DETRUSITOL 2 MG

Uriinipidamatuse, uriinipakitsuse, suurenenud urineerimissageduse või ärritusinkontinentsi
sümptomitega ebastabiilse põiefunktsiooni raviks.

Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad):
Soovitatav ööpäevane annus on 2 mg kaks korda ööpäevas, välja arvatud maksafunktsiooni häiretega
või raskete neerufunktsiooni häiretega (glomerulaarfiltratsiooni tase - GFR<30 ml/min) patsientidel,
kelle puhul on soovitatavaks annuseks 1 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4). Probleemsete
kõrvaltoimete puhul võib annust vähendada 2 mg-lt 1 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Pärast 2...3 kuud tuleb kaaluda edasise ravi vajadust (vt lõik 5.1).

Lapsed:
Detrusitol’i efektiivsust ei ole laste puhul näidatud (vt lõik 5.1). Seepärast pole Detrusitol lastele
soovitatav.

Tolterodiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:
- uriini retentsioon,
- ravimata suletud nurga glaukoom,
- Myasthenia gravis,
- teadaolev ülitundlikkus tolterodiini või abiainete suhtes,

1
- raske haavandiline koliit,
- toksiline megakoolon.

Tolterodiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb:
- märkimisväärne põie väljutustrakti obstruktsioon, mille korral tekib uriini retentsiooni oht,
- gastrointestinaaltrakti obstruktiivsed haigused, nt püüloruse stenoos,
- neerukahjustus (vt lõik 4.2),
- maksahaigus (vt lõigud 4.2 ja 5.2),
- autonoomne neuropaatia,
- söögitoru lahi song,
- langenud gastrointestinaalse liikuvuse risk.

Toimeainet kiirelt vabastavate tolterodiini tablettide mitmekordsel suukaudsel manustamisel
ööpäevastes koguannustes 4 mg (terapeutiline) ja 8 mg (supraterapeutiline) näidati QTc intervalli
pikenemist (vt lõik 5.1). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole selge ja sõltub patsientide
individuaalsetest riskiteguritest ja olemasolevatest soodumustest. Tolterodiini tuleb ettevaatusega
kasutada QT-intervalli pikenemise riskiteguritega patsientidel, sh:
- kaasasündinud või omandatud QT-intervalli pikenemine;
- häired elektrolüütide tasakaalus, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia;
- bradükardia;
- teatud südamehaigused (nt kardiomüopaatia, müokardi isheemia, arütmia, südame
paispuudulikkus);
- QT-intervalli teadaolevalt pikendavate ravimite samaaegne manustamine, sh IA klassi (nt
kinidiin, prokaiinamiid) ja III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumid;
See kehtib eelkõige tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul (vt lõik 5.1). Vältida tuleb samaaegset ravi
tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Nagu kõigi ebastabiilse põie raviviiside korral, tuleb enne ravi alustamist kaaluda ka sagedase ja
tungiva urineerimise orgaaniliste põhjuste võimalust.

Samaaegne süsteemne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega - nagu makroliidantibiootikumid (nt
erütromütsiin ja klaritromütsiin), seentõvevastased ained (nt ketokonasool, mikonasool ja
itrakonasool) ning antiproteaasid - pole soovitatav suurenenud tolterodiini seerumkontsentratsioonide
tõttu aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel koos (järgneva) üleannustamise riskiga (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi teiste ravimitega, millel on antimuskariinsed omadused, võib viia terapeutilise efekti
ja kõrvaltoimete tugevnemisele. Vastupidiselt eelnevale võib tolterodiini terapeutiline efekt nõrgeneda
samaaegsel muskariinsete kolinergiliste retseptorite agonistide manustamisel.

Prokineetiliste ravimite - nagu metoklopramiid ja tsisapriid - toime võib tolterodiini mõjul väheneda.

Ketokonasool, tugev CYP3A inhibiitor, tõstis oluliselt tolterodiini plasmakontsentratsioone
samaaegsel manustamisel halbadele metaboliseerijatele (st inimestele, kellel puudub CYP2D6
metaboolne tee). Patsientidele, kes saavad ketokonasooli või mõnda muud tugevat CYP3A inhibiitorit,
on soovitatav ööpäevane annus 2 mg (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi fluoksetiiniga (tugev CYP2D6 inhibiitor) ei põhjusta kliiniliselt olulist koostoimet,
kuna tolterodiin ja tema CYP2D6-sõltuv metaboliit, 5-hüdroksümetüültolterodiin, on samasuguse
tugevusega.
Koostoimete uuringud ei ole näidanud koostoimeid varfariini või kombineeritud suukaudsete
kontratseptiividega (etinüülöstradiool/levonorgestreel).


