ISOPTIN RETARD 120 MG

Arteriaalne hüpertensioon. Stenokardia. Supraventrikulaarsed tahhüarütmiad.

Verapamiili annust kohandatakse individuaalselt vastavalt haiguse raskusastmele. Pikaajaline
kliiniline kogemus on näidanud, et keskmine annus jääb kõigi näidustuste korral vahemikku
240…360 mg. Pikaajalise ravi korral ei tohi ööpäevane annus ületada 480 mg, kuigi suuremaid
annuseid saab lühiajalise ravi puhul kasutada. Ravi kestus ei ole piiratud. Pärast verapamiili pikaajalist
kasutamist ei tohi ravi lõpetada järsku. Annust on soovitatav vähendada järk-järgult.

Täiskasvanud ja üle 50 kg kehakaaluga noorukid
Hüpertensioon: Soovitatav ööpäevane annus on vahemikus 240 mg kuni 480 mg verapamiili, mis
manustatakse 2 eraldi annusena.

Stenokardia: Soovitatav ööpäevane annus on vahemikus 240 mg kuni 480 mg verapamiili, mis
manustatakse 2 eraldi annusena.

Paroksüsmaalne supraventrikulaarne tahhükardia, kodade laperdus ja/või virvendus:
Ööpäevased annused: Soovitatav ööpäevane annus on vahemikus 240 mg kuni 480 mg verapamiili,
mis manustatakse 2 eraldi annusena.

Patsientide erirühmad
Neerukahjustus
Verapamiili kasutamisel tuleb olla ettevaatlik ning neerufunktsiooni kahjustusega patsientide ravi peab
toimuma hoolika jälgimise all (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on ravimite metabolism vähemal või suuremal määral
aeglustunud sõltuvalt maksafunktsiooni häire raskusest, mistõttu on võimalik verapamiili toime
tugevnemine ja pikenemine. Seega tuleb maksafunktsiooni kahjustusega patsientide annuseid
kohandada erilise ettevaatusega ning ravi alguses manustada väikseid annuseid (vt lõik 4.4).

Eakad
Annustamise erisoovitused puuduvad, välja arvatud maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel, kelle
puhul on annustamisel vajalik eriline ettevaatus, kuna ravimi metabolism on aeglustunud.

Ainult suukaudne. Tabletid tuleb alla neelata tervelt (mitte närida ega imeda), koos piisava koguse
vedelikuga ja eelistatult söögi ajal või kohe pärast seda.

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
- Kardiogeenne Å¡okk;
- Komplikatsioonidega (bradükardia, hüpotensioon, südame vasaku poole puudulikkus)
südamelihase infarkti äge faas;
- Rasked erutusjuhtehäired, nt II või III astme sinuatriaalne või atrioventrikulaarne (AV) blokaad
(välja arvatud funktsioneeriva südamestimulaatoriga patsiendid);
- Siinussõlme nõrkuse sündroom (välja arvatud funktsioneeriva südamestimulaatoriga
patsiendid);
- Südamepuudulikkus ja väljutusfraktsiooni vähenemine alla 35% ja/või kopsu kiilrõhk üle
20 mmHg (välja arvatud juhul kui see on tekkinud sekundaarselt supraventrikulaarsele
tahhükardiale, mis allub verapamiilravile);
- Kodade virvendus ja/või laperdus lisajuhteteede olemasolul (nt Wolff-Parkinson-White (WPW),
Lown-Ganong-Levine sündroomid). Neil patsientidel kaasneb verapamiili manustamisega risk
ventrikulaarse tahhüarütmia, sh ventrikulaarse fibrillatsiooni tekkeks;
- Samaaegne veenisisese beetablokaatorite manustamine on vastunäidustatud patsientidel, kes
saavad suukaudset ravi verapamiiliga (välja arvatud intensiivravi patsientidel, vt lõik 4.5).

