroonilise faasi
taastumisena. Selles uuringus saavutasid 31% patsientidest hematoloogilise ravivastuse (36% eelnevalt
ravimata patsientidest ja 22% ravitud patsientidest). Ravivastuse määr oli samuti kõrgem patsientidel,
keda raviti annusega 600 mg (33%) võrreldes patsientidega, keda raviti annusega 400 mg (16%,
p=0,0220). Käesolevalt on hinnanguline elulemuse mediaan eelnevalt ravimata patsientidel ja ravitud
patsientidel vastavalt 7,7 kuud ja 4,7 kuud.

Lümfoidne blastne kriis. I faasi uuringutesse kaasati piiratud hulk patsiente (n=10). Hematoloogilise

ravivastuse määr oli 70% ja kestus 2...3 kuud.

Tabel 3. Ravivastus täiskasvanutel KML uuringus


Uuring 0102
38 kuu andmed
Müeloidne blastne kriis
(n=260)
Patsientide osakaal protsentides (CI95%)
Hematoloogiline ravivastus1
31% (25,2...36,8)
Täielik hematoloogiline ravivastus
8%


Leukeemia tunnuste puudumine
5%


Kroonilise faasi taastumine
18%
Oluline tsütogeneetiline ravivastus2
15% (11,2...20,4)
Täielik
7%
(Kinnitatud3) [95% CI]
(2%) [0,6...4,4]
Osaline
8%
1Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused peavad olema kinnitatud
pärast ≥ 4 nädalat):
Täielik hematoloogiline ravivastus: uuringus 0102 [neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 109/l;
trombotsüüte ≥ 100 x 109/l; veres puuduvad blastid; luuüdis blaste < 5% ja ekstramedullaarne
haaratus puudub]
Leukeemia tunnuste puudumine: samad kriteeriumid kui täieliku hematoloogilise ravivastuse
korral, kuid neutrofiilide absoluutarv ≥ 1 x 109/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 109/l.
Kroonilise faasi taastumine:
luuüdis ja perifeerses veres blaste < 15%; luuüdis ja
perifeerses veres blaste+promüelotsüüte < 30%, perifeerses veres basofiile < 20%; puuduvad
ekstramedullaarsed haiguskolded, välja arvatud põrnas ja maksas.
2Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid:
Olulise ravivastuse hulka kuuluvad nii täielik kui osaline ravivastus: täielik (0% Ph+
metafaase), osaline (1...35%)
3Täielik tsütogeneetiline ravivastus, mis on kinnitatud teisel luuüdi tsütogeneetilisel hindamisel
vähemalt üks kuu pärast esialgset luuüdi uuringut.

Lapsed. annuse suurendamise I faasi uuringusse kaasati kokku 26 alla 18-aastast last, kellel oli kas
kroonilises faasis KML (n=11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n=15). See
populatsioon koosnes varem olulisel määral ravitud patsientidest - 46% neist olid läbi teinud eelneva
luuüdi siirdamise ja 73% olid saanud eelnevat kemoteraapiat mitme ravimiga. Patsientidele manustati
imatiniibi annustena 260 mg/m2/ööpäevas (n=5), 340 mg/m2/ööpäevas (n=9), 440 mg/m2/ööpäevas
(n=7) ja 570 mg/m2/ööpäevas (n=5). Üheksast kroonilises faasis KML-ga patsiendist, kelle kohta on
olemas tsütogeneetilised andmed, saavutasid täieliku ja osalise tsütogeneetilise ravivastuse vastavalt
neli (44%) ja kolm (33%) patsienti; olulise tsütogeneetilise ravivastuse (MCyR) määr oli 77%.

Avatud mitmekeskuselises ühe ravirühmaga II faasi uuringusse kaasati kokku 51 esmakordse
kroonilises faasis KML diagnoosiga varem ravimata last. Patsiente raviti imatiniibi annusega
340 mg/m2/ööpäevas ilma ravikatkestuseta, kui puudusid toksilised toimed, mille tõttu olnuks vajalik
annuse vähendamine. Imatiniibravi vallandab esmakordse KML diagnoosiga lastel kiire ravivastuse,
pärast 8-nädalast ravi oli täieliku hematoloogilise ravivastuse määr 78%. Täieliku hematoloogilise
ravivastuse kõrge määraga kaasnes ka täieliku tsütogeneetilise ravivastuse (CCyR) väljakujunemine
65% juhtudest, mis on võrreldav täiskasvanutel täheldatud tulemustega. Lisaks saavutati 81% olulise
tsütogeneetilise ravivastusega (MCyR) patsientide seas osaline tsütogeneetiline ravivastus (PCyR)
16% patsientidest. Enamikul patsientidest, kellel saavutati täielik tsütogeneetiline ravivastus, ilmnes
see 3. kuni 10. ravikuu vahel ja Kaplan-Meier’i hinnanguline mediaan oli 5,6 kuud.



Ph+ ALL-i kliinilised uuringud
Äsja diagnoositud Ph+ ALL: Kontrollitud uuringus (ADE10), kus imatiniibi võrreldi
induktsioonkemoteraapiaga 55-l äsja diagnoositud patsiendil vanuses 55 ja enam aastat, saavutati
imatiniibi monoteraapia korral oluliselt suurem täielik hematoloogiline ravivastus kui kemoteraapia
puhul (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Kui ravi imatiniibiga kasutati patsientidel, kes ei reageerinud
üldse või reageerisid kemoteraapiale vähesel määral, saavutasid 9 patsienti (81,8%) 11-st täieliku
hematoloogilise ravivastuse. See kliinilise efektiivsuse näitaja oli seotud BCR-ABL-i transkriptide
ulatuslikuma vähenemisega imatiniibiga ravitud patsientidel kui kemoteraapiarühmas pärast 2 nädalat
kestnud ravi (p = 0,02). Kõik patsiendid said imatiniibi ja pärast induktsiooni säilituskemoteraapiat (vt
tabel 4) ning 8. nädalal oli BCR-ABL-i transkriptide tase mõlemas rühmas ühesugune. Nagu võis
oodata uuringu ülesehituse põhjal, ei täheldatud erinevust remissiooni kestuse, haigusvaba elulemuse
ega üldise elulemuse osas, kuigi täieliku molekulaarse ravivastuse ja minimaalse residuaalhaigusega
patsiendid saavutasid parema lõpptulemuse nii remissiooni kestuse (p = 0,01) kui ka haigusvaba
elulemuse osas (p = 0,02).

