ATORVASTATIN BILLEV

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või
kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile)
ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud
tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised
mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele
(nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine esimese kardiovaskulaarse tüsistuse suure tekkeriskiga
täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) osana teiste riskifaktorite korrigeerimise kompleksis.

Enne ravi alustamist Atorvastatin Billev'iga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust
langetaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Atorvastatin Billev'i ravi jooksul.

Annustamine peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli (LDL-C) algtasemele, ravi eesmärgile
ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikemate intervallide
järel. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia
Enamus patsiente reageerib tõhusalt Atorvastatin Billev'i annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus
ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib
pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ravi tuleb patsientidel alustada Atorvastatin Billev'i annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on
individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel
suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg
üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Saadaval on ainult piiratud andmed (vt lõik 5.1).
Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg
ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust langetava
ravi (nt LDL-aferees) korral või kui need ei ole andnud soovitud tulemusi.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine
Esmastes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et
saavutada (LDL-) kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus
Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Atorvastatin Billev'it tuleb maksakahjustusega patsientidele manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 5.2). Ägeda maksahaigusega patsientidel on Atorvastatin Billev vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel patsientidel
Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samasugune kui
üldisel populatsioonil.

Kasutamine lastel

Hüperkolesteroleemia:
Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente
tuleb ravi edukuse hindamiseks regulaarselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas koos
annuse suurendamisega kuni 20 mg-ni ööpäevas. Lastel tuleb annust suurendada individuaalse vastuse ja
talutavuse alusel. Ohutusteave laste kohta, keda on ravitud annustega üle 20 mg, mis vastab ligikaudu 0,5
mg kehakaalu kilogrammi kohta, on piiratud.

Kogemus ravimi kasutamise kohta lastel vanuses 6…10 aastat on piiratud (vt lõik 5.1). Atorvastatiin ei ole
näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Atorvastatin Billev on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse
korraga, ükskõik millal päeva jooksul, koos toiduga või ilma.

Atorvastatiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
- Äge maksahaigus või seerumi transaminaaside aktiivsuse ebaselge põhjusega püsiv tõus, mis
ületab 3 korda normi ülemise piiri
- Raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid
rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Toimed maksale
Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid.
Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kontrollida
maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse tõusu korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate
analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside aktiivsuse tõus püsib 3 või enam korda üle normi
ülemise piiri, on soovitatav annuse vähendamine või Atorvastatin Billev-ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Atorvastatin Billev’it tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarvitavad väga palju alkoholi ja/või
kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel
Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD))
patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack (TIA)),
näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg
atorvastatiiniga. Uuringusse lülitamisel oli eriti märgatav suurenenud risk patsientidel, kellel oli varem
esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või
lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne
ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Toimed skeletilihastele
Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada
skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks,
potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (CK)
tasemed (>10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada
neerupuudulikkust.

Enne ravi
Patsientidel, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada
ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb mõõta kreatiinkinaasi (CK) taset järgmistes olukordades:
- Neerukahjustus
- Hüpotüreoidism
- Pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis
- Varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel
- Varasem maksahaigus ja/või kui tarvitatakse väga palju alkoholi
- Eakatel patsientidel (>70-aastastel) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral
samuti kaaluda selle näitaja määramise vajadust.
- Olukorrad, kus CK taseme tõus plasmas võib ilmneda, nt koostoimed (vt lõik 4.5) ja
eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised alarühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on
kliiniline jälgimine.
Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi
alustada.

Kreatiinkinaasi määramine
Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi
korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine, sest see muudab tulemuste
interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (>5 korda üle
normi ülemise piiri), tuleb tulemuste kinnitamiseks sisaldust uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul.