Südameblokaad / I astme AV blokaad / Bradükardia (alla 50 löögi minutis) / Asüstoolia
Verapamiil mõjutab AV ja SA sõlmesid ning pikendab AV juhteaega. Kasutada ettevaatusega, sest
teise või kolmanda astme AV blokaadi (vastunäidustus) või uni-, bi- või trifastsikulaarsete His’i kimbu
blokaadide avaldumine nõuab verapamiilvesinikkloriidi järgmiste annuste manustamisest loobumist
ning vajadusel sobiva ravi alustamist.
Verapamiilvesinikkloriid mõjutab AV ja SA sõlmesid ning harvadel juhtudel võib indutseerida teise
või kolmanda astme AV blokaadi, bradükardiat ning äärmisel juhul asüstooliat. See on tõenäolisem
selliste patsientide puhul, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom (SA sõlme haigus), mis esineb
sagedamini vanemaealistel patsientidel.
Asüstoolia teke teistel patsientidel kui siinussõlme nõrkusega isikud on tavaliselt lühiajaline
(kestusega mõned sekundid või vähem), spontaanselt taastuva AV sõlme rütmiga või normaalse
siinusrütmiga. Kui rütmi taastumine ei toimu kiiresti, tuleb otsekohe alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Südamepuudulikkus
Südamepuudulikkusega patsientidel, kelle väljutusfraktsioon on üle 35%, tuleb enne verapamiilravi
alustamist tagada kompenseeritud seisund ning nende ravi peab olema adekvaatne.

Hüpotensioon (süstoolne vererõhk alla 90 mmHg)

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid)
Vt lõik 4.5.

Neuromuskulaarse ülekande häired
Verapamiili kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on haigus, mis mõjutab
neuromuskulaarset ülekandemehhanismi (myasthenia gravis, Lambert-Eaton’i sündroom,
kaugelearenenud Duchenne’i lihasdüstroofia).

Patsientide erirühmad
Neerukahjustus
Ligikaudu 70% manustatud verapamiilist eritub metaboliitidena uriini. Kuigi võrdlevad uuringud on
üldiselt näidanud, et neerufunktsiooni kahjustus ei mõjuta verapamiili farmakokineetikat
lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel, on siiski soovitatav neil patsientidel verapamiili
kasutada ettevaatusega ning neid tuleb hoolikalt jälgida. Verapamiili ei ole dialüüsitav.

Maksakahjustus
Kasutada ettevaatusega raske maksakahjustusega patsientidel (vt ka lõik 4.2 "Maksakahjustus").

In vitro metabolismi uuringud viitavad, et verapamiilvesinikkloriid metaboliseerub tsütokroom P450
CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C18 vahendusel. On näidatud, et verapamiil
inhibeerib ensüümi CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp). Teatatud on kliiniliselt olulistest
koostoimetest, kus ensüümi CYP3A4 inhibiitorid suurendasid verapamiili plasmakontsentratsiooni
ning CYP3A4 indutseerijad langetasid seda - seetõttu tuleb patsiente jälgida ravimite koostoimete
suhtes.

Alljärgnevas tabelis on loetletud potentsiaalsed ravimite koostoimed, mis on farmakokineetilistel
põhjustel seotud CYP450 ensüümisüsteemiga.

Samaaegselt manustatav ravim Võimalik toime verapamiili
Kommentaar
või kaasuva ravimi suhtes
Alfa-blokaatorid
Prasosiin
↑ prasosiini C (~40%),
Aditiivne hüpotensiivne toime.
max
poolväärtusaeg ei muutu
Terasosiin
↑ terasosiini AUC (~24%) ning
C
(~25%)
max
Antiarütmikumid
Flekainiid
minimaalne toime flekainiidi
Vt lõik 4.4.
plasmakliirensile (<~10%);
verapamiili plasmakliirens ei
muutu
Kinidiin
↓ kinidiini oraalne kliirens
Hüpotensioon.
(~35%)
Hüpertroofilise obstruktiivse
kardiomüopaatiaga patsientidel
on võimalik kopsuturse
esinemine.
Astmavastased ravimid
Teofülliin
↓ nii oraalne kui süsteemne
Suitsetajatel oli kliirensi langus
kliirens (~20%)
väiksem (~11%).
Antikonvulsandid/epilepsiavastased ained
Karbamasepiin
ravile raskesti alluva osalise
Karbamasepiini taseme tõus.
epilepsiaga patsientidel ↑
Seetõttu võivad avalduda
karbamasepiini AUC (~46%)
karbamasepiini kõrvaltoimed
nagu diploopia, peavalu, ataksia
või pearinglus.
Fenütoiin
↓ verapamiili kontsentratsioon

plasmas
Antidepressandid
Imipramiin
↑ imipramiini AUC (~15%)
Puudub toime aktiivse
metaboliidi desipramiini
kontsentratsioonile.
Diabeedivastased ravimid
Glibenklamiid
↑ Glibenklamiidi C (~28%),