Tulemused, mis saadi neljas mittekontrollitud kliinilises uuringus (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01)
osalenud 211-lt äsja diagnoositud Ph+ ALL-iga patsiendilt, olid kooskõlas ülalkirjeldatud tulemustega.
Imatiniib kombinatsioonis induktsioon-kemoteraapiaga (vt tabel 4) viis täieliku hematoloogilise
ravivastuse saavutamiseni 93% (147 patsienti 158 hinnatavast) patsientidest ning olulise
tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 90% (19 patsienti 21 hinnatavast) patsientidest. Täieliku
molekulaarse ravivastuse saavutas 48% (49 patsienti 102 hinnatavast). Haigusvaba elulemus ja üldine
elulemus ületasid konstantselt ühe aasta ja olid kõrgemad varasema kontrollrühma näitajatest
(haigusvaba elulemus p < 0,001; üldine elulemus p < 0,0001) kahes uuringus (AJP01 ja AUS01).

Tabel 4. Kemoteraapia raviskeem kasutamisel koos imatiniibiga

Uuring ADE10

Eelfaas
DEX 10 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 5. päeval; CP 200 mg/m2 i.v. 3., 4.,
5. päeval; MTX 12 mg intratekaalselt, 1. päeval.
Remissiooni
DEX 10 mg/m2 suukaudselt 6. kuni 7. ja 13. kuni 16. päeval, VCR 1 mg
induktsioon
i.v., 7. ja 14. päeval; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h) 7., 8., 14. ja 15. päeval;
CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) 1. päeval; Ara-C 60 mg/m2 i.v. 22. kuni 25. ja
29. kuni 32. päeval.
Konsolidatsioonravi I, MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h) 1. ja 15. päeval; 6-MP
III, V
25 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 20. päeval.
Konsolidatsioonravi
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h) 1. kuni 5. päeval; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h)
II, IV
1. kuni 5. päeval
Uuring AAU02
Induktsioonravi (de
Daunorubitsiin 30 mg/m2 i.v. 1. kuni 3. ja 15. kuni 16. päeval, VCR
novo Ph+ ALL)
2 mg koguannus i.v. 1., 8., 15. ja 22. päeval, CP 750 mg/m2 i.v. 1. ja 8.
päeval, prednisoon 60 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 7. ja 15. kuni 21.
päeval, IDA 9 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 28. päeval, MTX 15 mg
intratekaalselt 1., 8., 15. ja 22. päeval, Ara-C 40 mg intratekaalselt 1., 8.,
15. ja 22. päeval, metüülprednisoloon 40 mg intratekaalselt 1., 8., 15. ja
22. päeval.
Konsolidatsioon (de
Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v.(3 h) 1. kuni 4. päeval; mitoksantroon
novo Ph+ ALL)
10 mg/m2 i.v. 3. kuni 5. päeval, MTX 15 mg intratekaalselt 1. päeval,
metüülprednisoloon 40 mg intratekaalselt 1. päeval.
Uuring ADE04
Eelfaas
DEX 10 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 5. päeval, CP 200 mg/m2 i.v. 3...5

päeval, MTX 15 mg intratekaalselt 1. päeval.
Induktsioonravi I
DEX 10 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 5. päeval, VCR 2 mg i.v. 6., 13. ja
20. päeval, daunorubitsiin 45 mg/m2 i.v. 6. kuni 7. ja 13. kuni 14. päeval.
Induktsioonravi II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h) 26. ja 46. päeval, Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h) 28.
kuni.31., 35. kuni 38. ja 42. kuni 45. päeval, 6-MP 60 mg/m2
suukaudselt 26. kuni 46. päeval.
Konsolidatsioonravi
DEX 10 mg/m2 suukaudselt 1. kuni 5. päeval, vindesiin 3 mg/m2 i.v. 1.
päeval, MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h) 1. päeval, etoposiid 250 mg/m2 i.v.
(1 h) 4. kuni 5. päeval, Ara-C 2 × 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h) 5. päeval.
Uuring AJP01
Induktsioonravi
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h) 1. päeval; daunorubitsiin 60 mg/m2 i.v. (1 h) 1.
kuni 3. päeval, vinkristiin 1,3 mg/m2 i.v. 1., 8., 15. ja 21. päeval,
prednisoloon 60 mg/m2 päevas suukaudselt.
Konsolidatsioonravi
Vahelduva skeemiga keemiaravi: kemoteraapia suurtes annustes koos
MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) 1. päeval ja Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h) 2. kuni 3.
päeval, kokku 4 tsüklit.
Säilitusravi
VCR 1,3 g/m2 i.v. 1. päeval, prednisoloon 60 mg/m2 suukaudselt 1. kuni
5. päeval.
Uuring AUS01
Induktsioon-
Hüper-CVAD raviskeem: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h) 1. kuni 3.
konsolidatsioonravi
päeval, vinkristiin 2 mg i.v. 4. ja 11. päeval, doksorubitsiin
50 mg/m2 i.v. (24 h) 4. päeval, DEX 40 mg päevas 1. kuni 4. ja 11. kuni
14. päeval, vaheldumisi MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) 1. päeval, Ara-C 1
g/m2 i.v. (2 h, q 12 h) 2. kuni 3. päeval (kokku 8 tsüklit).
Säilitusravi
VCR 2 mg i.v. kord kuus 13 kuu jooksul, prednisoloon 200 mg
suukaudselt, 5 päeval kuus 13 kuu jooksul.
Kõik raviskeemid sisaldavad steroidide manustamist KNS-i profülaktikaks.
Ara-C: tsütosiinarabinosiid; CP: tsüklofosfamiid; DEX: deksametasoon; MTX: metotreksaat; 6-
MP: 6-merkaptopuriin VM26: teniposiid; VCR: vinkristiin; IDA: idarubitsiin; i.v.: intravenoosne

Lapsed: Uuringusse I2301 (avatud, multitsentriline, järjestikuline kohort, mitterandomiseeritud III
faasi uuring) kaasati kokku 93 Ph+ALL-ga last, täiskasvanut ja noorukit (vanuses 1 kuni 22 aastat),
keda raviti imatiniibiga (340 mg/m2/ööpäevas) induktsioonravi järgselt kombinatsioonis intensiivse
kemoteraapiaga. Imatiniibi manustati vahelduvalt 1 kuni 5 kohordile tõusva kestvusega ja varasema
ravi alustamisega kohortide vahel; 1. kohort sai madalaimat ja 5 kohort sai kõrgeimat imatiniibi kogust
(pikima kestvusega päevades imatiniibi igapäevane annustamine esimese kemoteraapia kuuri ajal).
Igapäevane imatiniibi manustamine varases ravifaasis kombinatsioonis kemoteraapiaga 5. kohordi
patsientidel (n=50) parandas 4 aasta juhtumivaba elulemust (EFS) võrreldes ajaloolise kontrollgrupiga
(n=120), kes said standardset kemoteraapiat ilma samaaegse imatiniibita (69,6% vs 31,6% vastavalt).
Eeldatav 4 aasta elulemus 5 kohordi patsientidel oli 83,6% vs 44,8% kontrollgrupis. 20-l patsiendil
50-st (40%) 5 kohordi patsientidest teostati hematopoeetiline tüvirakkude siirdamine.


