LEUKERAN

Krooniline lümfoidne leukeemia, Hodgkini lümfoom, mitte-Hodgkini lümfoom.

Leukeran'i tohib määrata ainult vastava väljaõppega arst. Kasutatavate raviskeemidega täpsemaks
tutvumiseks tuleb lugeda erialast kirjandust.

Leukeran'i manustatakse ainult suukaudselt. Tablette ei tohi poolitada.

Hodgkin'i lümfoom
Ainult kloorambutsiili kasutamisel kaugelearenenud haiguse palliatiivseks raviks on tavaline annus
täiskasvanutel ja lastel 0,2 mg/kg/ööpäevas 4...8 nädala jooksul.
Enamasti kasutatakse Leukeran’i kombineeritult teiste ravimitega. Kasutusel on mitmeid raviskeeme.
Leukeran’i kasutatakse meklooretamiini alternatiivina, sest samasuguse raviefekti juures on esimene
vähem toksiline.

Mitte-Hodgkin’i lümfoom
Ainult kloorambutsiili kasutamisel on tavaline algannus täiskasvanutel ja lastel 0,1...0,2
mg/kg/ööpäevas 4...8 nädala jooksul; säilitusraviks kasutatakse väiksemaid annuseid või vahelduvaid
ravikuure.
Leukeran on andnud efekti kaugelearenenud difuusse lümfotsütaarse lümfoomi ravis.

Krooniline lümfoidne leukeemia
Ravi kloorambutsiiliga alustatakse tavaliselt pärast sümptomite tekkimist või kui esineb luuüdi
funktsiooni langus (mitte luuüdi supressioon), mida näitab perifeerne vere leid. Ravi Leukeran’iga
alustatakse annusega 0,15 mg/kg/ööpäevas, kuni leukotsüütide hulk väheneb 10x109/l. Kui esimese
ravikuuri lõpust on möödunud 4 nädalat, võib ravi jätkata annusega 0,1 mg/kg/ööpäevas. Tavaliselt
pärast 2 aastat kestnud ravi väheneb osal patsientidest vere leukotsüütide hulk normini, suurenenud
põrn ja lümfisõlmed ei ole enam palpeeritavad ning luuüdi lümfotsüütide osa väheneb alla 20%.

Luuüdi supressiooniga patsiente tuleb kõigepealt ravida prednisolooniga ning enne kloorambutsiilravi
alustamist peavad ilmnema luuüdi regeneratsiooni tunnused.

On kasutatud ka vahelduvaid suuri Leukeran’i annuseid, kuid uuringud näitavad, et erinevusi
ravitulemuste vahel ei ole.

Lapsed
Lastel võib Leukeran’i kasutada Hodgkin’i ja mitte-Hodgkin’i lümfoomi ravis. Laste annused on
sarnased täiskasvanute annustele.

Eakad
Eakatel ei ole Leukeran'i kasutamise kohta uuringuid läbi viidud. Soovitatav on eakatel jälgida neeru-ja maksafunktsiooni.

Ülitundlikkus kloorambutsiili või ravimi mõne abiaine suhtes.

Immuunpuudulikkusega patsiente ei soovitata elusvaktsiinidega vaktsineerida (vt lõik 4.5).
Leukeran kuulub tsütotoksiliste ravimite hulka ning seda tohivad määrata ainult vastava väljaõppe
saanud arstid. Leukeran-tablette ei tohi poolitada. Tablettide puutumine ei ole ohtlik, kui tableti
välimine kiht on terve.
Leukeran võib põhjustada pöördumatut luuüdi supressiooni, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida Leukeran-
ravil oleva patsiendi verepildi näitajaid.
Leukeran surub raviannustes alla lümfotsüüte, kuid omab vähem toimet neutrofiilide, trombotsüütide
ja hemoglobiini näitajatele. Kui neutrofiilide arv hakkab vähenema, ei pea Leukeran-ravi kohe
katkestama, kuid tuleb meeles pidada, et neutrofiilide arvu langus võib jätkuda veel 10 päeva jooksul
pärast ravi katkestamist.
Leukeran’i ei tohi manustada patsiendile, kes on hiljuti saanud kiiritusravi või ravi teiste tsütotoksiliste
ravimitega.
Raviannus ei tohi ületada 0,1 mg/kg juhul, kui luuüdis on lümfotsütaarne infiltratsioon või luuüdi on
hüpoplastiline.
Neerupuudulikkusega patsiendile manustamisel peab olema ettevaatlik ning hoolikalt patsienti
jälgima, sest neil on kalduvus suurema luuüdi depressiooni tekkeks asoteemia tõttu.
Raske maksapuudulikkusega patsiendile manustamisel peab annust vähendama.
Pärast Leukeran'i manustamist tuleb hoolikalt jälgida nefrootilise sündroomiga lapsi; patsiente, kellele
on määratud suurte annustega pulssravi ning patsiente, kellel on anamneesis krambid, kuna neil esineb
kõrgenenud krambioht.
Kirjeldatud on ägedate sekundaarsete hematoloogiliste kasvajate (eriti leukeemia ja müelodüsplastilise
sündroomi) teket, eriti pärast pikaajalist ravi (vt lõik 4.8).
Kui võrreldi munasarjavähiga patsiente, kes said või ei saanud alküleerivaid aineid, ilmnes, et
alküleerivate ainete (sh kloorambutsiili) kasutamisel suurenes märkimisväärselt ägeda leukeemia
esinemissagedus.
Ägedat müeloidset leukeemiat on kirjeldatud väikesel arvul patsientidest, kes said kloorambutsiili
rinnanäärmevähi pikaajalise adjuvantravina.
Enne kloorambutsiili kasutamist tuleb kaaluda leukemogeenset riski ravist saadava potentsiaalse
kasuga.
Ravi jätkamist kloorambutsiiliga tuleb hinnata nahalööbe tekkimisel, kuna teatatud on Stevens-
Johnsoni sündroomist (vt lõik 4.8).
See ravim sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik
galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Samaaegne fenüülbutasooni manustamine võib suurendada kloorambutsiili toksilisust.
Ettevaatus on vajalik elusvaktsiinidega vaktsineerimisel, kuna elusvaktsiinid võivad
immuunpuudulikkusega patsientidel põhjustada infektsiooni.