max
AUC (~26%)
Podagravastased ravimid
Kolhitsiin
↑ kolhitsiini AUC (~2,0 korda)
Vähendage kolhitsiini annust (vt
ja C
(~1,3 korda)
kolhitsiini ravimi omaduste
max
kokkuvõte)
Infektsioonivastased ained
Klaritromütsiin
verapamiili sisalduse võimalik ↑
Erütromütsiin
verapamiili sisalduse võimalik ↑
Rifampitsiin
↓ verapamiili AUC (~97%),
Vererõhku alandav toime võib
C
(~94%) ning suukaudne
olla vähenenud.
max
biosaadavus (~92%)
Telitromütsiin
verapamiili sisalduse võimalik ↑
Kasvajavastased ravimid
Doksorubitsiin
Verapamiili suukaudsel
Väikeserakulise kopsuvähiga
manustamisel ↑ doksorubitsiini
patsientidel
AUC (104%) ja C
(61%)
max

Verapamiili intravenoossel
Progresseeruva kasvajaga
manustamisel doksorubitsiini
patsientidel
farmakokineetikas
märkimisväärset muutust ei ole
Barbituraadid
Fenobarbitaal
↑ verapamiili oraalne kliirens

(~5 korda)
Bensodiasepiinid ja teised anksiolüütikumid
Buspiroon
↑ buspirooni AUC ja C

max
(~3,4 korda)
Midasolaam
↑ midasolaami AUC (~3 korda)
ja C
(~2 korda)
max
Beeta-blokaatorid
Metoprolool
stenokardiaga patsientidel ↑
Vt lõik 4.4.
metoprolooli AUC (~32,5%) ja

C
(~41%)

max
Propranolool
stenokardiaga patsientidel ↑
propranolooli AUC (~65%) ja
C
(~94%)
max
Südameglükosiidid
Digitoksiin
↓ digitoksiini totaalne kliirens

organismis (~27%) ning
ekstrarenaalne kliirens (~29%)
Digoksiin
Tervetel vabatahtlikel
Vähendage digoksiini annust..
↑ digoksiini C (~44%),

max
↑ digoksiini C (~53%),
12h
↑ digoksiini C (~44%) ja
ss
↑ digoksiini AUC (~52%)
H2-retseptori antagonistid
Tsimetidiin
↑ nii R- (~25%) kui S- (~40%)

verapamiili AUC ning vastavalt
↓ R- ja S-verapamiili kliirens
Immunoloogilised /immunosupressiivsed preparaadid
Tsüklosporiin
↑ tsüklosporiini AUC, C ja

ss
C
(~45%)
max
Everoliimus
everoliimus: ↑ AUC
Võimalik, et tuleb määrata
(~3,5 korda) ja ↑ C

everoliimuse kontsentratsioone
max
(~2,3 korda); verapamiil: ↑
ja kohandada annuseid.
C
(~2,3 korda)
trough
Siroliimus
siroliimus: ↑ AUC (~2,2 korda); Võimalik, et tuleb määrata
S-verapamiil: ↑ AUC
siroliimuse kontsentratsioone ja
(~1,5 korda)
kohandada annuseid.
Takroliimus
takroliimuse sisalduse

võimalik ↑
Lipiidide sisaldust vähendavad ravimid (HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid)
Atorvastatiin
atorvastatiini sisalduse
Täiendav informatsioon on
võimalik ↑
toodud allpool.
verapamiili AUC ↑ 43% võrra
Lovastatiin
lovastatiini sisalduse võimalik ↑
↑ verapamiili AUC (~63%) ja
C
(~32%)
max
Simvastatiin
↑ simvastatiini AUC (~2,6
korda) ja Cmax (~4,6 korda)
Serotoniiniretseptorite agonistid
Almotriptaan
↑ almotriptaani AUC (~20%) ja
↑ C (~24%)
max
Urikosuurilised preparaadid
Sulfiinpürasoon
↑ verapamiili oraalne kliirens
Vererõhku langetav toime võib
(~3 korda)
väheneda.
↓ biosaadavus (~60%)
Teised
Greibimahl
↑ R- (~49%) ja S- (~37%)
Eliminatsiooni poolväärtusaeg
verapamiili AUC
ja renaalne kliirens ei muutu.
↑ R- (~75%) ja S- (~51%)

verapamiili C

Verapamiilravi ajal ei tohiks
max
greibimahla juua.
Liht-naistepuna (Hypericum
↓ R- (~78%) ja S- (~80%)

perforatum)
verapamiili AUC ning
samasugune langus on
täheldatav ka C
puhul
max

HIV ravis kasutatavad viirusevastased ained
Kuna mõned HIV ravis kasutatavad viirusevastased ained (nt ritonaviir) inhibeerivad verapamiili
metabolismi, võib viimase plasmakontsentratsioon suureneda. Sellisel juhul tuleb olla ettevaatlik või
vähendada verapamiili annuseid.