2
Kliiniline uuring on näidanud, et tolterodiin ei ole CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 või 1A2 metaboolne
inhibiitor. Seetõttu pole manustamisel kombinatsioonis tolterodiiniga oodata nende
isoensüümsüsteemide poolt metaboliseeritavate ravimite plasmatasemete tõusu.

Rasedus ja imetamine
Rasedus.
Puuduvad piisavad andmed tolterodiini toime kohta raseduse puhul.
Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimestele pole
teada. Seetõttu ei tohi ravimit raseduse ajal kasutada.

Imetamine.
Puuduvad andmed tolterodiini eritumise kohta inimese rinnapiima. Tolterodiini kasutamisest tuleb
imetamise ajal hoiduda.

Kuna preparaat võib põhjustada akommodatsioonihäireid ning mõjutada patsiendi reaktsioonikiirust,
võivad halveneda tema võime juhtida autot või töötada masinatega.

Oma farmakoloogilise toime tõttu võib tolterodiin põhjustada kergeid kuni mõõdukaid
antimuskariinseid toimeid nagu suukuivus, düspepsia ja silmade kuivus.

Järgnevas tabelis on toodud andmed, mis on saadud Detrusitol’i kliinilistes uuringutes ja
turustamisjärgselt. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks oli suukuivus, mis esines 35%-l
Detrusitol’i tablettidega ravitud patsientidest ja 10%-l platseeboga ravitud patsientidest. Väga sageli
täheldati ka peavalu, mis esines 10,1%-l Detrusitol’i tablettidega ravitud patsientidest ja 7,4%-l
platseeboga ravitud patsientidest.

Väga
sage
Sage
Aeg-ajalt
Teadmata (ei saa
(≥1/10)
(≥1/100 kuni
(≥1/1000 kuni
hinnata
<1/10)
<1/100)
olemasolevate
andmete alusel)
Infektsioonid ja
Bronhiit


infestatsioonid
Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus
Anafülaktoidsed
(täpsustamata)
reaktsioonid
Psühhiaatrilised häired


Närvilisus
Segasus,
hallutsinatsioonid,
desorientatsioon
Närvisüsteemi häired
Peavalud
Pearinglus,
Mäluhäired
unisus,
paresteesiad
Silma kahjustused

Silmade kuivus,

nägemishäired
(k.a
akommodatsioo
nihäired)
Kõrva ja labürindi
Peapööritus


kahjustused
Südame häired

Palpitatsioonid Tahhükardia,

südamepuudulikkus,
arütmia
Vaskulaarsed häired



Nahaõhetus

3
Seedetrakti häired
Suukuivus
Düspepsia,
Gastroösofageaalne
kõhukinnisus,
refluks.
kõhuvalu,
meteorism,
oksendamine,
kõhulahtisus
Naha ja nahaaluskoe
Nahakuivus

Angioödeem
kahjustused
Neerude ja kuseteede
Düsuuria,


häired
uriini
retentsioon
Üldised häired ja
Kurnatus,
valu


manustamiskoha
rinnus,
reaktsioonid
perifeerne turse
Uuringud
Kehakaalu
tõus



Kui tolterodiinravi alustati patsientidel, kes võtsid dementsuse raviks koliinesteraasi inhibiitoreid,
täheldati dementsuse sümptomite (nt segasus, desorientatsioon, luulud) süvenemist.

Lapsed
Kahes 12 nädala jooksul läbi viidud III faasi randomiseeritud platseebokontrollitud topeltpimedas
uuringus, kuhu oli kaasatud kokku 710 last, oli kuseteede infektsioonide, kõhulahtisuse ja
käitumishäiretega patsientide osakaal suurem tolterodiinirühmas võrreldes platseeborühmaga
(kuseteede infektsioonid: tolterodiin 6,8%, platseebo 3,6%; kõhulahtisus: tolterodiin 3,3%, platseebo
0,9%; käitumishäired: tolterodiin 1,6%, platseebo 0,4%) (vt lõik 5.1).

Kõige suurem tolterodiini L-tartraadi annus, mida anti vabatahtlikele, oli 12,8 mg üksikannusena.
Kõige raskemateks esinenud kõrvaltoimeteks olid akommodatsioonihäired ja urineerimisraskused.