Ravi ajal
- Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid otsekohe arstile, kui neil tekib lihasvalu, krambid või
nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
- Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil atorvastatiiniga ravi ajal, tuleb määrata CK sisaldus. Kui
leitakse, et sisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.
- Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on ≤5 korda üle normi
ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
- Kui sümptomid taanduvad ja CK tasemed normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini või mõne
teise statiini taasmanustamist, väikseima annusega ja hoolika arstliku järelvalve all.
- Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine
(>10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega
Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad
atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu CYP3A4 tugevad inhibiitorid või transportvalgud
(nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool,
itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid kaasa arvatud ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir,
indinaviir, darunaviir ja teised). Müopaatia tekkeoht võib suureneda ka samaaegsel gemfibrosiili ja teiste
fibriinhappe derivaatide, erütromütsiini, niatsiini ja esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb
nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (koostoime puudub).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud
ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma
atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks
tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul, tuleks kaaluda atorvastatiini madalama algannuse kasutamist ning
soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei soovitata kasutada koos fusidiinhappega, seetõttu võib kaaluda atorvastatiini ajutist
katkestamist ravi ajal fusidiinhappega (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel teatatud kõrvaltoimena interstitsiaalset kopsuhaigust,
seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha
ja häired tervise üldseisundis (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse
kahtluse korral patsiendil on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Kasutamine lastel
Ohutust laste arengule ei ole tõestatud (vt lõik 4.8).

Suhkrutõbi
Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinid kui ravimklass tõstavad vere glükoositaset ning mõningatel
patsientidel, kellel on suur oht diabeedi tekkeks, võib tekkida hüperglükeemia tase, kus on vajalik diabeedi
jälgimine. Siiski ei kaalu see risk üles vaskulaarse riski vähenemist statiinidega ja seetõttu ei tohiks olla
statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskigrupi patsiente (tühja kõhuga glükoos 5,6…6,9 mmol/l, BMI> 30
kg/m2, tõusnud triglütseriidide tase, kõrge vererõhk), tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt
vastavalt riiklikele ravijuhistele.

Abiained
Atorvastatin Billev sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus,
laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta.

Samaaegselt kasutatud ravimite toime atorvastatiinile
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja on substraat proteiinide
transpordil nagu maksa tagasihaarde transporter OATP1B1. Kui atorvastatiini manustatakse koos
tsütokroom CYP3A4 inhibiitoritega või transportvalkudega,võib atorvastatiini plasmakontsentratsioon
suureneda ja müopaatia risk tõusta. Risk võib tõusta atorvastatiini koosmanustamisel ka teiste ravimitega,
milledel on potentsiaal esile kutsuda müopaatiat, nagu fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).
CYP3A4 inhibiitorid
Tugevatel CYP3A4 inhibiitoritel on võime tekitada atorvastatiini kontsentratsiooni märkimisväärset tõusu
(vt Tabel 1 ja täpsem teave allpool). Samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt
tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool,
itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, kaasa arvatud ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir,
indinaviir, darunaviir ja teised) tuleb võimalusel vältida. Juhul, kui nende ravimite koosmanustamist ei saa
vältida, on soovitav arvesse võtta atorvastatiini madalamat algannust ja maksimumannust ning vajalik on
nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt Tabel 1).
Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad tõsta
atorvastatiini plasmakonsentratsiooni (vt Tabel 1). Erütromütsiini kasutamine kombinatsioonis statiinidega
võib viia müopaatia tekkeriski suurenemisele. Koostoimeuuringuid toimete kohta amiodarooni või
verapamiili suhtes atorvastatiiniga pole läbi viidud. Mõlemad, amiodaroon ja verapamiil, inhibeerivad
CYP3A4 aktiivsust ja koosmanustamisel atorvastatiiniga võivad viia atorvastatiini taseme tõusule.
Seetõttu tuleb kaaluda madalamat atorvastiini maksimumannust ja soovitav on asjakohane kliiniline
monitooring patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mõõdukaid CYP3A4 inibiitoreid. Asjakohane
kliiniline monitooring on soovitatav peale inhibiitori esmase või järgnevate annuste kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad
Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne
manustamine võib vähendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses. Rifampitsiini
kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1
maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada
täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud
atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini
tasemesse hepatotsüütides on teadmata ja kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb patsiente
tõhususe suhtes hoolikalt jälgida.