Rasedus ja imetamine

Reeglina Leukeran'i rasedale patsiendile, eriti esimesel trimestril, ei määrata. Ravim võib põhjustada
kaasasündinud anomaaliaid. Ravimi manustamine raseduse ajal on mõeldav juhul, kui loodetav kasu
ületab võimaliku ohu lootele.
Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, peab kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid
vahendeid, kui üks partneritest saab kloorambutsiili.
Leukeran-ravi ajal ei ole rinnaga toitmine lubatud.
Kloorambutsiil võib pärssida munasarja funktsiooni ning temaga ravimise järgselt on täheldatud
amenorröad.
Kloorambutsiilravi tagajärjel on tekkinud azoospermia, kuigi hinnanguliselt peab selleks manustama
koguannuse vähemalt 400 mg.
Spermatogeneesi erineval määral taastumist on kirjeldatud lümfoomiga patsientidel pärast ravi
kloorambutsiiliga koguannuses 410...2600 mg.

Andmed puuduvad.

Selle ravimi kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed kõrvaltoimete sageduse määramiseks.
Kõrvaltoimed varieeruvad sõltuvalt annusest ja kasutatud raviskeemist.
Kokkuleppeliselt tuuakse kõrvaltoimete esinemissagedust järgmiselt:
väga sage: >1/10,
sage >1/100, < 1/10,
aeg-ajalt >1/1000, <1/100,
harv >1/10000, <1/1000,
väga harv <1/10000, sealhulgas üksikjuhud.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Sage:

ägedad sekundaarsed hematoloogilised kasvajad (eriti leukeemia ja müelodüsplastiline
sündroom), eriti pärast pikaajalist ravi.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage:
leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia või luuüdi supressioon
Väga harv:
pöördumatu luuüdi kahjustus
Kuigi luuüdi supressioon tekib sageli, on see tavaliselt pöörduv, kui ravi kloorambutsiiliga
katkestatakse õigeaegselt.

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt:
nahalööve
Harv:

allergilised reaktsioonid (nõgestõbi ja angioneurootiline turse, Stevensi-Johnson'i
sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs).

Harva on tekkinud nahalööbed, mis üksikjuhtudel on progresseerunud Stevens-Johnson’i sündroomiks
või epidermise toksiliseks nekrolüüsiks.

Närvisüsteemi häired
Sage:

krampe on täheldatud nefrootilise sündroomiga lastel, kes saavad raviks
kloorambutsiili.
Harv:

fokaalsed ja/või generaliseerunud krambid lastel ja täiskasvanutel, kes saavad
kloorambutsiili terapeutilisi annuseid või pulssravi suurte annustega. Eriti tundlikud
on patsiendid, kellel on ka varem krampe esinenud.
Väga harv:
liikumishäired (treemor, tõmblused, müokloonia ilma krampideta). Perifeerne
neuropaatia.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga harv:
interstitsiaalne kopsufibroos, interstitsiaalne pneumoonia.
Rasket interstitsiaalset kopsufibroosi on kirjeldatud kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel
pärast pikaaegset ravi kloorambutsiiliga. Ravi õigeaegsel katkestamisel on kopsufibroos pöörduv.