Tabel 5 Kemoteraapia raviskeem kasutamisel kombinatsioonis imatiniibiga uuringus I2301
Konsolidatsioonravi 1 VP-16 (100 mg/m2/ööpäevas, IV): päevadel 1…5
(3 nädalat)
Ifosfamiid (1.8 g/m2/ööpäevas, IV): päevadel 1…5
MESNA (360 mg/m2/annus q3h, x 8/ööpäevas, IV): päevadel 1…5
G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 6…15 või kuni neutrofiilide absoluutarv
> 1500 üle nadiirväärtuse
IT Metotreksaat (vanusele kohandatud): ainult päeval 1
Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 8, 15
Konsolidatsioonravi 2 Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päeval 1
(3 nädalat)
Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6
annust)iii: päevadel 2 ja 3
Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päeval 1
ARA-C (3 g/m2/annus q 12 h x 4, IV): päevadel 2 ja 3
G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 4…13 või kuni neutrofiilide absoluutarv
> 1500 üle nadiirväärtuse
Reinduktsioonravi 1
VCR (1.5 mg/m2/ööpäevas, IV): päevadel 1, 8, ja 15
(3 nädalat)
DAUN (45 mg/m2/ööpäevane boolus, IV): päevadel 1 ja 2
CPM (250 mg/m2/annus q12h x 4 annust, IV): päevadel 3 ja 4
PEG-ASP (2500 RÜ/m2, IM): päeval 4
G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 5…14 või kuni neutrofiilide absoluutarv
> 1500 üle nadiirväärtuse
Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 15
DEX (6 mg/m2/ööpäevas, PO): päevadel 1…7 ja 15…21
Intensiivravi 1
Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15
(9 nädalat)
Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6
annust)iii: päevadel 2, 3, 16, ja 17
Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 22
VP-16 (100 mg/m2/ööpäevas, IV): päevadel 22…26
CPM (300 mg/m2/ööpäevas, IV): päevadel 22…26
MESNA (150 mg/m2/ööpäevas, IV): päevadel 22…26
G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 27…36 või kuni neutrofiilide absoluutarv
> 1500 üle nadiirväärtuse
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): päevadel 43, 44
L-ASP (6000 RÜ/m2, IM): päeval 44
Reinduktsioonravi 2
VCR (1.5 mg/m2/ööpäevas, IV): päevadel 1, 8 ja 15
(3 nädalat)
DAUN (45 mg/m2/ööpäevane boolus, IV): päevadel 1 ja 2
CPM (250 mg/m2/annus q12h x 4 annust, iv): päevadel 3 ja 4
PEG-ASP (2500 RÜ/m2, IM): päeval 4
G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 5…14 või kuni neutrofiilide absoluutarv
> 1500 üle nadiirväärtuse
Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 15
DEX (6 mg/m2/ööpäevas, PO): päevadel 1…7 ja 15…21
Intensiivravi 2
Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15
(9 nädalat)
Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6
annust)iii:päevadel 2, 3, 16, ja 17
Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 22
VP-16 (100 mg/m2/ööpäevas, IV): päevadel 22…26
CPM (300 mg/m2/ööpäevas, IV): päevadel 22…26
MESNA (150 mg/m2/ööpäevas, IV): päevadel 22…26
G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 27…36 või kuni neutrofiilide absoluutarv
> 1500 üle nadiirväärtuse
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): päevadel 43, 44
L-ASP (6000 RÜ/m2, IM): päeval 44
Säilitusravi
MTX (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päeval 1
(8-nädalased tsüklid)
Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6
Tsüklid 1…4
annust)iii:päevadel 2 ja 3
Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1, 29
VCR (1.5 mg/m2, IV): päevadel 1, 29
DEX (6 mg/m2/ööpäevas PO): päevadel 1…5; 29…33
6-MP (75 mg/m2/ööpäevas, PO): päevadel 8…28
Metotreksaat (20 mg/m2/nädalas, PO): päevadel 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): päevadel 29…33
CPM (300 mg/m2, IV): päevadel 29…33
MESNA IV päevadel 29…33
G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 34…43
Säilitusravi
Kraniaalkiiritus (Ainult rühm 5)
(8-nädalased tsüklid)
12 Gy 8 fraktsioonina kõigil patsientidel, kellel oli diagnoosimisel CNS1 ja
Tsükkel 5
CNS2
18 Gy 10 fraktsioonina patsientidel, kellel oli diagnoosimisel CNS3
VCR (1,5 mg/m2/ööpäevas, IV): päevadel 1, 29
DEX (6 mg/m2/ööpäevas, PO): päevadel 1…5; 29…33
6-MP (75 mg/m2/ööpäevas, PO): päevadel 11…56 (6-MP ei manustata
kraniaalse kiiritusravi päevadel 6…10 alates 5. tsükli 1. päevast. Alustada 6-
MP manustamist 1. päeval pärast kraniaalse kiiritusravi lõpetamist.)
Metotreksaat (20 mg/m2/nädalas, PO): päevadel 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Säilitusravi
VCR (1.5 mg/m2/ööpäevas, IV): päevadel 1, 29
(8-nädalased tsüklid)
DEX (6 mg/m2/ööpäevas, PO): päevadel 1…5; 29…33
Tsüklid 6…12
6-MP (75 mg/m2/ööpäevas, PO): päevadel 1…56
Metotreksaat (20 mg/m2/nädalas, PO): päevadel 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor, VP-16 = etoposiid, MTX = metotreksaat, IV =
intravenoosne, SC = subkutaanne, IT = intratekaalne, PO = suukaudne, IM = intramuskulaarne, ARA-
C = tsütarabiin, CPM = tsüklofosfamiid, VCR = vinkristiin, DEX = deksametasoon, DAUN =
daunorubitsiin, 6-MP = 6-merkaptopuriin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaas, PEG-ASP = PEG
asparaginaas, MESNA= 2-merkaptoetaan naatriumsulfonaat, iii= või kuni MTX tase on <0,1 µM, q6h
= iga 6 tunni järel, Gy= Grei

Uuring AIT07 oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud II/III faasi uuring, kus osales 128
patsienti (vanuses 1 kuni <18 aastat), kes said imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga. Sellest
uuringust pärinevad ohutusandmed on kooskõlas imatiniibi ohutusprofiiliga Ph+ ALL patsientidel.