Transportvalgu inhibiitorid
Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad tõsta atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni (vt
Tabel 1). Hepaatilise tagasihaarde transporterite toime atorvastatiini konsentratsioonile hepatotsüütides on
teadmata. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitatav annuse vähendamine ja tõhususe
kliiniline monitooring. (vt Tabel 1).
Gemfibrosiil/fibraatide derivaadid
Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihastega seotud seisundite tekkimisega, sh
rabdomüolüüs. Nende toimete tekkimise risk võib suureneda fibraatderivaatide koosmanustamisel
atorvastatiiniga. Kui samaaegset manustamisi ei saa vältida, tuleb kasutada terapeutiliselt madalaimat
atorvastatiini annust ja patsienti tuleb sobivalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib
Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihastega seotud seisundite tekkimisega, sh rabdomüolüüs.
Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib nende seisundite tekkeoht seega suureneda.
Soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine.

Kolestipool
Atorvastatiini manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide
plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 25% võrra). Samas on atorvastatiini ja kolestipooli
koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummagi ravimi eraldi manustamisel.

Fusidiinhape
Koostoimeuuringuid atorvastatiini ja fusidiinhappega ei ole läbi viidud. Nagu teiste statiinidega, on
turuletulekujärgselt teatatud atorvastatiini ja fusidiinhappe üheaegsel koostarvitamisel lihastega
seonduvatest kahjustustest, nagu rabdomüolüüs. Koostoimemehhanism ei ole teada. Patsiente tuleb
hoolikalt jälgida ja atorvastatiinravi ajutine katkestamine võib olla asjakohane.

Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin
10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduvannuste koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon
plasmas tõusis vähesel määral. Patsiente, kes võtavad digoksiini, tuleb asjakohaselt monitoorida.
Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid
Atorvastatiini kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja
etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin
Kliinilises uuringus patsientidel, kes said pikaaegset ravi varfariiniga, koosmanustatuna 80 mg
atorvastatiiniga ööpäevas, kaasnes ravi esimesel 4 päeval kerge protrombiiniaja lühenemine ligikaudu 1,7
sekundit, mis normaliseerus atorvastatiin-ravi 15 päeva jooksul. Kuigi ainult väga harvadel juhtudel on
teateid kliiniliselt olulistest antikoagulandi koostoimetest, tuleb patsientidel, kes võtavad kumariini
antikoagulante, protrombiini aega määrata enne atorvastatiiniga ravi alustamist ja ravi alguses piisava
sagedusega, tagamaks, et protrombiini ajas ei esine märkimisväärseid muutusi. Kui stabiilne protrombiini
aeg on ükskord dokumenteeritud, on soovitatav patsientidel, kes võtavad kumariini antikoagulante,
protrombiini aega teatud intervalli tagant mõõta. Kui atorvastatiini annust muudetakse või ravi
lõpetatakse, tuleb sama protseduuri korrata. Patsientidel, kes ei võta antikoagulante, ei ole atorvastatiin-
ravi seostatud veritsusega või muutustega protrombiini ajas.