Tolterodiini üleannustamise korral tuleb patsiendile teha maoloputus ja anda aktiivsütt. Ravi on
sümptomaatiline:

• Rasked tsentraalsed antikolinergilised toimed (st hallutsinatsioonid, tugev erutus): füsostigmiin.
• Krambid või väljendunud erutus: bensodiasepiinid.
• Hingamispuudulikkus: kunstlik hingamine.
• Tahhükardia: beeta-blokaatorid.
• Uriini retentsioon: kateteriseerimine.
• Müdriaas: pilokarpiini silmatilgad ja/või paigutada patsient pimedasse ruumi.

QT-intervalli pikenemist täheldati siis, kui toimeainet kiirelt vabastavaid tolterodiini tablette manustati
nelja ööpäeva jooksul ööpäevases koguannuses 8 mg (toimeainet kiirelt vabastavate tablettide
kahekordne soovitatav ööpäevane annus, mille puhul maksimaalne ekspositsioon toimeainele on
samaväärne kolmekordse maksimaalse ekspositsiooniga, mida täheldati toimeainet prolongeeritult
vabastavate kapslite puhul). Tolterodiini üleannustamise korral tuleb rakendada standardseid QT-
intervalli pikenemise raviks kasutatavaid toetavaid meetmeid.



4
5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

Farmakoterapeutiline grupp: Kuseteedesse spasmolüütiliselt toimivad ained
ATC-kood: G04BD07

Tolterodiin on spetsiifiline muskariinergiliste retseptorite konkureeriv antagonist, mille selektiivsus on
in vivo tugevam kusepõie suhtes võrreldes süljenäärmetega. Ühel tolterodiini metaboliitidest (5-
hüdroksümetüülderivaadil) on tolterodiinile sarnased farmakoloogilised omadused. Kiiretel
metaboliseerijatel annab see metaboliit märkimisväärse osa preparaadi terapeutilisest toimest (vt lõik

).

Raviefekti võib oodata 4 nädala jooksul.

Raviefekt Detrusitoli'ga, kui 4 ja 12 nädala jooksul manustatakse 2 mg kaks korda ööpäevas võrreldes
platseeboga (koondatud andmed). Absoluutarvulised muutused ning protsentuaalsed muutused
algväärtuste suhtes.
Muutuja
4 nädala uuringud
12 nädala uuringud


Detrusitol

Platseebo Statistiline Detrusitol Platseebo Statistiline
2 mg 2
olulisus vs
2 mg 2
olulisus vs
korda
platseebo
korda
platseebo
ööpäevas
ööpäevas
Urineerimiste arv 24
-1,6
-0,9
* -2,3

-1,4
**
tunni kohta
(-14%)
(-8%)
(-20%)
(-12%)
n=392
n=189
n=354
n=176
Inkontinentsi
-1,3
-1,0
m.o. -1,6 -1,1
*
episoodide arv 24
(-38%)
(-26%)
(-47%)
(-32%)
tunni kohta
n=288
n=151
n=299
n=145
Keskmine uriinihulga +25
+12
*** +35
+10
***
suurenemine ühe
(+17%)
(+8%)
(+22%)
(+6%)
urineerimise kohta
n=385
n=185
n=354
n=176
(ml)

Patsientide arv, kellel 16%
7%
** 19%
15%
m.o.
ravi järgselt ei olnud
n=394
n=190
n=356
n=177
probleeme
urineerimisel üldse
või oli neid vähe (%)
m.o. = mitteoluline; * = p<0,05; ** = p<0,01; *** = p<0,001

Tolterodiini toimet hinnati patsientidel, kelle urodünaamikat uuriti enne ravi alustamist ja kes sõltuvalt
urodünaamilise uuringu tulemustest lülitati kas urodünaamiliselt positiivsesse (motoorne
urineerimistung) või urodünaamiliselt negatiivsesse (sensoorne urineerimistung) gruppi. Mõlemas
grupis said patsiendid randomiseeritult tolterodiinravi või platseebot. Uuring ei andnud veenvaid
tõendeid selle kohta, et tolterodiini toime ületab sensoorse urineerimistungiga patsientidel platseebo
toimet.

Tolterodiini kliinilist toimet QT-intervallile uuriti EKG-de põhjal, mis saadi rohkem kui 600
patsiendilt, kelle hulka kuulusid ka eakad ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid.
Platseebo- ja ravirühmade vahel ei täheldatud QT-intervallide muutuste osas olulisi erinevusi.
Tolterodiini toimet QT-intervalli pikenemisele uuriti 48 tervel meessoost ja naissoost vabatahtlikul
vanuses 18…55 aastat. Uuritavatele manustati toimeainet kiirelt vabastavaid tolterodiini tablette
annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas. Tolterodiini maksimaalse
kontsentratsiooni (1 tunni möödudes) juures täheldatud tulemused (Fridericia valemiga korrigeeritud)
näitasid, et keskmiselt pikeneb QTc intervall 5,0 msek ja 11,8 msek, kui tolterodiini manustatakse