Retsidiveeruv/refraktaarne Ph+ ALL. Kui imatiniibi kasutati monoteraapiana
retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL-iga patsientidel, saavutasid 411 uuritust 53 patsienti
hematoloogilise ravivastuse 30% (9% täielik ravivastus) ja 23% olulise tsütogeneetilise ravivastuse.
(Tuleb märkida, et 411 patsiendist 353 said ravi laiendatud juurdepääsuprogrammi alusel ilma, et
oleks kogutud esmase ravivastuse andmeid). 411 retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL-iga patsiendi
seas jäi keskmine haiguse progresseerumiseni kulunud aeg vahemikku 2,6...3,1 kuud ja keskmine
üldine elulemus 401 uuritud patsiendi seas oli 4,9...9 kuud. Andmed olid samad täiendavas analüüsis,
mis hõlmas patsiente vanuses 55 aastat ja vanemad.

MDS/MPD kliinilised uuringud
Imatiniibi kasutamise kogemused sellel näidustusel on väga vähesed ning põhinevad hematoloogilise
ja tsütogeneetilise ravivastuse määral. Kliinilist kasu või elulemuse suurenemist tõestavaid
kontrollitud uuringuid ei ole. Avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225)
hinnati imatiniibi kasutamist erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL-i, Kit või PDGFR-i valgu
türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales seitse MDS/MPD-ga patsienti,
keda raviti imatiniibi annusega 400 mg ööpäevas. Kolm patsienti saavutasid täieliku hematoloogilise
ravivastuse ning üks patsient osalise hematoloogilise ravivastuse. Neljast PDGFR-i geneetilise
rekombinatsiooniga patsiendist kolm saavutasid andmete analüüsi ajaks hematoloogilise ravivastuse (2
täieliku ja 1 osalise). Patsientide vanus oli 20…72 aastat. Lisaks sellele on 13 publikatsioonis teateid

veel 24 MDS/MPD-ga patsiendi kohta. Neist 21 patsienti said raviks 400 mg imatiniibi ööpäevas,
ülejäänud 3 patsienti väiksemaid annuseid. Üheteistkümnel patsiendil tuvastati PDGFR-i geneetiline
rekombinatsioon, neist 9 saavutasid täieliku ja 1 osalise hematoloogilise ravivastuse. Nende
patsientide vanus oli vahemikus 2…79 aastat. Hilisemates publikatsioonides on täiendavaid teateid, et
üheteistkümnest patsiendist 6 on jätkuvalt tsütogeneetilises remissioonis (vahemikus 32…38 kuud).
Samas publikatsioonis on täiendavad andmed 12 MDS/MPD PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga
patsiendi (5 patsienti uuringust B2225) pikaaegsest jälgimisest. Need patsiendid said imatiniibi
keskmiselt 47 kuud (vahemikus 24 päeva kuni 60 kuud). Nendest patsientidest kuuel ületab
jälgimisperiood 4 aastat. Üksteist patsienti saavutasid kiire täieliku hematoloogilise ravivastuse;
kümnel kadusid täielikult tsütogeneetilised kahjustused ja kadusid või vähenesid liittranskriptid RT-
PCR-i mõõtmisel. Hematoloogiline ja tsütogeneetiline ravivastus püsis keskmiselt 49 kuud
(vahemikus 19…60) ja 47 kuud (vahemikus 16…59). Üleüldine elulemus oli 65 kuud alates
diagnoosimisest (vahemikus 25…234). Ilma geneetilise traslokatsioonita patsientidel ei andnud
imatiniibi kasutamine paranemisele viitavaid tulemusi.

MDS/MPD diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Neljas publikatsioonis
kirjeldati viit MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus
oli 3 kuud kuni 4 aastat ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 92,5…340 mg/m2
ööpäevas. Kõikidel patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või kliiniline
ravivastus.

HES/KEL-i kliinilised uuringud
Tehtud on üks avatud mitmekeskuseline II faasi kliiniline uuring (uuring B2225) hindamaks imatiniibi
patsientide mitmekesises populatsioonis, kellel esineb eluohtlik haigus, mis on seotud Abl, Kit või
PDGFR proteiini türosiinkinaasiga. Selles uuringus raviti 14 HES/KEL-iga patsienti imatiniibiga
annuses 100 mg kuni 1000 mg ööpäevas. Lisaks sellele on 35 publikatsioonis teateid 162 HES/KEL-
iga patsiendi andmetest, kes said imatiniibi annuses 75 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tsütogeneetilisi
muutusi täheldati 117 patsiendil 176-st. Nendest 117 patsiendist 61 patsienti olid FIP1L1-PDGFRα
liit-kinaas-positiivsed. Kolmes publikatsioonis olid andmed veel nelja FIP1L1-PDGFRα positiivse
HES-iga patsiendi kohta. Kõigil 65-l FIP1L1-PDGFRα liit-kinaas-positiivsel patsiendil saavutati
täielik hematoloogiline ravivastus, mis püsis kuid (vahemik teatamise ajal ulatus ühest kuust kuni
rohkem kui 44 kuuni). Hiljutistes publikatsioonides on teateid, et nendest 65 patsiendist 21 saavutasid
ka täieliku molekulaarse remissiooni keskmiselt 28 kuuks (vahemik 13…67 kuud). Patsientide vanus
oli vahemikus 25…72 aastat. Peale selle kirjeldasid uurijad haigusjuhtude aruannetes sümptomaatika
ja teiste organite funktsioonihäirete paranemist. Paranemist kirjeldati südame, närvisüsteemi, naha- ja
nahaaluskoe, respiratoorsete, rindkere ja mediastiinumi, lihas-skeleti ja sidekoe, vaskulaarsete ja
seedetrakti häirete osas.