Tabel 1: Samaaegselt manustatavate ravimite toime atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt manustatav
Atorvastatiin
ravimpreparaat ja annustamise Annus (mg)
Muutus
Kliiniline soovitus#
režiim
AUC&
Tipranaviir 500 mg 2 korda
40 mg 1. päeval, ↑ 9,4 korda Kui koosmanustamine
ööpäevas/Ritonaviir 200 mg 2
10 mg 20.
atorvastatiiniga on vajalik,
korda ööpäevas, 8 päeva (14.
päeval
mitte ületada 10 mg
kuni 21. päeval)
atorvastatiini ööpäevas.
Tsüklosporiin 5,2 mg/kg
10 mg 1 kord
↑ 8,7 korda Soovitatav on patsientide
ööpäevas, ühtlase annusena
ööpäevas, 28
kliiniline jälgimine.
päeva
Lopinaviir 400 mg 2 korda
20 mg 1 kord
↑ 5,9 korda Kui koosmanustamine
ööpäevas/Ritonaviir 100 mg 2
ööpäevas, 4
atorvastatiiniga on vajalik
korda ööpäevas, 14 päeva
päeva
soovitatakse kasutada
Klaritromütsiin 500 mg 2
80 mg 1 kord
↑ 4,4 korda madalamat atorvastatiini
korda ööpäevas, 9 päeva
ööpäevas, 8
säilitusannust. Kui atorvastatiini
päeva
annus ületab 20 mg, on
soovitatav patsiente kliiniliselt
jälgida.
Sakvinaviir 400 mg 2 korda
40 mg 1 kord
↑ 3,9 korda Kui koosmanustamine
ööpäevas/Ritonaviir (300 mg 2 ööpäevas, 4
atorvastatiiniga on vajalik
korda ööpäevas alates 5…7
päeva
soovitatakse kasutada
päevast, tõsta 400 mg 2 korda
madalamat atorvastatiini
ööpäevas alates 8 päevast),
säilitusannust. Kui atorvastatiini
päevad 5…18, 30 min pärast
annus ületab 40 mg, on
atorvastatiini manustamist
soovitatav patsiente kliiniliselt
Darunaviir 300 mg 2 korda
10 mg 1 kord
↑ 3,3 korda jälgida.
ööpäevas/Ritonaviir 100 mg 2
ööpäevas, 4
korda ööpäevas, 9 päeva
päeva
Itrakonasool 200 mg 1 kord
40 mg
↑ 3,3 korda
ööpäevas, 4 päeva
ühekordne
annus
Fosamprenaviir 700 mg 2
10 mg 1 kord
↑ 2,5 korda
korda ööpäevas/Ritonaviir 100 ööpäevas, 4
mg 2 korda ööpäevas, 14
päeva
päeva
Fosamprenaviir 1400 mg 2
10 mg 1 kord
↑ 2,3 korda
korda ööpäevas, 14 päeva
ööpäevas, 4
päeva
Nelfinaviir 1250 mg 2 korda
10 mg 1 kord
↑ 1,7
Spetsiifiline soovitus puudub.
ööpäevas, 14 päeva
ööpäevas, 28
korda^
päeva
Greipfruudimahl, 240 ml 1
40 mg,
↑ 37%
Ei ole soovitatav juua suurtes
kord ööpäevas*
ühekordne
kogustes greipfruudimahla ja
annus
võtta atorvastatiini.
Diltiaseem 240 mg 1 kord
40 mg,
↑ 51%
Pärast diltiaseemiga ravi
ööpäevas, 28 päeva
ühekordne
alustamist või annuse
annus
kohandamist on soovitatav
patsientide asjakohane kliiniline
jälgimine.
Erütromütsiin 500 mg 4 korda
10 mg,
↑ 33%^
Soovitatav on madalam
ööpäevas, 7 päeva
ühekordne
maksimumannus ja patsientide
annus
kliiniline jälgimine.
Amlodipiin 10 mg,
80 mg,
↑ 18%
Spetsiifiline soovitus puudub.
üksikannusena
ühekordne
annus
Tsimetidiin 300 mg 4 korda
10 mg 1 kord

↓ vähem
Spetsiifiline soovitus puudub.
ööpäevas, 2 nädalat
ööpäevas, 4
kui 1%^
nädalat
Magneesium- ja alumiinium-
10 mg 1 kord
↓ 35%^
Spetsiifiline soovitus puudub.
hüdroksiidide
ööpäevas, 4
antatsiidsuspensioon, 30 ml 4
nädalat
korda ööpäevas, 2 nädalat.
Efavirens 600 mg 1 kord
10 mg 3 päeva
↓ 41%
Spetsiifiline soovitus puudub.
ööpäevas, 14 päeva
Rifampitsiin 600 mg 1 kord
40 mg,
↑ 30%
Kui samaaegset manustamist ei
ööpäevas, 7 päeva
ühekordne
saa vältida on soovitatav
(koosmanustatuna)
annus
manustada atorvastatiini ja
Rifampitsiin 600 mg 1 kord
40 mg,
↓ 80%
rifampitsiini üheaegselt, koos
ööpäevas, 5 päeva (eraldi
ühekordne
kliinilise jälgimisega.
annustena)
annus
Gemfibrosiil 600 mg 2 korda
40 mg,
↑ 35%
Soovitatav on madalam
ööpäevas, 7 päeva
ühekordne
algannus ja patsientide
annus
kliiniline jälgimine.
Fenofibraat 160 mg 1 kord
40 mg,
↑ 3%
Soovitatav on madalam
ööpäevas, 7 päeva
ühekordne
algannus ja patsientide
annus
kliiniline jälgimine.
&
Andmed, mis on antud x-kordse muutusena on esitatud lihtsa suhtena koosmanustamisel ja
manustatuna atorvastatiini üksi (nt 1-kord = ei muutu). Andmed tooduna % muutust esitavalt % erinevus
relatiivselt atorvastatiinile üksi (nt 0% = ei muutu).
# Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliiniline olulisus.
* Sisaldab ühte või enamat komponenti mis inhibeerib CYP3A4 ja võib tõsta plasmakonsentratsiooni
ravimitel mida metaboliseeritakse CYP3A4 poolt. Ühe 240 ml klaasitäie greipfruudimahla joomine
vähendab aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4%. Suurte koguste greipfuudimahla joomine
(rohkem kui 1,2 l ööpäevas 5 päeva jooksul) tõstis atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivset
(atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d.
^ Üldine atorvastatiini ekvivalentsuse aktiivsus
Tõus on näidatud “↑”, langus kui “↓”