Liitium
Samaaegsel ravil verapamiiliga on teatatud suurenenud tundlikkusest liitiumi toimele
(neurotoksilisusest), mis esines nii seerumi liitiumisisalduse suurenemisel kui ka muutumatute liitiumi
tasemete juures. Samas on verapamiili lisamine ravile põhjustanud liitiumi seerumitaseme langust
patsientidel, kes said stabiilsetes annustes pikemaajalist suukaudset liitiumravi. Mõlemat ravimit
kasutavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Neuromuskulaarsed blokaatorid
Kliinilised ja loomkatsete andmed kinnitavad, et verapamiil võib võimendada neuromuskulaarsete
blokaatorite (kuraare tüüpi ja depolariseerivad ained) toimet. Võimalik, et nende ravimite samaaegsel
kasutamisel tekib vajadus vähendada verapamiili annust ja/või neuromuskulaarse blokaatori annust.

Intravenoosne dantroleen: antud lihaslõõgasti intravenoosne manustamine samaaegselt koos
verapamiiliga on potentsiaalselt ohtlik (võib põhjustada loomadel fataalset ventrikulaarset
fibrillatsiooni) ning ei ole seetõttu soovitatav.

Atsetüülsalitsüülhape
Suurenenud kalduvus veritsemisele.

Etanool (alkohol)
Verapamiil aeglustab etanooli metabolismi, mis suurendab etanooli sisaldust plasmas ja tugevdab
alkoholi toimet.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid)
Patsientidel, kes kasutavad verapamiili, tuleks HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega (nt simvastatiin,
atorvastatiin või lovastatiin) teostatavat ravi alustada madalaima võimaliku annusega ning annust
suurendada tiitrimise teel. Kui verapamiilravi alustatakse patsientidel, kes juba kasutavad HMG-CoA
reduktaasi inhibiitoreid (nt simvastatiini, atorvastatiini või lovastatiini), tuleks kaaluda statiini annuse
vähendamist ja selle uut tiitrimist vastavalt plasma kolesteroolisisaldusele.
Fluvastatiin, pravastatiin ja rosuvastatiin ei metaboliseeru CYP3A4 kaudu ja seetõttu on nende
koostoimed verapamiiliga vähem tõenäolised.

Antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja vasodilataatorid
Hüpotensiivse toime tugevnemine.

Antiarütmikumid, beetablokaatorid
Kardiovaskulaatsete toimete kahepoolne tugevnemine (raskekujuline AV blokaad, raskekujuline
südame löögisageduse aeglustumine, südamepuudulikkuse teke ja hüpotensiooni süvenemine).
Samaaegselt timolooli (beetaadrenergiline blokaator) sisaldavaid silmatilku ja suukaudset verapamiil
kasutavatel patsientidel on täheldatud asümptomaatilist bradükardiat (36 lööki minutis) koos
atriaalsõlme lonkava rütmiga.

Intravenoosselt manustatavate beeta-blokaatorite kasutamisest tuleb verapamiilvesinikkloriidiga
teostatava ravi ajal hoiduda (välja arvatud intensiivravi korral).

Rasedus
Verapamiili kasutamise kohta rasedatel puuduvad piisavad hästikontrollitud uuringuandmed.
Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Et loomadel läbi viidud
reproduktiivsuse uuringute tulemused ei ole alati inimestele ülekantavad, siis tohib seda ravimit
raseduse ajal kasutada üksnes selge vajaduse korral (vt lõik 5.3).

Imetamine
Verapamiil läbib platsentaarbarjääri ja on määratav nabaväädi veenidest sünnituse ajal võetud veres
(kontsentratsioonid plasmas vastavad 20…92%-le ravimi kontsentratsioonist ema vereplasmas).