HES/KEL-iga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kolmes publikatsioonis
kirjeldati kolme HES ja KEL PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide
vanus oli 2 kuni 16 aastat ja imatiniibi manustati annuses 300 mg/m2 ööpäevas või annuses 200 kuni
400 mg ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, täielik tsütogeneetiline ja/või
täielik molekulaarne ravivastus.

Kliinilised mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST-i uuringud
Mitteopereeritava või metastaseerunud pahaloomuliste gastrointestinaalsete stromaaltuumoritega
(GIST) patsientidel on tehtud üks II faasi avatud randomiseeritud kontrollrühmata rahvusvaheline
uuring. Selles uuringus osales 147 patsienti, kes randomiseeriti rühmadesse ja said ravimit kas 400 mg
või 600 mg suu kaudu üks kord ööpäevas kuni 36 kuu jooksul. Patsiendid olid vanuses 18...83 aastat ja
neil oli patoloogiliselt diagnoositud Kit-positiivne pahaloomuline mitteopereeritav ja/või
metastaseerunud GIST. Immunohistokeemia tehti Kit antikehadega (A-4502, küüliku polüklonaalne
antiseerum, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) vastavalt analüüsile avidiin-biotiin-
peroksüdaaskompleksi meetodiga pärast antigeeni võtmist.

Esmane tulemusnäitaja põhines objektiivsel ravivastusel. Kasvajad pidid olema mõõdetavad vähemalt
haiguse ühe paikme osas ning vastuse iseloomustus põhines Southwestern Oncology Groupi (SWOG)

kriteeriumitel. Tulemused on toodud tabelis 6.

Tabel 6. Parim kasvaja ravivastus uuringus STIB2222 (GIST)
Parim ravivastus
Kõik annused (n = 147)
400 mg (n = 73)
600 mg (n = 74)
n (%)
Täielik ravivastus
1(0,7)
Osaline ravivastus
98 (66,7)
Stabiilne haigus
23 (15,6)
Progresseeruv haigus
18 (12,2)
Ei ole hinnatav
5 (3,4)
Teadmata
2 (1,4)

Kahe annustamisrühma vahel puudusid erinevused. Oluline hulk patsiente, kellel vaheanalüüsi
tegemise ajal oli haigus stabiilne, saavutasid osalise ravivastuse pikema ravi jooksul (keskmine
jälgimisaeg 31 kuud). Keskmine aeg ravivastuse saavutamiseni oli 13 nädalat (95% CI 12…23).
Keskmine aeg ravi ebaõnnestumiseni nendel, kes saavutasid ravivastuse oli 122 nädalat (95% CI
106…147), uuringu üldpopulatsioonis oli see 84 nädalat (95% CI 71…109). Keskmist elulemuse taset
ei saavutatud. Pärast 36-kuulist jälgimist oli Kaplan-Meieri hinnangufunktsioon 68%..

Kahes kliinilises uuringus (uuring B2222 ja rühmadevaheline uuring S0033) suurendati imatiniibi
annust 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerus annuste 400 mg ja 600 mg kasutamisel.
Ööpäevast annust suurendati 800 mg-ni kokku 103 patsiendil. Nendest patsientidest saavutasid annuse
suurendamise järel 6 osalise ravivastuse ja 21 haiguse stabiliseerumise, üleüldine kliiniline kasu oli
26%. Olemasolevate ohutusandmete kohaselt ei mõjuta imatiniibi ohutusprofiili annuse suurendamine
400 mg-lt või 600 mg-lt 800 mg-ni haigetel, kellel haigus progresseerub väiksemate annuste
kasutamisel.

GIST-i adjuvantravi kliinilised uuringud
Adjuvantraviks kasutatuna uuriti imatiniibi mitmekeskuselises, topeltpimedas, pikaajalises,
platseebokontrollitud III faasi uuringus (Z9001), kus osales 773 patsienti. Patsientide vanus jäi
vahemikku 18...91 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli immunokeemilisel meetodil
kindlaks tehtud Kit-valgu ekspressiooniga primaarse GIST-i histoloogiline diagnoos ja tuumori suurus
≥ 3 cm (maksimaalne mõõde) ning kellele oli 14…70 päeva enne uuringusse registreerimist tehtud
primaarse GIST-i täielik resektsioon. Pärast primaarse GIST-i resektsiooni randomiseeriti patsiendid
ühte kahest rühmast: imatiniib annuses 400 mg ööpäevas või vastav platseebo ühe aasta jooksul.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega
randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Imatiniibii toimel pikenes oluliselt retsidiivivaba elulemus: imatiniibirühmas olid 75% patsientidest
retsidiivivabad 38. kuul võrreldes 20 kuuga platseeborühmas [95% usaldusvahemikud vastavalt (30 -mittehinnatav); (14 - mittehinnatav); riskimäär = 0,398 (0,259...0,610), p < 0,0001]. Ühe aasta
möödudes oli üldine RVE oluliselt parem imatiniibi (97,7%) kui platseebo puhul (82,3%),
(p < 0,0001). Seega vähenes retsidiivi risk ligikaudu 89% võrreldes platseeboga [riskimäär = 0,113
(0,049...0,264)]).

Esmase GIST-i operatsiooni järgse retsidiivi riski hinnati retrospektiivselt järgmiste prognostiliste
tegurite alusel: tuumori suurus, mitootiline indeks, tuumori lokalisatsioon. Mitootilise indeksi andmed
olid saadud 556 patsiendi kohta 713-st ITT (intention-to-treat) populatsioonis. Tabelis 7 on toodud
alarühma analüüside tulemused NIH-i (United States National Institutes of Health, Ühendriikide

riiklik tervishoiuinstituut) ja AFIP-i (Armed Forces Institute of Pathology, Kaitsejõudude
patoloogiainstituut) riski klassifikatsiooni kohaselt. Kasu ei täheldatud ei väikese ega ka väga väikese
riski rühmas. Üleüldist kasu elulemusele ei ole täheldatud.