Tabel 2: Atorvastatiini toime samaaegselt manustatavate ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja
Samaaegselt manustatav ravim
annustamis
Ravim/Annus (mg)
Muutus
Kliiniline soovitus
režiim
AUC&
80 mg 1 kord
Digoksiin 0,25 mg 1 kord
↑ 15%
Patsiente, kes võtavad
ööpäevas, 10
ööpäevas, 20 päeva
digoksiini, tuleb asjakohaselt
päeva
jälgida.
40 mg 1 kord
Suukaudsed kontratseptiivid 1
↑ 28%
Spetsiifiline soovitus puudub.
ööpäevas, 22
kord ööpäevas, 2 kuud
↑ 19%
päeva
- noretindroon 1 mg
- etünüülöstradiool 35
mikrogrammi
80 mg 1 kord
Fenasoon, 600 mg ühekordne
↑ 3%
Spetsiifiline soovitus puudub
ööpäevas, 15
annus*
päeva
& Andmed tooduna % muutust esitavalt % erinevus relatiivselt atorvastatiinile üksi (nt 0% = ei muutu).
* Atorvastatiini ja fenasooni korduvannuste koosmanustamisel oli väike või märkamatu toime fenasooni
kliirensis.
Tõus on näidatud “↑”, langus kui “↓”

Lapsed
Ravimite koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada.
Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3).

Rasedus
Atorvastatin Billev on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ohutus rasedatel naistel ei ole
tõestatud. Kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga ei ole rasedatel läbi viidud. Harva on teatatud
kongenitaalsete anomaaliate tekkest pärast intrauteriinselt HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite leidu.
Loomkatsed on näidanud reproduktsiooni toksilisust. (vt lõik 5.3).

Atorvastatiin-ravi emal võib vähendada lootel mevalonaadi taset, mis on kolesterooli biosünteesi
prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavapärane lipiidide taset langetava ravi ärajätmine
raseduse ajal omab vähest mõju pikaajalise riskiga seotud primaarse hüperkolesteroleemia puhul.

Nendel põhjustel ei tohi Atorvastatin Billev'it kasutada rasedatel naistel, kes proovivad rasestuda või
kahtlustavad rasedust. Ravi Atorvastatin Billev'iga tuleb raseduse ajaks katkestada, või kuni on selgeks
tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid imenduvad inimese rinnapiima. Rottidel on
atorvastatiini plasmakontsentratsioon ja tema aktiivsed metaboliidid sarnased sellele, mis on piimas (vt
lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tõttu ei tohi naised, kes võtavad Atorvastatin Billev'it, oma
imikuid imetada (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Loomkatsetes puudus atorvastatiinil toime isas- või emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Atorvastatin Billev'il ei ole märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755
atorvastatiiniga, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas kõrvaltoimete tõttu 5,2%
patsientidest ravi atorvastatiiniga ja 4,0% patsientidest ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis
toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (>1/100, <1/10); aeg-ajalt (>1/1000, <1/100);
harv (>1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000).

Infektsioonid ja infestatsioonid:
Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired:
Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired:
Sage: allergilised reaktsioonid.
Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired:
Sage: hüperglükeemia
Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired:
Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired:
Sage: peavalu.
Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia.
Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused:
Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine.
Harv: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused:
Aeg-ajalt: tinnitus.
Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired:
Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhu valu, röhatused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired:
Aeg-ajalt: hepatiit.
Harv: kolestaas.
Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, kihelus, alopeetsia.
Harv: angioneurootiline turse, bulloosne dermatiit koos multiformse erüteemiga, Stevensi-Johnsoni
sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu.
Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus.
Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, tendinopaatia, mõnikord koos rebendiga.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud:
Sage: maksafunktsiooni analüüsides kõrvalekalded, kreatiinfosfokinaaside taseme tõus veres.
Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka atorvastatiin raviga täheldatud
seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. See oli tavaliselt kerge ja mööduv ega vajanud ravi
katkestamist. Kliiniliselt oluline (>3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse
tõus esines 0,8%-l patsientidel atorvastatiini puhul. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel
patsientidel mööduv.