5
vastavalt annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas, ning 19,3 msek
moksifloksatsiini puhul (400 mg), mida kasutati aktiivse sisemise kontrollina.
Farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel mudelil põhineva hinnangu kohaselt pikeneb QTc intervall
aeglastel metaboliseerijatel (CYP2D6 puudulikkus), keda ravitakse tolterodiiniga annustes 2 mg kaks
korda ööpäevas. See pikenemine on võrreldav pikenemisega, mida täheldati kiiretel metaboliseerijatel,
kellele manustati ravimit annuses 4 mg kaks korda ööpäevas. Kummagi tolterodiini annuse puhul ei
ületanud ühelgi uuritaval (sõltumata metaboolsest profiilist) absoluutne QTcF 500 msek ega polnud
üle 60 msek-ist muutust võrreldes algtasemega, mida loetakse erilist tähelepanu väärivate juhtumite
künniseks. 4 mg manustamisel kaks korda ööpäevas on maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax)
kolm korda suurem Detrusitol SR kapslite suurima terapeutilise annuse manustamisel saavutatavast.

Lapsed
Efektiivsust ei ole laste puhul näidatud. Kahes 12 nädala jooksul läbi viidud III faasi randomiseeritud
platseebokontrollitud topeltpimedas laste uuringus kasutati tolterodiini toimeainet prolongeeritult
vabastavaid kapsleid. Kokku uuriti 710 last (486-le manustati tolterodiini ja 224-le platseebot) vanuses
5...10 aastat, kes urineerisid sageli või kellel esines uriinipidamatus. Kummaski uuringus ei täheldatud
kahe rühma vahel statistilisel olulisi erinevusi ühe nädala jooksul täheldatud uriinipidamatuse
episoodide esinemissageduse muutuse osas võrreldes algtasemega (vt lõik 4.8).

5.2 Käesolevale preparaadile iseloomulikud : Tolterodiin imendub kiiresti.
Nii tolterodiin kui ka tema 5-hüdroksümetüülmetaboliit saavutavad maksimaalse kontsentratsiooni
seerumis 1...3 tunni jooksul pärast manustamist. Tabletina manustatud tolterodiini poolväärtusaeg on
2...3 tundi kiiretel ja umbes 10 tundi aeglastel metaboliseerijatel (puudub CYP2D6).
Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse 2 päeva jooksul pärast tablettide manustamist.
Toit ei mõjusta kiiretel metaboliseerijatel sidumata tolterodiini ja tema aktiivse 5-
hüdroksümetüülmetaboliidi toime avaldumist, hoolimata sellest, et tolterodiini kontsentratsioon
suureneb toiduga samaaegsel manustamisel. Kliiniliselt olulisi muutusi ei ole tõenäoliselt oodata ka
aeglastel metaboliseerijatel.

Imendumine: Pärast suukaudset manustamist allub tolterodiin CYP2D6 poolt katalüüsitud esmase
passaaži metabolismile maksas, mille tulemusena moodustub 5-hüdroksümetüülmetaboliit, mis on
farmakoloogiliselt olulisim sama tugev metaboliit.
Tolterodiini absoluutne biosaadavus on 17% kiiretel metaboliseerijatel (enamus patsientidest) ja 65%
aeglastel metaboliseerijatel (puudub CYP2D6).

Jaotumine: Tolterodiin ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliit seonduvad ennekõike orosomukoidiga.
Seondumata fraktsioonid moodustavad vastavalt 3,7% ja 36%. Tolterodiini jaotusruumala on 113 l.

Eliminatsioon: Tolterodiin metaboliseeritakse pärast suukaudset manustamist ulatuslikult maksas.
Primaarset metaboolset teed vahendab polümorfne ensüüm CYP2D6 ja selle tulemusena tekib 5-
hüdroksümetüülmetaboliit. Edasine metabolism viib 5-karboksüülhappe ja N-dealküülitud-5-
karboksüülhappe metaboliitide moodustumiseni, mis moodustavad uriinis avastatud metaboliitidest
vastavalt 51% ja 29%. Populatsiooni alamjaotisel (umbes 7%) puudub CYP2D6 aktiivsus. Nendel
isikutel (aeglastel metaboliseerijatel) on kindlakstehtud metabolismi teeks dealküülimine CYP3A4
kaudu N-dealküülitud tolterodiinini, mis ei mõjuta kliinilist toimet. Ülejäänud populatsiooni
nimetatakse kiireteks metaboliseerijateks. Kiiretel metaboliseerijatel on tolterodiini süsteemne kliirens
umbes 30 l/h. Aeglastel metaboliseerijatel viib vähenenud kliirens oluliselt suuremate tolterodiini
seerumkontsentratsioonideni (umbes 7 korda suuremad), ent sealjuures on 5-
hüdroksümetüülmetaboliidi kontsentratsioonid praktiliselt määramatud.