Tabel 7. Z9001 uuringu retsidiivivaba elulemuse analüüsi kokkuvõte NIH-i ja AFIP-i riski
klassifikatsiooni põhjal
Riskikriteerium Riskitase Patsientide Juhtude arv /
Üldine
RVE määr (%)
määr %
patsientide arv riskisuhe (95%
CI)*
12 kuud
24 kuud
imatiniib vs
imatiniib imatiniib
platseebo
vs
vs
platseebo platseebo
NIH
Väike
29,5
0/86 vs. 2/90
N.E.
100 vs.
100 vs.
98,7
95,5
Keskmine 25,7
4/75 vs. 6/78
0,59 (0,17;
100 vs.
97,8 vs.
2,10)
94,8
89,5
Suur
44,8
21/140 vs.
0,29 (0,18;
94,8 vs.
80,7 vs.
51/127
0,49)
64,0
46,6
AFIP
Väga
20,7
0/52 vs. 2/63
N.E.
100 vs.
100 vs.
väike
98,1
93,0
Väike
25,0
2/70 vs. 0/69
N.E.
100 vs.
97,8 vs.
100
100
Mõõdukas 24,6
2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03;
97,9 vs.
97,9 vs.
0,70)
90,8
73,3
Suur
29,7
16/84 vs.
0,27 (0,15;
98,7 vs.
79,9 vs.
39/81
0,48)
56,1
41,5
* Täielik järelkontrolli periood; NE - ei ole hinnatav.

Teises mitmekeskuselises, avatud III faasi uuringus (SSG XVIII/AIO) võrreldi imatiniibi 400 mg
ööpäevas 12-kuulist ravi ja 36-kuulist ravi patsientidel, kellel oli kirurgiliselt teostatud GIST-i osaline
lõikus ja üks järgnevaist: kasvaja läbimõõt > 5 cm ja mitootiline lugem > 5/50 tugeva suurenduse
vaateväljas (HPF); või kasvaja läbimõõt > 10 cm ja ükskõik milline mitootiline lugem või ükskõik
millise suurusega kasvaja koos mitootilise lugemiga > 10/50 HPF või kasvaja, mis on levinud
peritoneaalõõnde. Uuringus osalemiseks andsid nõusoleku ja randomiseeriti 397 patsienti (199
patsienti 12-kuulises rühmas ja 198 patsienti 36-kuulises rühmas), mediaanvanus oli 61 aastat
(vahemikus 22 kuni 84 aastat). Jälgimisaja mediaan oli 54 kuud (randomiseerimisest kuni uuringu
lõpuni), kogu jälgimise aeg oli 83 kuud esimese patsiendi randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega
randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Kolmkümmend kuus (36) kuud ravi imatiniibiga pikendas oluliselt RVE-d võrreldes 12-kuulise
imatiniibraviga (üldine riski määr (HR) = 0,46 (0,32, 0,65), p < 0,0001) (tabel 8, joonis 1].

Lisaks pikendas 36-kuuline imatiniibravi oluliselt üldist elulemust (OS) võrreldes 12-kuulise
imatiniibraviga [HR = 0,45 (0,22, 0,89), p = 0,0187) (tabel 8, joonis 2].

Pikem ravi kestus (> 36 kuud) võib hilisemate retsidiivide puhkemist edasi lükata; siiski ei ole selle
leiu mõju üldisele elulemusele selge.

Surmade koguarv 12-kuulise ravi rühmas oli 25 ja 36-kuulise ravi rühmas 12.


ITT analüüsis oli 36-kuuline ravi imatiniibiga tõhusam võrreldes 12-kuulise raviga, sealhulgas
arvestati kogu uuringu populatsiooni. Kavandatud uuringus, kus alarühmad olid jagatud mutatsiooni
tüübi järgi, oli 36-kuulise ravi puhul patsientidel, kellel esines mutatsioon 11 eksonis, RVE HR 0,35
[95% CI: 0,22, 0,56]. Teiste vähem levinud mutatsioonide kohta ei saa teha järeldusi, sest kirjeldatud
juhtumite arv on liiga väike.

Tabel 8. 12-kuuline ja 36-kuuline ravi imatiniibiga (uuring SSGXVIII/AIO)

12-kuulise ravi rühm
36-kuulise ravi rühm
RVE
%(CI)
%(CI)
12 kuud
93,7 (89,2...96,4)
95,9 (91,9...97,9)
24 kuud
75,4 (68,6...81,0)
90,7 (85,6...94,0)
36 kuud
60,1 (52,5...66,9)
86,6 (80,8...90,8)
48 kuud
52,3 (44,0...59,8)
78,3 (70,8...84,1)
60 kuud
47,9 (39,0...56,3)
65,6 (56,1...73,4)
Elulemus


36 kuud
94,0 (89,5...96,7)
96,3 (92,4...98,2)
48 kuud
87,9 (81,1...92,3)
95,6 (91,2...97,8)
60 kuud
81,7 (73,0...87,8)
92,0 (85,3...95,7)

Joonis 1. Kaplan-Meieri hinnangud esmasele retsidiivivaba elulemuse tulemusnäitajale (ITT
populatsioonis)

Riskirühm: sündmused
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:2 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50



Joonis 2. Kaplan-Meieri hinnangud üldisele elulemusele (ITT populatsioon)


Riskirühm: sündmused
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25
2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

c-Kit-positiivse GIST-iga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Seitsmes
publikatsioonis kirjeldati 17 GIST-iga (Kit ja PDGFR-i geneetilise mutatsiooniga või ilma) patsienti.
Nende patsientide vanus oli 8…18 aastat ja imatiniibi manustati nii adjuvant- kui ka metastaaside ravi
korral annuses 300…800 mg ööpäevas. Enamikul pediaatrilistest GIST-iga patsientidest puudusid
c-Kit või PDGFR-i mutatsiooni kinnitavad andmed, mis võis viia kombineeritud kliinilise ravivastuse
esinemiseni.

Kliinilised PDFS-i uuringud
Ühes avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) osales 12 PDFS-iga
(dermatofibrosarcoma protuberans) patsienti, kellele manustati 800 mg imatiniibi ööpäevas. PDFS-
iga patsiendid olid vanuses 23…75 aastat ja uuringuga liitumise hetkel oli neil tegemist metastaatilise,
algse resektsiooni järel lokaalselt retsidiveeruva PDFS-iga, mida ei peetud edasisele operatiivsele
ravile alluvaks. Efektiivsuse põhinäitaja oli objektiivne ravivastus. Kaheteistkümnest uuringuga
liitunud patsiendist üheksal saavutati ravivastus, neist ühel täielik ja kaheksal osaline. Kolm osalise
ravivastusega patsienti muudeti seejärel operatsiooni abil haigusvabaks. Uuringus B2225 oli keskmine
ravi kestus 6,2 kuud, maksimaalne ravi kestus oli 24,3 kuud. Hiljem on viies avaldatud haigusjuhu
kirjelduses teatatud veel kuuest imatiniibiga ravitud PDFS-iga patsiendist vanuses 18 kuud kuni 49
aastat. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt said täiskasvanud patsiendid kas 400 mg (4 juhul) või
800 mg (1 juhul) imatiniibi ööpäevas. Viiel patsiendil saavutati ravivastus, neist kolmel täielik ja kahel
osaline. Avaldatud kirjanduse kohaselt oli ravi keskmine kestus vahemikus 4 nädalast kuni enam kui
20 kuuni. Translokatsioon t(17: 22)[(q22: q13)] või selle geeniprodukt esines peaaegu kõigil imatiniibi
ravivastuse saanutel.