Kahjulikke toimeid vastsündinutele ei täheldatud, kui ravimit kasutati lühikese aja jooksul enne
sünnitust. Samas on selliste juhtumite arv liiga väike, et tõestada ravimi kasutamise ohutust. Puuduvad
kogemused ravimi kasutamisega raseduse esimesel ja teisel trimestril.

Verapamiil/metaboliidid erituvad rinnapiima. Piiratud hulk andmeid inimeste kohta näitab, et
suukaudsel manustamisel imikuni jõudev annus on madal (0,1…1% ema suukaudsest annusest). Riski
vastsündinule/imikule ei saa siiski välistada. Tulenevalt tõsiste kõrvaltoimete tekkeriskist rinnaga
toidetavatel imikutel, tohib verapamiili raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui see on emale tingimata
vajalik.

Hüpertensioonivastase toime tõttu võib verapamiil, sõltuvalt patsiendi individuaalsest tundlikkusest,
mõjutada reaktsioonikiirust sel määral, et kahjustab sõidukijuhtimise, masinate käsitsemise ja ohtlikes
tingimustes töötamise võimet. See kehtib rohkem ravi alustamisel, pärast annuse suurendamist,
üleminekul teiselt ravimilt ning koostoimes alkoholiga. Verapamiil võib suurendada vere
alkoholisisaldust ja aeglustada selle eliminatsiooni. Seetõttu võib alkoholi toime olla tavapärasest
tugevam.

Märkus
Südamestimulaatoriga patsientidel võib ravikuur verapamiiliga suurendada tundlikkuse ja kiiruse läve.

Järgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud verapamiili kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsel
kasutamisel või IV faasi kliinilistes uuringutes ning need on loetletud all tabelis organsüsteemi
klasside kaupa. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni
< 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000);
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid peavalu, pearinglus, seedetrakti häired: iiveldus,
kõhukinnisus ja kõhuvalu, samuti bradükardia, tahhükardia, palpitatsioonid, hüpotensioon, õhetus,
perifeersed tursed ja väsimus.

Verapamiili kõrvaltoimed, millest on teatatud kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse järelevalve
raames.

MedDRA
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Teadmata
organsüsteemi klass
Immuunsüsteemi



Ülitundlikkus, erüteem
häired
Ainevahetus- ja



Glükoositalumatus
toitumishäired
Närvisüsteemi häired Pearinglus,

Paresteesia,
Ekstrapüramidaalne
peavalu
treemor
häire, paralüüs
(tetraparees)1, krambid
Psühhiaatrilised


Unisus

häired
Kõrva ja labürindi


Tinnitus
Vertiigo
kahjustused
Südame häired
Bradükardia
Palpitatsioonid,
Atrioventrikulaarne
tahhükardia
blokaad (I, II, III aste),
südamepuudulikkus,
siinusseiskus,
siinusbradükardia,
asüstoolia
Vaskulaarsed häired Õhetus,



hüpotensioon
Respiratoorsed,



Bronhospasm
rindkere ja
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired
Kõhukinnisus, Kõhuvalu
Oksendamine
Ebamugavustunne
iiveldus
kõhus, igemete
hüperplaasia, iileus,
kõhupuhitus
Naha ja nahaaluskoe


Hüperhidroos
Angioödeem, Stevens-
kahjustused
Johnsoni sündroom,
multiformne erüteem,
alopeetsia, sügelus,
kihelus, purpur,
maakulopapulaarne
lööve, urtikaaria
Lihas-skeleti ja



Liigesevalu, lihasnõrkus,
sidekoe kahjustused
lihasvalu
Reproduktiivse



Erektsioonihäire,
süsteemi ja
galaktorröa,
rinnanäärme häired
günekomastia
Üldised häired ja
Perifeersed
Väsimus


manustamiskoha
tursed
reaktsioonid
Uuringud



Vere prolaktiinisisalduse
suurenemine,
maksaensüümide
aktiivsuse tõus

1 Esines üks turustamisjärgne teavitus paralüüsist (tetraparees), mida seostatakse verapamiili ja
kolhitsiini kooskasutamisega. Selle põhjustajaks võis olla kolhitsiin, mis läbis hematoentsefaalbarjääri
tänu verapamiili CYP3A4 ja P-gp-d inhibeerivale toimele (vt lõik 4.5).

Üksikjuhtudel on teatatud myasthenia gravis’est, Eaton-Lamberti sündroomist ja kaugelearenenud
Duchenne’i lihasdüstroofiast.