Seedetrakti häired
Sage:
iiveldus ja oksendamine, kõhulahtisus, suuõõne haavandid

Maksa ja sapiteede häired
Harv:
hepatotoksilisus, ikterus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt:
nahalööve
Harv:

allergilised reaktsioonid (nõgestõbi ja angioneurootiline turse, Stevensi-Johnson'i
sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs).
Harva on nahalööve progresseerunud Stevensi-Johnson’i sündroomiks või epidermise toksiliseks
nekrolüüsiks.

Neerude ja kuseteede häired
Väga harv:
steriilne tsüstiit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv:
ravimipalavik.

Üleannustamise peamiseks sümptomiks on pöörduv pantsütopeenia. Mõnikord on tekkinud
neurotoksilisuse ilmingud (agiteeritud käitumine, ataksia, grand mal krambid). Spetsiifiline antidoot
puudub, mistõttu verepilti tuleb hoolikalt jälgida ning vajadusel rakendada sümptomaatilist ravi.
Vajadusel kanda üle trombotsüütide või erütrotsüütide massi.

Farmakoterapeutiline grupp: alküülivad ained.

ATC-kood. L01AA02

Kloorambutsiil on antimetaboliitide klassi kuuluv bifunktsionaalne alküleerivate omadustega aine, mis
on aromaatne meklooretamiini derivaat. Alküleerimine toimub läbi suure reaktiivsusega
etüleenimooniumi radikaali moodustumise. Oletatavasti seondub etüleenimooniumi radikaal kahe
DNA ahelaga ning takistab edasist DNA replikatsiooni.

Imendumine
Uuringus, kus 12 patsiendile manustati suu kaudu 0,2 mg/kg kloorambutsiili, saabus keskmine annuse
järgi kohandatud maksimaalne plasmakontsentratsioon (493 ± 60 ng/ml) 0,25...2 tundi pärast
manustamist.
Metabolism
Kloorambutsiili metabolism inimesel näib olevat sarnane laboriloomadega ning see hõlmab võihappe
kõrvalahela S-oksüdatsiooni. Kloorambutsiili põhimetaboliit on bis-2-klooretüül-2(4-
aminofenüül)äädikhape (PAAM). Uuringus, kus 12 patsiendile manustati suu kaudu 0,2 mg/kg
kloorambutsiili, saabus PAAM’i keskmine annuse järgi kohandatud maksimaalne
plasmakontsentratsioon (306 ± 73 ng/ml) 1...3 tunni jooksul. Keskmine terminaalne eliminatsiooni
poolväärtusaeg oli 1,8 ± 0,4 tundi. PAAM’i märkimisväärset osalust ravimi alküleerivas toimes näitas
kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC), mis oli ligikaudu 1,33 korda suurem kui kloorambutsiili
AUC.
Eliminatsioon
Uuringus, kus 12 patsiendile manustati suu kaudu 0,2 mg/kg kloorambutsiili, oli keskmine (±SD)
terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg 1,3 ± 0,5 tundi.
Suukaudse manustamise järgselt saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas 40...70 min pärast.
Terminaalne poolväärtusaeg on 1,5 tundi ja eritumine uriiniga on aeglane. Ravim imendub suukaudsel
manustamisel hästi. Kloorambutsiili peamine metaboliit on bis-2-klooretüül-2 (4-
aminofenüül)atseethape, mille maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 2...4 tundi pärast
kloorambutsiili manustamist. Metaboliidil on pikem terminaalne poolväärtusaeg kui kloorambutsiilil
ja ta omab samuti alküleerivat toimet.

Kartsinogeensus, mutageensus
Nagu kõik tsütotoksilised ravimid, on ka kloorambutsiil mutageensete omadustega nii in vivo kui in
vitro uuringutes ning kartsinogeenne nii inimestele kui loomadele.

Reproduktiivne toksilisus
Rottidel kahjustab kloorambutsiil spermatogeneesi ja põhjustab testikulaarset atroofiat.

Teratogeensus
Pärast 4…20 mg/kg kloorambutsiili ühekordset manustamist hiirtele ja rottidele, tekkis loodetel rida
arenguhäireid: lühike või kõver saba, mikro- või eksentseefalus, jäsemete kahjustused, kaasa arvatud
ektro-, brahhü-, sün- ja polüdaktüülia, pikkade toruluude kahjustused nagu näiteks luude lühenemine
või ossifikatsiooni puudumine. Samuti on kirjeldatud järglastel neerude arenguhäireid pärast
kloorambutsiili 3…6 mg/kg ühekordset intraperitoneaalset manustamist.

Abiained

Mikrokristalne tselluloos, veevaba laktoos, kolloidne veevaba ränidioksiid, stearhape, sünteetiline
kollane raudoksiid, sünteetiline punane raudoksiid, hüpromelloos, titaandioksiid, makrogool 400.

Ei ole kohaldatav.

3 aastat.

Hoida külmkapis (2˚C...8 °C).

2 mg tabletid, 25 tk lastekindla korgiga merevaik-kollases klaaspudelis (tüüp III).

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.