PDFS-i diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kolmes publikatsioonis
kirjeldati viit PDFS-iga ja PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus
oli vastsündinust kuni 14 aastani ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses
400…520 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati osaline ja/või täielik ravivastus.

5.2. Farmakokineetilised omadused

Imatiniibi farmakokineetika
Imatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annuste vahemikus 25 kuni 1000 mg. Vereplasma
farmakokineetilisi profiile analüüsiti 1. päeval ja kas 7. päeval või 28. päeval, milleks oli plasmas
saavutatud tasakaalukontsentratsioon.


Imendumine
Imatiniibi keskmine absoluutne biosaadavus on 98%. Pärast suukaudset manustamist esinesid
imatiniibi plasma AUC tasemetes suured patsientidevahelised erinevused. Rasvarikka toiduga
manustamisel vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (C vähenes 11% ja t pikenes 1,5
max
max
tundi), AUC langes veidi (7,4%) võrreldes manustamisel tühja kõhuga seisundiga. Varasema
seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud.

Jaotumine
In vitro katsete põhjal seondus imatiniib kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures
plasmavalkudega ligikaudu 95% ulatuses, seondudes peamiselt albumiini ja happelise alfa
glükoproteiiniga ning vähesel määral lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon
Peamine ringlev metaboliit on inimestel N-demetüleeritud piperasiinderivaat, millel on in vitro
toimeainega sarnane aktiivsus. Ilmnes, et selle metaboliidi plasma AUC moodustas ainult 16%
imatiniibi AUC-st. N-demetüleeritud metaboliidi seondumine plasmavalkudega sarnaneb toimeaine
seondumisele.

Imatiniib ja N-demetüleeritud metaboliit koos andsid ligikaudu 65% tsirkuleerivast radioaktiivsusest
(AUC
). Ülejäänud tsirkuleeriva radioaktiivsuse andsid mitmed vähemolulised metaboliidid.
(0-48h)

In vitro uuringute tulemused näitasid, et CYP3A4 on peamine inimese P450 ensüüm, mis katalüüsib
imatiniibi biotransformatsiooni. Võimalike samaaegselt manustatavate ravimite hulgas
(atsetaminofeen, atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool,
hüdroksüuurea, norfloksatsiin, penitsilliin V) pärssisid ainult erütromütsiin (IC 50 mikromol) ja
50
flukonasool (IC50 118 mikromol) imatiniibi metabolismi kliiniliselt olulisel määral.

Ilmnes, et imatiniib oli in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureerivaks
inhibiitoriks. Ki väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 mikromol/l.
Imatiniibi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid patsientidel on 2...4 mikromol/l, seega on võimalik
samaaegselt manustatavate ravimite CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 vahendusel toimuva metabolismi
pärssimine. Imatiniib ei sekkunud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni, kuid pärssis paklitakseeli
metabolismi CYP2C8 (Ki = 34,7 mikromol) konkureeriva inhibeerimise teel. See Ki väärtus on siiski
oluliselt kõrgem kui imatiniibi eeldatav kontsentratsioon patsientide plasmas, millest tulenevalt ei ole
koostoimed imatiniibi samaaegsel manustamisel kas 5-fluorouratsiili või paklitakseeliga ootuspärased.

Eritumine
Pärast 14C-märgistatud imatiniibi suukaudset manustamist leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81%
annusest väljaheites (68% annusest) ja uriinis (13% annusest). Muutumatult eritus 25% imatiniibi
annusest (5% uriinis, 20% väljaheites) ja ülejäänu eritus metaboliitidena.

Farmakokineetika plasmas
Tervetel vabatahtlikel oli t pärast suukaudset manustamist ligikaudu 18 tundi, mis lubab oletada, et
½
üks kord ööpäevas manustamine on asjakohane. Imatiniibi manustamise korral annuste vahemikus
25...1000 mg suurenes keskmine AUC annuse suurendamisel lineaarselt ja annusega
proportsionaalselt. Korduval annustamisel imatiniibi kineetika ei muutunud ja kumuleerumine oli
tasakaalukontsentratsiooni puhul annustamisega üks kord ööpäevas 1,5...2,5-kordne.

Farmakokineetika seedetrakti stromaalse tuumoriga (GIST) patsientidel
GIST patsientidel oli tasakaalukontsentratsiooni ekspositsioon 1,5 korda kõrgem kui KML patsientidel
sama annuse (400 mg ööpäevas) kasutamise korral. GIST patsientide esialgse
populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal leiti, et kolm muutujat (albumiin, leukotsüütide hulk ja
bilirubiin) on statistiliselt olulisel määral seotud imatiniibi farmakokineetikaga. Albumiini väärtuste
langus põhjustas kliirensi (CL/f) vähenemise ja leukotsüütide hulga suuremad väärtused põhjustasid
CL/f vähenemise. Need seosed ei olnud siiski piisavalt väljendunud, et õigustada annuse kohandamist.
Selles patsientide populatsioonis võib maksametastaaside tagajärjel tekkida maksapuudulikkus ja

metabolismi vähenemine.

Populatsiooni farmakokineetika
KML patsientidel tehtud populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on vanuse mõju
jaotusruumalale väike (suurenemine 12% üle 65-aastastel patsientidel). Seda muutust ei peeta
kliiniliselt olulisteks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile on selline, et 50 kg kaaluva patsiendi puhul
on keskmine kliirens eeldatavalt 8,5 l/h, samas kui kui 100 kg kaaluval patsiendil suureneb kliirens
kuni 11,8 l/h. Neid muutusi ei peeta piisavaks, et õigustada annuse kohandamist vastavalt kehakaalule.
Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat.