Väga harvadel juhtudel esines naha ja/või limaskestaveritsusi, mis avaldusid petehhiatena.
Üksikjuhtudel on teatatud nahareaktsioonidest, mis meenutavad päikesepõletust (fotodermatiit).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Sümptomid
Verapamiili üleannustamise sümptomid sõltuvad manustatud kogusest, ajast, mille möödudes alustati
esmaabivõtete kasutamist ja müokardi kontraktsioonivõimest (sõltub vanusest).

Järgnevaid sümptomeid on täheldatud verapamiili raske üleannustamise puhul:
Teadvusehäired kuni koomani, vererõhu järsk langus, bradükardia (kuni raskekujulise AV-blokaadi ja
siinussõlme seiskuseni), stuupor, tahhükardia, hüperglükeemia, hüpokaleemia, metaboolne atsidoos,
hüpoksia, kardiogeenne šokk kopsutursega.

Üleannustamise tõttu on esinenud ka surmajuhtumeid.

Üleannustamise ravi
Peamised terapeutilised eesmärgid on raviaine eemaldamine organismist ja stabiilse kardiovaskulaarse
funktsiooni taastamine.

Rakendatavad terapeutilised meetmed sõltuvad manustamisest möödunud ajast ja manustamisviisist
ning samuti tekkinud sümptomitest ning nende raskusastmest. Arst peaks meeles pidama, et
üleannustamise korral suure koguse toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, võib
toimeaine vabanemine ja imendumine seedetraktist võtta rohkem kui 48 tundi.

Seetõttu soovitatakse maoloputust ka 12 tundi pärast ravimi manustamist või veelgi hiljem, kui ei ole
täheldatud soolemotoorikat (soolehääled). Kui kahtlustatakse üleannustamist toimeainet
prolongeeritult vabastavate tablettidega, võib rakendada mitmeid ravimeetmeid, nt oksendamise esile
kutsumine, mao- ja peensoole loputus, mida jälgitakse endoskoobiga, soolte tühjendamine, lahtistite
manustamine ja klistiir ülenevas käärsooles.

Hemodialüüs ei ole soovitatav, sest verapamiil ei ole dialüüsitav. Hemofiltratsiooni ning (võimalusel)
plasmafereesi (kaltsiumikanali blokaatorid seonduvad tugevalt plasmavalkudega) siiski soovitatakse.

Soovitatavad on üldised intensiivravi elustamisvõtted, nagu ekstratorakaalne südamemassaaž, kunstlik
hingamine, defibrillatsioon ja/või kardiostimulaator.

Spetsiifilised abinõud
Kardiodepresiivsete toimete, nagu hüpotensiooni ja bradükardia, kõrvaldamine.
Bradükardiat ravitakse sümptomaatiliselt atropiini ja/või beeta-sümpatomimeetikumidega
(isoprenaliin, ortsiprenaliin). Eluohtliku bradükardia puhul on nõutav ajutine kardiostimulaator.

Spetsiifiline antidoot on kaltsium, nt 10...20 ml 10% kaltsiumglükonaadi lahust intravenoosselt
(2,25...4,5 mmol); vajadusel korrata või manustada tilkinfusioonina (nt 5 mmol/tunnis).

Hüpotensiooni kui kardiogeense šoki ja arteriaalse vasodilatatsiooni tagajärge ravitakse dopamiini
(kuni 25 µg/kg kehakaalu kohta/min), dobutamiini (kuni 15 µg/kg kehakaalu kohta/min), adrenaliini
või noradrenaliiniga. Nende ravimite annustamine sõltub vaid toimest, mida soovitakse saavutada.
Asüstoolia puhul rakendatakse tavapäraseid võtteid, sh beeta-adrenergilist stimuleerimist (nt
isoproterenoolvesinikkloriid). Seerumi kaltsiumi taseme peab hoidma normi ülemisel piiril või kergelt
üle normi. Üleannustamise ravi algfaasis asendatakse arteriaalse vasodilatatsiooni tõttu lisaks
vedelikku (Ringeri või naatriumkloriidi lahusega).

Farmakoterapeutiline grupp: selektiivsed kaltsiumikanali blokaatorid otsese toimega südamesse,
fenüülalküülamiini derivaadid, ATC-kood: C08DA01.