5-hüdroksümetüülmetaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne ja võrdne tolterodiiniga. Tolterodiini ja 5-
hüdroksümetüülmetaboliidi valke siduvates omadustes on aeglastel metaboliseerijatel ekspositsioon
(AUC) seondumata tolterodiinile umbes sama, mis aktiivse CYP2D6-ga patsientidel kombineerituna
seondumata tolterodiinile ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliidile, kui ravimit manustatakse sama

6
annustamisskeemi järgi. Ravimi ohutus, talutavus ning kliiniline vastus on patsiendi fenotüübist
sõltumatud.

Radioaktiivsuse eritumine pärast radioaktiivselt märgistatud [14C]-tolterodiini manustamist on umbes
77% ulatuses uriiniga ning 17% ulatuses roojaga. Alla 1% manustatud annusest eritub muutumatul
kujul ning ligikaudu 4% 5-hüdroksümetüülmetaboliidina. Karboksüleeritud metaboliit ja vastav
dealküülitud metaboliit moodustavad umbes 51% ja 29% uriinis leiduvatest metaboliitidest.

Farmakokineetika on terapeutilises ulatuses lineaarne.

Spetsiifilised patsientide rühmad:
Maksafunktsiooni kahjustus: Maksatsirroosiga patsientidel on leitud umbes kaks korda suurema
ekspositsiooni olemasolu seondumata tolterodiinile ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliidile (vt lõigud
4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus: Raske neerukahjustustusega (inuliini kliirens GFR ≤30 ml/min)
patsientidel on umbes kaks korda suurem ekspositsioon seondumata tolterodiinile ja tema 5-
hüdroksümetüülmetaboliidile. Nendel patsientidel olid teiste metaboliitide plasmakontsentratsioonid
märkimisväärselt (kuni 12-kordselt) tõusnud. Nende metaboliitide kliiniline olulisus pole teada. Kerge
kuni mõõduka neerukahjustuse kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed
Ekspositsioon toimeainele (arvestuses mg annuse kohta) on täiskasvanutel ja noorukitel sarnane.
Võrreldes täiskasvanutega on lastel vanuses 5…10 aastat keskmine ekspositsioon toimeainele
(arvestuses mg annuse kohta) ligikaudu kaks korda suurem (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja ohutuse farmakoloogilistes uuringutes kliiniliselt
olulisi toimeid ei leitud, välja arvatud need, mis on seotud ravimi farmakoloogilise toimega.

Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud hiirte ja küülikutega.
Hiirtel puudus tolterodiinil mõju fertiilsusele või reproduktiivsele funktsioonile. Tolterodiin kutsus
esile embrüo surma ja väärarengud plasmakontsentratsioonis (Cmax või AUC), mis oli 20 või 7 korda
suurem kui ravitavatel inimestel.
Küülikutel väärarenguid ei esinenud, kuid uuringud viidi läbi 20 või 3 korda suurema
plasmakontsentratsiooniga (Cmax või AUC), kui on oodatav ravitavatel inimestel.

Tolterodiin, nagu ka selle aktiivsed metaboliidid inimesel, pikendavad aktsioonipotentsiaali kestust
(90% repolarisatsioon) koera Purkinje-kiududes (terapeutilistest tasemetest 14 kuni 75 korda suurem)
ja blokeerivad K+-voolu kloonitud inimese hERG-geeni kanalites (terapeutilistest tasemetest 0,5 kuni
26,1 korda suurem). Koertel on leitud QT-intervalli pikenemist pärast tolterodiini ja selle inimese
metaboliitide manustamist (terapeutilistest tasemetest 3,1 kuni 61,0 korda suurem). Nende leidude
kliiniline olulisus pole teada.

Tableti sisu:
Mikrokristalliline tselluloos
Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp B)
Magneesiumstearaat
Kolloidne veevaba ränidioksiid


7
Tableti kate:
Hüpromelloos
Mikrokristalliline tselluloos
Steariinhape
Titaandioksiid (E171)

Ei ole kohaldatav.

3 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Tabletid on pakitud blisterpakendisse, mis on valmistatud PVC/PVDC-st ja alumiiniumfooliumist
PVDC-st kuumkinnitatud kattega.

Pakendi suurused: 28 või 56 tabletti blisterpakendis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.