2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG-
CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui
3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4%
atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Klassi toimed:
- Seksuaalfunktsiooni häired
- Depressioon
- Üksikjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4)
- Suhkrutõbi: Esinemissagedus sõltub riskitegurite esinemisest või puudumisest (tühja kõhu
vereglükoos ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, tõusnud triglütseriidide sisaldus, anamneesis
hüpertensioon).

Lapsed
Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 249 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7
patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 14 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat ja 228 patsienti vanuses
10…17 aastat.

Närvisüsteemi häired:
Sage: peavalu.

Seedetrakti häired:
Sage: kõhuvalu.

Uuringud:
Sage: alaniinaminotransferaasi tõus, vere kreatiinfosfokinaasi tõus.

Olemasolevate andmete alusel oletatakse, et kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste lastel on
samasugused kui täiskasvanutel. Käesoleval hetkel on kogemused seoses pikaajalise ohutusega lastel
piiratud.

Atorvastatiini üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb
patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Tuleb teostada
maksafunktsiooni analüüse ja jälgida seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega
ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid,
ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on
ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A, steroolide (sh kolesterool)
eelühendiks, mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga
madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse
kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt
LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni
seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades
maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel
suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL-partiklite
omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust
vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt:
üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid
(14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A-1 kontsentratsiooni. Need tulemused
on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia
mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu
suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab
kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
8 nädalases avatud mitmekeskuselises ravimi tasuta kasutamise uuringus valikuliselt pikendatud faasis
kaasati 335 patsienti, kellest 89-l oli diagnoositud homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia.
Nendel 89-l patsiendil oli LDL-C üldine vähenemine ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses 80
mg/ ööpäevas.

Ateroskleroos
Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame
isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse
langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse
ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, (IVUS)). Selles randomiseeritud topeltpimedas
mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi läbi IVUS 502 patsiendil uuringu alguses ja 18
kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes esialgsega kogu ateroomi mahus (uuringu kriteerium) oli
-0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249). Võrreldes
pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse langetamise
toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne
müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest
väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise
väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ±26)
(p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%, p<0,0001),
keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p <0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1%
(pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin:
+5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiinirühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes
5,2%-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p<0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Selles uuringus ei vaadeldud lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele
tulemusnäitajatele. Seetõttu ei ole teada nende kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete
kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisega.

Äge koronaarsündroom
MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki
müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548). Ravi
alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 mg
ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma
ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat
müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli
peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia nähtudega
stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt:
platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine
Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud
topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering
Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud
müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli
kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest
riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame isheemiatõve (CHD)
esinemine esimese astme sugulasel, TC : HDL-C>6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese
hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne tüsistus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s,
proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei omanud hinnanguliselt suurt
riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas
atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Tüsistus Suhtelise
Tüsistuste arv
Absoluutse
(p väärtus)
riski
(Atorvastatiin vs
riski
vähenemine platseebo
vähenemine1
(%)
(%)
Fataalne CHD pluss
36%
100 vs 154
1,1%
0,0005
mittefataalne MI









Üldised kardiovaskulaarsed
20%
389 vs 483
1,9%
0,0008
tüsistused ja




revaskularisatsiooniprotseduurid








Üldised koronaarsed tüsistused
29%
178 vs 247
1,4%
0,0006
1Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevusel.
CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs 212 juhtu, p=0,17 ja
74 vs 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati
atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud tüsistuste väiksemast
esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem
naispatsientidel (38 vs 30 ja 17 vs 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne
ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja
(fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel
(HR 0,47 (0,32…0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,59…1,17 ),
p=0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud
topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud
kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C oli ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG ≤6,78 mmol/l (600
mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt määratletud
kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia,
mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n=1428) või platseeboga (n=1410) keskmise
jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.
Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:


Suhtelise riski Tüsistuste arv
Absoluutse

Tüsistus
vähenemine
(Atorvastatiin vs
riski
(p-väärtus)
(%)
platseebo
vähenemine1
(%)
Raske kardiovaskulaarne tüsistus
37%
83 vs 127
3,2%
0,0010
(fataalne ja mittefataalne AMI,




sümptomiteta MI, äge CHD surm,




ebastabiilne stenokardia, CABG,




PTCA, revaskularisatsioon, insult)




MI (fataalne ja mittefataalne AMI,
42%
38 vs 64
1,9%
0,0070
sümptomiteta MI)




Insuldid (fataalne ja mittefataalne)
48%
21 vs 39
1,3%
0,0163
1Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevusel.
AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi;
MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet täheldati
suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs 61 surmajuhtumit atorvastatiinirühmas;
p=0,0592).

Korduv insult
Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Insuldi
ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo
toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA)
ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide
vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli 133 mg/dl
(3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine LDL-C tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo
manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediaalne uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9
aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka
mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95%
usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast
kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo
puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi
esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi
esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

- Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne
uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,06;
95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides
samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95%
usaldusintervall, 0,27…9,82).

- Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist
esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs 4/701 platseebo puhul; riskimäärade
suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise
insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76;
95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud
patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80
mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli
atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel
oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 10,9%
(77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat
8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse
hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik
hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit
vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B
kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina
kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud
LDL-C-d <3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel,
kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse
suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis
sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust.
Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30%
erineva ekspositsiooni puhul.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat
Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187
heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja
menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n=140)
või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini
annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui
LDL-C tase oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja
apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C
väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga
(ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26- nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat
näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05) võrreldes
kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse
hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust kohandati
vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-
kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole
kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel
vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja
esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet
kasutamise kohta lastel).

Imendumine
Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid
(Cmax) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumismäär suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega.
Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest
95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja
HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne
biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel
maksapassaažil.

Jaotumine
Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥98% ulatuses seondunud
plasmavalkudega.

Biotransformatsioon
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud
derivaatideks ja mitmesugusteks beetaoksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolism radasid
metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro
inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu
70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele
metaboliitidele.

Eritumine
Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga.
Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni
poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg
on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Eripopulatsioonid
Eakad patsiendid: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel
eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremate
patsientide populatsioonis.

Lapsed: avatud 8 nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse
LDL-C-ga ≥4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri staadiumiga
≥2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese
polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini
farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel
esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati
erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Soolised erinevused: atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste
omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem Cmax ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel
ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes
lipiididele.

Neerupuudulikkus: neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide
plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Maksapuudulikkus: kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad
atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (Cmax ligikaudu 16 korda
ja AUC 11 korda).

SLCO1B1 polümorfism: Kõik HMG-CoA hepaatilise tagasihaarde reduktaasi inhibiitorid, kaasa arvatud
atorvastatiin, hõlmavad OATP1B1 transporterit. Patsientidel SLCO1B1 polümorfismiga on risk
atorvastatiini suurenenud ekspositsiooniks, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud ohule (vt lõik 4.4).
Geeni polümorfism kodeerib lahti OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), mis on seotud 2,4 kordselt suurema
atorvastatiini ekspositsineerimisega (AUC) kui indiviididel, kellel see genotüübi variant puudub
(c.521TT). Nende patsientide puhul on võimalik ka hepaatilise atorvastatiini tagasihaarde kahjustumine.
Võimalikud tõhususe põhjused on teadmata.

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset või klastogeenset
potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, aga hiirtel kõrgetes annustes (annus ületades

Tableti sisu:
Naatriumhüdroksiid
Naatriumlaurüülsulfaat
Hüdroksüpropüültselluloos 200 - 600 mPa s
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalliline tselluloos
Kroskarmelloosnaatrium
Krospovidoon
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Polüvinüülalkohol
Titaandioksiid (E171)
Makrogool 3000
Talk

Ei kohaldata.

2 aastat.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Blisterpakend (OPA/Al/PVC-alumiiniumfoolium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100
õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.