Farmakokineetika lastel
Sarnaselt täiskasvanud patsientidele, imendus imatiniib nii I kui II faasi uuringutes pärast suukaudset
manustamist kiiresti ka lastel. Lastel saavutati annustega 260 ja 340 mg/m2/ööpäevas samasugune
ekspositsioon nagu vastavalt 400 mg ja 600 mg annustega täiskasvanutel. Annusega
340 mg/m2/ööpäevas tehtud AUC(
) võrdlusest 8. ja 1. päeval ilmnes korduva üks kord ööpäevas
0-24
manustamise korral 1,7-kordne kumulatsioon.

Hematoloogiliste häiretega (KML, Ph+ALL või muud imatiniibiga ravitavad hematoloogilised häired)
lapspatsientide kokkuvõtliku populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal suureneb imatiniibi
kliirens vastavalt kehapindalale. Pärast kehapindalast tuleneva mõju korrigeerimist ei avaldanud teised
demograafilised näitajad, nagu vanus, kehakaal ja kehamassiindeks, imatiniibi ekspositsioonile
kliiniliselt olulist mõju. Analüüs kinnitas, et imatiniibi ekspositsioon lapspatsientide hulgas, kes said
260 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 400 mg üks kord ööpäevas) või 340 mg/m2 üks kord
ööpäevas (mitte rohkem kui 600 mg üks kord ööpäevas), oli sarnane nagu täiskasvanud patsientidel,
kes said imatiniibi 400 mg või 600 mg üks kord ööpäevas.

Organite funktsioonihäired
Imatiniib ja selle metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka
neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat ekspositsiooni plasmas kui
normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on ligikaudu 1,5-...2-kordne, vastates
happelise alfa-glükoproteiini (millega imatiniib tugevalt seondub) sisalduse 1,5-kordsele
suurenemisele plasmas. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on arvatavasti sarnane neerukahjustusega
ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuna imatiniib eritub neerude kaudu vaid vähesel määral
(vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kuigi farmakokineetiliste uuringute tulemustest selgus, et eksisteerivad olulised patsientidevahelised
erinevused, ei suurenenud imatiniibi keskmine ekspositsioon erineva raskusastmega maksafunktsiooni
häirega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Korduva annustamisega toksilisuse uuringutes ilmnesid rottidel, koertel ja ahvidel kerged kuni
mõõduka raskusega hematoloogilised muutused ning rottidel ja koertel kaasnesid sellega ka muutused
luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtelundiks maks. Mõlema liigi puhul täheldati kerget kuni mõõdukat
transaminaaside aktiivsuse tõusu ja kolesterooli, triglütseriidide, üldvalgu ning albumiini sisalduse
kerget langust. Rottide maksas ei täheldatud patohistoloogilisi muutusi. 2 nädalat ravi saanud koertel
täheldati rasket toksilist toimet maksale, mis väljendus maksaensüümide aktiivsuse tõusu,
hepatotsellulaarse nekroosi, sapiteede nekroosi ja sapiteede hüperplaasiana.

Kaks nädalat ravi saanud ahvidel ilmnes toksiline toime neerudele, mis väljendus koldelise
mineralisatsiooni ning neerutuubulite laienemise ja tubulaarse nekroosina. Mitmetel loomadel
nimetatutest täheldati vere uurea (BUN) ja kreatiniini tõusu. Rottidel täheldati 13-nädalases uuringus

annustega.≥6 mg/kg neerusäsi ja kusepõie üleminekuepiteeli hüperplaasiat, millega ei kaasnenud
muutusi seerumi või uriini näitajates. Pikaajalise imatiniibravi korral täheldati oportunistlike
infektsioonide suuremat esinemissagedust.

39-nädalases ahvidega tehtud uuringus ei tuvastatud täheldatavate kõrvaltoimeteta taset (no observed
adverse effect level, NOAEL) madalaima annusega 15 mg/kg, mis on ligikaudu üks kolmandik
maksimaalsest soovitatavast 800 mg annusest inimeste jaoks, arvestades kehapindala. Ravi tagajärjel
süvenesid loomadel tavaliselt supressioonis olnud malaariainfektsioonid.

Imatiniibi ei peetud in vitro bakteriaalsete rakkude testi (Amesi test), in vitro imetajate rakkude testi
(hiire lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib avaldas in vitro
imetajate rakkude testis (Hiina hamstri munasari) metaboolse aktivatsiooni tingimustes genotoksilist
toimet klastogeensusena (kromosoomi aberratsioon). Kaks tootmisprotsessi vaheprodukti, mida leidub
ka lõpptootes, on vastavalt Amesi testile mutageensed. Üks nimetatud vaheproduktidest andis
positiivse tulemuse ka hiire lümfoomi testis.

Fertiilsuse uuringus manustati isastele rottidele ravimit 70 päeva jooksul enne paaritumist - nende
testiste ja munandimanuste kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid 60 mg/kg annuse
kasutamisel, mis vastab keha pindala aluseks võttes ligikaudu maksimaalsele kliinilisele annusele
800 mg/ööpäevas Nimetatud toime ei ilmnenud <20 mg/kg annuste kasutamsel. Koertel täheldati
samuti kerget kuni mõõdukat spermatogeneesi vähenemist >30 mg/kg suukaudsete annuste
kasutamisel. Kui emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni

6. Farmatseutilised andmed

6.1. Abiainete loetelu

Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Hüdroksüpropüültselluloos
Mikrokristalliline tselluloos (E460)
Krospovidoon (A-tüüp)
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate:
Polü(vinüülalkohol)
Titaandioksiid (E171)
Makrogool 3000
Talk
Punane raudoksiid (E172)
Kollane raudoksiid (E172)

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

100 mg õhukese polümeerikattega tabletid:
Blisterpakend (PVC/PVDC//Alu foolium või PVC/PE/PVDC//Alu foolium): 20, 30, 60, 90, 120 ja 180
õhukese polümeerikattega tabletti pappkarbis.

400 mg õhukese polümeerikattega tabletid:
Blisterpakend (PVC/PVDC//Alu foolium või PVC/PE/PVDC//Alu foolium): 10, 30, 60 ja 90 õhukese
polümeerikattega tabletti pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. Müügiloa hoidja

Krka, d.d. Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Sloveenia

8. Müügiloa number

100 mg: 809513
400 mg: 809613

9. Esmase müügiloa väljastamise/müügiloa uuendamise kuupäev

: 04.03.2013

10. Teksti läbivaatamise kuupäev

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2015