Verapamiil pärsib kaltsiumi (ja võimalik, et ka naatriumi) ioonide sissevoolu läbi aeglaste kanalite
konduktsiooni- ja kontraktsioonivõimelistesse südamelihase rakkudesse ja veresoonte
silelihasrakkudesse. Verapamiili arütmiavastane toime on ilmselt tingitud selle mõjust aeglastele
kanalitele südame erutusjuhtesüsteemi rakustikus.
Sinuatriaalse (SA) ja atrioventrikulaarse (AV) sõlme elektriline aktiivsus sõltub suurel määral
kaltsiumi ioonide sissevoolust läbi aeglaste kanalite. Pärssides selle sissevoolu, aeglustab verapamiil
impulsi edasikandumist AV sõlmes ning pikendab efektiivset refraktaarset faasi AV sõlmes vastavalt
sellele kiirusele. Selle toime tagajärjel aeglustub ventrikulaarne sagedus kodade laperduse ja/või
kodade virvenduse ja kiire ventrikulaarse vastusega patsientidel. Takistades impulsi korduvat
sisenemist AV sõlme, võimaldab verapamiil taastada normaalse siinusrütmi paroksüsmaalsete
supraventrikulaarsete tahhükardiatega (PSVT), sh Wolff-Parkinson-White (WPW) sündroomiga
patsientidel. Verapamiilil puudub toime konduktiivsusele lisajuhteteedes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Verapamiil ei muuda normaalset kodade aktsioonipotentsiaali või intraventrikulaarset
konduktsiooniaega, kuid vähendab amplituudi, depolarisatsioonikiirust ja juhtivust pärsitud
atriaalsetes kiududes.
Katsetes isoleeritud küülikusüdamel leiti, et verapamiili kontsentratsioonid, mis märgatavalt mõjutasid
SA sõlme kiudusid või AV sõlme ülemise ja keskmise osa kiudusid, omasid vaid väga vähest toimet
AV sõlme alumise (NH) regiooni kiududele ning ei omanud toimet kodade aktsioonipotentsiaalidele
ega Hisi kimbu kiududele.
Verapamiil ei indutseeri perifeerset arteriaalset spasmi, ei muuda seerumis totaalse kaltsiumi taset.
Verapamiil vähendab järelkoormust ja südamelihase kontraktiilsust. Enamikul patsientidest, sh
orgaanilise südamehaiguse korral, põhineb verapamiili negatiivne inotroopne toime järelkoormuse
vähendamisel ning kardiaalne indeks tavaliselt ei vähene, kuid mõõduka kuni raskekujulise
südamefunktsiooni kahjustusega patsientidel (kopsu kiilrõhk üle 20 mmHg, väljutusfraktsioon alla
30%) võib täheldada südamepuudulikkuse akuutset halvenemist.

Verapamiilvesinikkloriid on ratseemiline segu, mis koosneb võrdsetes osades R-enantiomeerist ja S-
enantiomeerist. Verapamiili metabolism on ulatuslik. Norverapamiil on üks 12-st uriinist tuvastatud
metaboliidist, mis katab 10…20% verapamiili farmakoloogilisest toimest ning moodustab 6% eritunud
ravimist. Norverapamiili ja verapamiili tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioonid on sarnased.
Korduval üks kord ööpäevas annustamisel saabub tasakaaluseisund kolme kuni nelja päevaga.

Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub peensoolest kiiresti rohkem kui 90% verapamiilist.
Verapamiili toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi ühekordse annuse manustamise järgselt on
muutumatu ühendi keskmine süsteemne biosaadavus 22% ning verapamiili toimeainet modifitseeritult
vabastava ravimvormi puhul on see ligikaudu 33%, mis tähendab ekstensiivset maksa esmapassaaži
metabolismi.
Korduval manustamisel suureneb biosaadavus ligikaudu kahekordselt. Verapamiili maksimaalne
plasmakontsentratsioon saabub üks kuni kaks tundi pärast toimeainet kiiresti vabastavate tablettide
manustamist ja neli kuni viis tundi pärast toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettide
manustamist.
Norverapamiili maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub vastavalt ligikaudu üks või viis tundi
pärast toimeainet kiiresti või modifitseeritult vabastava ravimvormi manustamist. Toit ei mõjuta
verapamiili biosaadavust.

Jaotumine
Verapamiil jaotub laialdaselt kudedesse, jaotusmahuga 1,8…6,8 l/kg tervetel isikutel. Verapamiili
seonduvus plasmavalkudele on ligikaudu 90%.

Biotransformatsioon
Verapamiil metaboliseerub ulatuslikult. In vitro metabolismi uuringutes on tõestatud, et verapamiil
metabolism toimub tsütokroom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C18
vahendusel. Tervetel meestel läbib suukaudselt manustatud verapamiilvesinikkloriid ulatusliku
metabolismi maksas, tuvastatud on 12 metaboliiti, enamik neist aga marginaalsetes kogustes.
Peamised metaboliidid on mitmesugused N ja O-dealküülitud verapamiili produktid. Tekkinud
metaboliitidest on vaid norverapamiilil vähene farmakoloogiline toime (võrreldes algühendiga umbes
20%), mida täheldati koertel läbi viidud uuringus.

Eliminatsioon
Intravenoosse manustamise järgselt toimub verapamiili eliminatsioon bieksponentsiaalselt, kiire
varajase jaotusfaasiga (poolväärtusaeg ligikaudu neli minutit) ja aeglasema terminaalse
eliminatsioonifaasiga (poolväärtusaeg kaks kuni viis tundi). Suukaudse manustamise järel on
eliminatsiooni poolväärtusaeg kolm kuni seitse tundi. Ligikaudu 50% manustatud annusest eritub
renaalselt 24 tunni jooksul, 70% viie ööpäeva jooksul. Kuni 16% annusest eritub roojaga. Ligikaudu
3...4% renaalselt eritunud ravimist eritub muutumatul kujul. Verapamiili kogukliirens on peaaegu
samaväärne maksa verevooluga, ligikaudu 1 l/h/kg (vahemikus 0,7…1,3 l/h/kg).

Patsientide erirühmad
Geriaatriline kasutamine: Vananemine mõjutab verapamiili farmakokineetikat hüpertensiooniga
patsientidel. Eliminatsiooni poolväärtusaeg võib eakatel pikeneda. On leitud, et verapamiili
hüpertensioonivastane toime ei ole vanusega seotud.

Neerupuudulikkus: Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjuta verapamiili farmakokineetikat, nagu on
näidanud võrdlevad uuringud lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel ja tervete neerudega
isikutel. Verapamiil ja norverapamiil ei ole olulisel määral hemodialüüsitavad.

Maksapuudulikkus: Verapamiili poolväärtusaeg on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel
pikenenud, mis tuleneb oraalse kliirensi aeglustumisest ja suuremast jaotusruumalast.

Küülikutel ja rottidel viidi läbi reproduktsiooniuuringud verapamiili suukaudsete annustega, mis
ületasid inimese ööpäevaseid suukaudseid annuseid vastavalt kuni 1,5 (15 mg/kg ööpäevas) ja
6 (60 mg/kg ööpäevas) korda. Ravimil ei leitud teratogeenseid toimeid. Rottidele oli see inimese
annusega võrreldes mitmekordne ekspositsioon siiski embrüotsiidne ning põhjustas mahajäämust loote
kasvus ja arengus, ilmselt tänu emasloomadel tekkinud kõrvaltoimetele, mis peegeldusid
emasloomade kaaluiibe vähenemises. Rottidel põhjustasid sellised suukaudsed annused ka
hüpotensiooni.
Siiski puuduvad samas piisavad ja hästikontrollitud uuringud rasedatel.

Isoptin retard 120 mg
Puhastatud vesi, hüpromelloos, makrogool 400, makrogool 6000, magneesiumstearaat,
mikrokristalliline tselluloos, montaanglükoolvaha, naatriumalginaat, povidoon (konstant C = 30), talk,
titaandioksiid (E171).

Isoptin retard, 240 mg
Kinoliinkollase alumiiniumisool (E104) ja indigokarmiini alumiiniumisool (E132), puhastatud vesi,
hüpromelloos, makrogool 400, makrogool 6000, magneesiumstearaat, mikrokristalliline tselluloos,
montaanglükoolvaha, naatriumalginaat, povidoon (konstant C = 30), talk, titaandioksiid (E171).

Ei kohaldata.

Isoptin retard 120 mg: 2 aastat
Isoptin retard 240 mg: 3 aastat

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Isoptin retard 120 mg:
Pakend, mis sisaldab 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti (20 tabletti blistris).

Isoptin retard, 240 mg:
Pakend, mis sisaldab 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti (10 tabletti blistris).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.